A biodisponibilidade é definida pelos parâmetros de velocidade e extensão com que o fármaco atinge a circulação sistêmica a partir da forma farmacêutica, sendo uma propriedade não somente do fármaco, mas também da formulação, representando o desempenho in vivo da qualidade do medicamento. O medicamento genérico, para ser intercambiável com sua referência (geralmente o inovador registrado após comprovação de eficácia e segurança), deve ser considerado pelas autoridades regulatórias como seu equivalente terapêutico. A bioequivalência é o estudo comparativo das biodisponibilidades entre medicamentos, empregado para comprovação de equivalência terapêutica, baseada no princípio de que a similaridade dos perfis sanguíneos de concentração-tempo proporciona similares resultados quanto à eficácia e segurança. O presente trabalho compreendeu uma abordagem sobre os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação, com objetivo de sistematização dos fundamentos científicos e critérios normativos nacionais e internacionais, avaliação da necessidade e elaboração de diretrizes para condução destes estudos. Foi pesquisada a literatura científica sobre o tema, com ênfase nas publicações dos últimos dez anos, e também as diretrizes regulatórias nacionais e internacionais vigentes. Foram avaliados os efeitos do alimento na absorção gastrintestinal de fármacos, os fatores envolvidos na interação fármaco-alimento e os mecanismos físico-químicos e fisiológicos envolvidos. O alimento pode influenciar a absorção dos fármacos e promover aumento, retardo ou redução de absorção, devido a diferentes efeitos, por exemplo: prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico, interação direta do fármaco com constituintes do alimento, aumento da viscosidade do conteúdo intestinal, alteração do pH, aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico e interação com transportadores. A interação fármaco-alimento pode resultar em alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O efeito do alimento é mais significativo nas fases de absorção e metabolismo do fármaco, podendo resultar em perda de eficácia ou toxicidade. As interações fármaco-alimento são influenciadas pela natureza do alimento, constituição e quantidade da refeição, tempo entre alimentação e medicação e pela formulação. A refeição altamente gordurosa tem maior potencial de alteração da fisiologia gastrintestinal, principalmente aumentando o tempo de esvaziamento gástrico, o fluxo sanguíneo e a secreção biliar. Esses efeitos podem afetar significativamente a absorção de fármacos, sendo especialmente críticos para as formulações de liberação modificada. O efeito total do alimento na farmacocinética é resultante da interação de múltiplos efeitos relacionados ao fármaco, à formulação, à fisiologia gastrintestinal e à refeição. Devido à variabilidade e difícil previsibilidade dos efeitos do alimento sobre a velocidade e extensão de absorção dos fármacos, devem ser conduzidos estudos de efeito do alimento para novos fármacos e novas formulações. A pesquisa resultou na compilação das diretrizes para avaliação do efeito do alimento na biodisponibilidade, incluindo-se os desenhos dos estudos. É apresentado um esquema para avaliação da necessidade dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, com base nas características do fármaco e nos tipos de formulações. As diretrizes para requerimento e condução dos estudos foram sistematizadas em uma proposta de guia para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação a ser empregado no caso de registro e alterações pós-registro para medicamentos novos, genéricos e similares no Brasil. / Bioavailability is defined by rate and extension parameters with which the drug reaches the systemic circulation from its dosage form, being not only a property of such drug, but also of the formulation, representing the in vivo quality of the medicine. In order to be interchangeable with its reference drug (usually the innovative drug registered after efficacy and safety proof), the generic drug must be considered as its therapeutic equivalent. Bioequivalence is the comparative study between drugs\' bioavailabilities, used for the proving of therapeutic equivalence, based on the principle that the similarity between blood concentration-time profiles generates similar efficacy and safety results. This work is a discussion about the food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies, aiming at systematizing the scientific fundaments and national and international regulatory criteria, necessity evaluation and elaboration of de guidelines for studies execution. Research was done on scientific literature on the subject, with emphasis on publications over the last ten years, and also on current regulatory guidelines. The effects of food on the gastrointestinal absorption of the drugs, the factors related to the food-drug interaction and the physical-chemical and physiological mechanisms involved were evaluated. Food may influence the drug absorption and cause drug absorption increase, delay or reduction due to different factors, for example: gastric emptying time increase, direct drug interaction with food constituents, intestinal content viscosity increase, pH alterations, spleen blood flow increase and transporter interaction. The food-drug interaction may cause pharmacokinectic and pharmacodynamics alterations. Food\'s effect is most significant during the absorption and metabolic phases of the drug and may result in efficacy loss or toxicity. The food-drug interaction is influenced by the nature of the food, meal constitution and quantity, feeding and medication interval time and formulation. A high-fat meal has greater gastrointestinal physiology alteration potential, especially increasing the gastric emptying time, the blood flow and bile secretion. These effects may significantly impact the drugs\' absorption being especially critical for the modified-release formulations. Toe total food effect on pharmacokinectic is the result of the interaction of multiple effects related to the drug, the formulation, the gastrointestinal physiology and the meal. Due to its variability and the difficulty to predict the effects of food on the rate and extension of drugs\' absorption effect studies must be carried out for new drugs and new formulations. The research resulted in the compilation of the guidelines for the evaluation of food effects on bioavailability, including the studies\' designs. A scheme is presented for the evaluation of the necessity of bioavailability and bioequivalence studies based on the drug\'s characteristics and the types of formulations. The guidelines for the requirement and conduction of the studies were systematized in a guide proposal for bioavailability and bioequivalence studies of medicines with feeding to be used in the case of registration, and post-registration changes for new, generic and similar drugs in Brazil.

A biodisponibilidade é definida pelos parâmetros de velocidade e extensão com que o fármaco atinge a circulação sistêmica a partir da forma farmacêutica, sendo uma propriedade não somente do fármaco, mas também da formulação, representando o desempenho in vivo da qualidade do medicamento. O medicamento genérico, para ser intercambiável com sua referência (geralmente o inovador registrado após comprovação de eficácia e segurança), deve ser considerado pelas autoridades regulatórias como seu equivalente terapêutico. A bioequivalência é o estudo comparativo das biodisponibilidades entre medicamentos, empregado para comprovação de equivalência terapêutica, baseada no princípio de que a similaridade dos perfis sanguíneos de concentração-tempo proporciona similares resultados quanto à eficácia e segurança. O presente trabalho compreendeu uma abordagem sobre os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação, com objetivo de sistematização dos fundamentos científicos e critérios normativos nacionais e internacionais, avaliação da necessidade e elaboração de diretrizes para condução destes estudos. Foi pesquisada a literatura científica sobre o tema, com ênfase nas publicações dos últimos dez anos, e também as diretrizes regulatórias nacionais e internacionais vigentes. Foram avaliados os efeitos do alimento na absorção gastrintestinal de fármacos, os fatores envolvidos na interação fármaco-alimento e os mecanismos físico-químicos e fisiológicos envolvidos. O alimento pode influenciar a absorção dos fármacos e promover aumento, retardo ou redução de absorção, devido a diferentes efeitos, por exemplo: prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico, interação direta do fármaco com constituintes do alimento, aumento da viscosidade do conteúdo intestinal, alteração do pH, aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico e interação com transportadores. A interação fármaco-alimento pode resultar em alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O efeito do alimento é mais significativo nas fases de absorção e metabolismo do fármaco, podendo resultar em perda de eficácia ou toxicidade. As interações fármaco-alimento são influenciadas pela natureza do alimento, constituição e quantidade da refeição, tempo entre alimentação e medicação e pela formulação. A refeição altamente gordurosa tem maior potencial de alteração da fisiologia gastrintestinal, principalmente aumentando o tempo de esvaziamento gástrico, o fluxo sanguíneo e a secreção biliar. Esses efeitos podem afetar significativamente a absorção de fármacos, sendo especialmente críticos para as formulações de liberação modificada. O efeito total do alimento na farmacocinética é resultante da interação de múltiplos efeitos relacionados ao fármaco, à formulação, à fisiologia gastrintestinal e à refeição. Devido à variabilidade e difícil previsibilidade dos efeitos do alimento sobre a velocidade e extensão de absorção dos fármacos, devem ser conduzidos estudos de efeito do alimento para novos fármacos e novas formulações. A pesquisa resultou na compilação das diretrizes para avaliação do efeito do alimento na biodisponibilidade, incluindo-se os desenhos dos estudos. É apresentado um esquema para avaliação da necessidade dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, com base nas características do fármaco e nos tipos de formulações. As diretrizes para requerimento e condução dos estudos foram sistematizadas em uma proposta de guia para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação a ser empregado no caso de registro e alterações pós-registro para medicamentos novos, genéricos e similares no Brasil. / Bioavailability is defined by rate and extension parameters with which the drug reaches the systemic circulation from its dosage form, being not only a property of such drug, but also of the formulation, representing the in vivo quality of the medicine. In order to be interchangeable with its reference drug (usually the innovative drug registered after efficacy and safety proof), the generic drug must be considered as its therapeutic equivalent. Bioequivalence is the comparative study between drugs\' bioavailabilities, used for the proving of therapeutic equivalence, based on the principle that the similarity between blood concentration-time profiles generates similar efficacy and safety results. This work is a discussion about the food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies, aiming at systematizing the scientific fundaments and national and international regulatory criteria, necessity evaluation and elaboration of de guidelines for studies execution. Research was done on scientific literature on the subject, with emphasis on publications over the last ten years, and also on current regulatory guidelines. The effects of food on the gastrointestinal absorption of the drugs, the factors related to the food-drug interaction and the physical-chemical and physiological mechanisms involved were evaluated. Food may influence the drug absorption and cause drug absorption increase, delay or reduction due to different factors, for example: gastric emptying time increase, direct drug interaction with food constituents, intestinal content viscosity increase, pH alterations, spleen blood flow increase and transporter interaction. The food-drug interaction may cause pharmacokinectic and pharmacodynamics alterations. Food\'s effect is most significant during the absorption and metabolic phases of the drug and may result in efficacy loss or toxicity. The food-drug interaction is influenced by the nature of the food, meal constitution and quantity, feeding and medication interval time and formulation. A high-fat meal has greater gastrointestinal physiology alteration potential, especially increasing the gastric emptying time, the blood flow and bile secretion. These effects may significantly impact the drugs\' absorption being especially critical for the modified-release formulations. Toe total food effect on pharmacokinectic is the result of the interaction of multiple effects related to the drug, the formulation, the gastrointestinal physiology and the meal. Due to its variability and the difficulty to predict the effects of food on the rate and extension of drugs\' absorption effect studies must be carried out for new drugs and new formulations. The research resulted in the compilation of the guidelines for the evaluation of food effects on bioavailability, including the studies\' designs. A scheme is presented for the evaluation of the necessity of bioavailability and bioequivalence studies based on the drug\'s characteristics and the types of formulations. The guidelines for the requirement and conduction of the studies were systematized in a guide proposal for bioavailability and bioequivalence studies of medicines with feeding to be used in the case of registration, and post-registration changes for new, generic and similar drugs in Brazil.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:14:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FabioCA.pdf: 422263 bytes, checksum: 38e453430108d31eaf2c39772eae20ed (MD5) Previous issue date: 2008-04-29 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / This work is a detailed study of self-similar models for the expansion of extragalactic radio sources. A review is made of the definitions of AGN, the unified model is discussed and the main characteristics of double radio sources are examined. Three classification schemes are outlined and the self-similar models found in the literature are studied in detail. A self-similar model is proposed that represents a generalization of the models found in the literature. In this model, the area of the head of the jet varies with the size of the jet with a power law with an exponent γ. The atmosphere has a variable density that may or may not be spherically symmetric and it is taken into account the time variation of the cinematic luminosity of the jet according to a power law with an exponent h. It is possible to show that models Type I, II and III are particular cases of the general model and one also discusses the evolution of the sources radio luminosity. One compares the evolutionary curves of the general model with the particular cases and with the observational data in a P-D diagram. The results show that the model allows a better agreement with the observations depending on the appropriate choice of the model parameters. / Este trabalho se constitui num estudo detalhado dos modelos auto-similares para a expans?o de r?dio fontes extragal?cticas. ? feita uma revis?o das defini??es dos NAGs, discute-se o modelo unificado e examina-se as principais caracter?sticas das radio fontes duplas. Apresenta-se os tr?s esquemas de classifica??o para as mesmas e estuda-se em detalhe os modelos auto-similares existentes na literatura. ? proposto um modelo auto-similar que representa uma generaliza?ao dos modelos existentes. Neste modelo, a ?rea da cabe?a do jato varia com o tamanho do jato de acordo com uma lei de pot?ncia determinada pelo par?metro γ. A atmosfera pode ter uma densidade vari?vel que pode ser ou n?o esfericamente sim?trica e leva-se em conta a varia??o temporal da luminosidade cinem?tica do jato seguindo uma lei de pot?ncia determinada pelo par?metro h. ? poss?vel mostrar que os modelos Tipo I, II e III s?o casos particulares do modelo geral e discute-se a evolu??o da luminosidade r?dio das fontes. Compara-se as curvas evolutivas do modelo geral com os casos particulares e tamb?m com os dados observacionais num diagrama P-D. Os resultados mostram que o modelo permite um melhor ajuste com as observa??es dependendo da escolha apropriada dos par?metros do mesmo.

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento. / The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven\'t been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence.

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento. / The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven\'t been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence.

Made available in DSpace on 2017-07-10T17:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO Marcos Muller2.pdf: 3169941 bytes, checksum: 9c51b1da2e6c3f07726daa30c819efbb (MD5) Previous issue date: 2014-02-21 / Fundação Parque Tecnológico Itaipu / This work presents the use of clustering techniques in load curves for the similar days method for load forecasting, in order to obtain a reduced data to achieve a faster computational algorithm, while achieving similar or superior performance compared to those obtained by the traditional method that makes use of the original data set. The method allows to perform similar day load forecasting using short-term historical data from the consumption of electricity at consumers level, and related data, which allow tracing analogies to a future day. Conventional implementations of the method are used for comparison and validation. The scenario that provides the data for the studies, as well as the equipment, and data preprocessing stage, are presented. The methodology is validated using the cluster silhoute analysis. With the MAPE values was possible to verify the forecast, indicating superiority of the method based on clustered load curves. / Este trabalho apresenta a utilização de clusterização de curvas de carga do nível menos agregado para o método de dias similares, com o objetivo de obter conjuntos reduzidos de dados que imponham menores cargas computacionais ao algoritmo de previsão, e permitir ainda, desempenhos similares ou superiores quando comparados aos obtidos pelo método de dias similares que faz uso do conjunto original de dados. O método de dias similares permite realizar previsão de carga de curtíssimo prazo a partir de dados históricos de consumo de energia elétrica, além de dados correlatos, que permitem traçar analogias com um dia futuro. Implementações convencionais do mesmo método são utilizadas para comparação de resultados. O cenário que fornece os dados para os estudos, assim como os equipamentos empregados e a etapa de pré-processamento de dados são apresentadas. A análise de silhuetas de cluster foi empregada com o objetivo de validar os agrupamentos. Por meio do cálculo do MAPE foi possível verificar a assertividade das previsões, indicando superioridade daquela baseada nas curvas de carga clusterizadas.

Made available in DSpace on 2016-04-29T13:17:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Fabio Parucker.pdf: 908833 bytes, checksum: cade17bb9b7a9c18bedb34b88711ab46 (MD5) Previous issue date: 2006-05-29 / One of the most used Marketing tools for the influence of the consumers` choice is the point-of-purchase merchandising, whith which one attempts to dettach the product in an universe of very similar options. From the behavioral analytical point of view the point-of-purchase merchandising could be seen as a stimulus control in which subjects (consumers) respond (choose varied goods) diferentially in the presence or absence of the exteroceptive stimulus. To test this set of contingencies six experimental subjects were used, all of them adult, male, Wistar rats, experimentally naive at the beggining of the experiment. The bar pressure response was first modeled in all subjects. They were distributed into three groups. During the first part of the experiment, each group was trainned to respond in one bar and was exposed to multiple or mixed schedule of reinforcement in which VI were alternated with CRF as a function of an amount of reinforces obtained. Groups VsCn and VnCs were exposed to multiple schedules in which the stimulus (light) was associated with VI and CRF respectively, whilst group VnCn was exposed to a mixed schedule of reinforcement with no presentation of the stimulus. During second part of the experiment, all subjects were exposed to a reinforcement schedule conc VI VI to determine the base line of responding when two identical options of operanda were available to the subject. During this part of the experiment, the stimulus was not presented. During the third part of the experiment the reinforcement concurrent schedule was maintained and the stimululs were presented randomically over one of the bars to evaluate the control exerted over the pressing bar response. The results of groups VsCn and VnCs show that the stimulus has acquired certain control over the responding. Subject 85 responded more in the bar over which the stimulus was presented. This fact was not repeated by subject 86, whose responding was rather controlled by the position of the bar. The analysis of the control group (VnCn) data show that there has been a development of control by the stimulus only when it was presented over the bar which the subject demonstrated preference to during part 2 of the experiment. Group VnCs responded more on the Bar 1 in the post-presentation periods of the stimulus, suggesting that the control by past history with the stimulus was stablished, i.e., it was determining on the present responding of the subjects having been exposed to multiple schedules with the stimulus paired with CRF condition. The analysis of control group data (VnCn) shown that there has been a development of control by the stimulus during part 3 only when it was presented over the bar with which the subject developed a preference during part 2 / Uma das ferramentas mais utilizadas pelo Marketing para influenciar a escolha do consumidor é o merchandising no ponto de venda, em que se busca destacar o produto em um universo de escolhas muito parecidas entre si devido a um processo de populariazação das tecnologias produtivas. Do ponto de vista analítico-comportamental, o merchandising no ponto de venda pode ser considerado como uma produção de estímulo ao qual os sujeitos (consumidores) respondem (escolhem bens variados) diferencialmente na presença ou na ausência do estímulo exteroceptivo. Para testar esse arranjo de contingências foram utilizados seis sujeitos experimentais, ratos adultos da raça Wistar, ingênuos experimentalmente no início do experimento. A resposta de pressão à barra foi modelada em todos os sujeitos que foram distribuídos em três grupos. Na primeira fase do experimento, cada grupo foi, então, treinado a responder em uma barra e exposto a esquemas múltiplos ou mistos de reforçamento em que se alternavam VI e CRF em função de uma quantidade fixa de reforços obtidos. Os grupos VsCn e VnCs foram expostos a esquemas múltiplos em que houve o pareamento do estímulo luminoso com VI e com CRF respectivamente, enquanto o grupo VnCn foi exposto a um esquema de reforçamento misto em que se alternou o VI com CRF sem apresentação do estímulo luminoso. Na segunda fase do experimento, todos os sujeitos foram expostos a um esquema de reforçamento concorrente VI VI para se determinar a linha de base do responder quando duas opções idênticas de operanda estavam disponíveis ao sujeito. Nesta fase, o estímulo luminoso não foi apresentado. Na terceira fase, manteve-se o esquema de reforçamento conc VI VI e apresentou-se o estímulo luminoso aleatoriamente sobre uma ou outra barra durante períodos de dois minutos para avaliar quanto controle o estímulo estaria exercendo sobre a resposta de pressionar a barra. Os resultados do grupo VsCn mostram que o estímulo luminoso exerceu um certo controle sobre o responder dos sujeitos. O sujeito 85 respondeu mais na barra sobre a qual foi apresentado o estímulo luminoso, fato que não se repetiu com o sujeito 86, cujo responder foi mais controlado pela posição da barra. O grupo VnCs respondeu mais acentuadamente na Barra 1 nos períodos pós-apresentação do estímulo luminoso, sugerindo que houve o estabelecimento de controle por parte da história anterior do sujeitos com o estímulo luminoso, ou seja, terem sido treinados em esquema múltiplo, onde a condição de não luz foi pareada ao CRF foi determinante no responder atual dos sujeitos. A análise dos dados do grupo controle (VnCn) mostrou que houve o desenvolvimento de controle pelo estímulo luminoso apenas quando ele foi apresentado sobre a barra em que o sujeito demonstrou preferência na Fase 2 do experimento, ou seja, o controle do estímulo luminoso sobre o responder só foi exercido na Fase 3 quando a apresentação coincidiu com a barra pela qual o sujeito tinha demonstrado preferência na Fase 2

Submitted by Johnny Rodrigues (johnnyrodrigues@ufcg.edu.br) on 2018-07-17T18:11:25Z No. of bitstreams: 1 FERNANDA CLARA DE FRANÇA SILVA - DISSERTAÇÃO PPGMAT 2007..pdf: 1721266 bytes, checksum: 8fe11d5b6d0c4698bb44035e0066f16a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-17T18:11:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FERNANDA CLARA DE FRANÇA SILVA - DISSERTAÇÃO PPGMAT 2007..pdf: 1721266 bytes, checksum: 8fe11d5b6d0c4698bb44035e0066f16a (MD5) Previous issue date: 2007-12 / CNPq / Capes / Neste trabalho, apresentamos uma introdução à Teoria de semigrupos analíticos de operadores lineares não limitados, sendo desenvolvidas algumas aplicações desta Teoria na análise da existência de solução para as equações Diferenciais Ordinárias em espaços de Banach da forma u1(t)−Au(t)= f(t,u(t))+K(u)(t), onde f e K são funções dadas e A é um operador linear não limitado. / In this work we present an introduction to the Theory of analytical semigroups of unbounded linear operators, with some applications of this theory to the existence of solutions for Ordinary Differential equations in Banach spaces of form: u1(t)−Au(t)= f(t,u(t))+K(u)(t), where f e K are given functions and A is an unbounded operator.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-13T11:03:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Alline Torquato Vasconcelos - 2014.pdf: 3499445 bytes, checksum: 93905607504e61e452d7ce82396c17a9 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-13T11:04:23Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Alline Torquato Vasconcelos - 2014.pdf: 3499445 bytes, checksum: 93905607504e61e452d7ce82396c17a9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-13T11:04:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Alline Torquato Vasconcelos - 2014.pdf: 3499445 bytes, checksum: 93905607504e61e452d7ce82396c17a9 (MD5) Previous issue date: 2014-06-06 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Lamivudine (β-L-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, 3TC) is a nucleoside-based anti-HIV/HBV drug that has provided insights into the nucleic acid double-stranded helix assembly. Two crystal structures thereof assembled with nucleobase pairing and helical stacking as mimicries of DNA, but without the phosphodiester linkages in the fiber periphery, have recently demonstrated that nucleosides bring themselves the chemical information to assemble DNA duplexes even if the covalent backbone is absent. Here, we report the third structural example in which nucleosides are base-paired and helically base-stacked. A DNA-like double stranded helix was prepared cocrystallizing lamivudine with fumaric acid. We have named it as lamivudine duplex III. When substituting maleic acid present in the first example of lamivudine duplex for its trans-stereoisomer, the formation of a DNA-mimicry is still observed but with changes in the crystal stoichiometry, nucleobase pairing pattern and duplex backbone. Lamivudine duplex III exhibits both base pairing motifs present in the antecedent duplexes. In this structure, there are four protonated lamivudine molecules paired in-plane with four neutral ones. These crystallographically independent base pairs are held together through three hydrogen bonds as occurs in lamivudine duplex I made up of cytosine-cytosine+ base pairing only. But, contrarily to the duplex I with pairing between neutral and cationic drug units only, the duplex III has one neutral 3TC=3TC pair in its asymmetric unit. These molecules are kept in contact through only two peripheral N―H•••O hydrogen bonds as in two of the three neutral lamivudine pairs of the second example of lamivudine duplex. In both structures, each neutral pair is face-to-face stacked on top of one another and face-to-tail stacked on bottom of another one. Even in agreement with its higher structural complexity, the duplex III is present with very puckering conformations besides the three different orientations of the OH moiety at C5’. Five-membered oxathiolane ring adopts three envelop puckering modes and two twist conformations. This is the first report of a twist pucker for lamivudine despite of the large number of reported crystal structures thereof. Another remarkable characteristic of the duplex III is in its fiber periphery. There are hydrogen bonds between the 5’-OH moieties of neighbor pairs pointing in the direction of the missing phosphodiester linkages that would covalently bond two adjacent monomers in the strand. Furthermore, the geometry of these interactions reveals the antiparallel orientation of each strand relative to one another into the nucleoside duplex backbone. Noteworthy similarities between the duplexes crystallizing together with either hydrogen maleate or hydrogen fumarate are their left handedness and the outline of surface grooves of similar depth. But, while all hydrogen maleate counterions are lodged on the grooves of the duplex I, some hydrogen fumarate units are also interacting with themselves into one-dimensional chain of counterions. The third example of unusual double-stranded helices of lamivudine strengthens the fact that nucleosides can self-aggregate into DNA-like duplexes even without the covalent phosphodiester linkages in fiber periphery. Besides that, the structure described here adds knowledge on lamivudine versatility to assemble DNA-mimicry in crystals. / A lamivudina (β-L-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, 3TC) é um fármaco a base de nucleosídeos utilizado para o tratamento de SIDA e Hepatite B. A obtenção de estruturas do tipo dupla hélice de ácidos nucleicos com esse fármaco tem sido alvo de estudo. Recentemente foram reportadas duas estruturas cristalinas mimetizando DNA, formadas por pares de nucleosídeos empacotados em uma dupla hélice, mas sem ligações fosfodiéster na periferia da cadeia. Estas estruturas demonstraram que os nucleosídeos possuem informação química suficiente para a formação de estruturas dessa natureza mesmo com a ausência das ligações covalentes fosfodiéster. Neste trabalho um terceiro exemplo de uma estrutura contendo bases de nuclosídeos pareadas e sobrepostas helicoidalmente, mimetizando DNA, é reportado. Essa modificação cristalina foi preparada através da cocristalização da lamivudina com o ácido fumárico e a estrutura obtida foi denominada duplex III. Com a substituição do ácido maleico, presente no primeiro exemplo de dupla hélice de lamivudina, pelo seu estéreoisômero trans, o ácido fumárico, a formação de uma estrutura mimetizando o DNA também foi observada, porém, com diferenças na estequiometria do cristal, nos padrões de interação do pareamento das bases, assim como no esqueleto da dupla hélice. O pareamento das bases na duplex III de lamivudina possui padrões de interação semelhante a ambas estruturas precedentes. Na duplex III existem quatro pares parcialmente protonados, onde uma lamivudina protonada está pareada com outra neutra. Esse tipo de pareamento se dá através de três ligações de hidrogênio e é semelhante ao pareamento presente na estrutura da duplex I de lamivudina composto apenas por pares do tipo 3TC+≡3TC. Diferentemente da duplex I que possui exclusivamente pares parcialmente protonados, a duplex III possui também um par neutro do tipo 3TC=3TC na sua unidade assimétrica. O pareamento dessas bases é formado apenas por duas ligações de hidrogênio do tipo N―H•••O, semelhante a dois dos três pares neutros que constituem a duplex II de lamivudina. O empacotamento dos pares neutros na duplex III é semelhante ao da duplex II, cada par neutro empacota com uma padrão face a face com o par que o antecede e face a cauda com o par subsequente. Devido à grande complexidade estrutural da duplex III, temos uma maior variação nas conformações assumidas tanto pelo anel oxatiolano quanto pelo fragmento citosinico, assim como nas três orientações adotadas pelo grupo hidroxílico ligado ao carbono C5’. O anel oxatiolano de cinco membros, adota três diferentes conformações do tipo envelope e duas conformações do tipo cambaleante. Apesar de essas serem as primeiras estruturas reportadas com conformações do tipo cambaleante para a lamivudina, esse tipo de conformação é comum para várias outras estruturas cristalinas. Outra característica que merece destaque na estrutura obtida da duplex III está nos padrões de interação presentes na periferia da dupla hélice. Nota-se a presença de ligações de hidrogênio entre os grupos 5’-OH de pares vizinhos, que ocorrem na direção onde as ligações fosfodiéster deveriam existir entre dois monômeros adjacentes. Além disso, a geometria dessas ligações de hidrogênio revelam uma orientação antiparalela de uma fita em relação a outra no esqueleto da duplex. Existem algumas semelhanças notáveis entre as duplexes I e III, cristalizadas com hidrogenomaleato e hidrogenofumarato, como a espiralização a esquerda e o fato de ambas não possuírem diferença entre sulcos principais e secundários, uma vez que todos os sulcos ao longo da cadeia possuem dimensões semelhantes. Porém, todos os contraíons estão acomodados nos sulcos da duplex I, enquanto que na duplex III alguns contraíons interagem entre si formando uma cadeia unidimensional de contraíons. Esse terceiro exemplo de uma estrutura atípica de dupla hélice de lamivudina reforça o fato de que nucleosídeos podem se agregar em estruturas semelhantes a dupla hélice do DNA, mesmo com a ausência das ligações covalentes fosfodiéster. Além disso a estrutura da duplex III adiciona conhecimento quanto a versatilidade da lamivudina em formar estruturas mimetizando DNA em cristais.

Submitted by Lucas Pimentel Vilela (lvilela@fgvmail.br) on 2013-10-07T17:22:14Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Final.pdf: 665295 bytes, checksum: b54a14202e41e19e863a73328cfb2123 (MD5) Supplement.pdf: 2259071 bytes, checksum: 19718d483c50f35f3878c81521b0acf9 (MD5) / Approved for entry into archive by Janete de Oliveira Feitosa (janete.feitosa@fgv.br) on 2013-10-08T21:33:30Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação Final.pdf: 665295 bytes, checksum: b54a14202e41e19e863a73328cfb2123 (MD5) Supplement.pdf: 2259071 bytes, checksum: 19718d483c50f35f3878c81521b0acf9 (MD5) / Approved for entry into archive by Marcia Bacha (marcia.bacha@fgv.br) on 2013-10-14T14:44:28Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação Final.pdf: 665295 bytes, checksum: b54a14202e41e19e863a73328cfb2123 (MD5) Supplement.pdf: 2259071 bytes, checksum: 19718d483c50f35f3878c81521b0acf9 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-14T14:45:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Final.pdf: 665295 bytes, checksum: b54a14202e41e19e863a73328cfb2123 (MD5) Supplement.pdf: 2259071 bytes, checksum: 19718d483c50f35f3878c81521b0acf9 (MD5) Previous issue date: 2013-09-17 / This dissertation deals with the problem of making inference when there is weak identification in models of instrumental variables regression. More specifically we are interested in one-sided hypothesis testing for the coefficient of the endogenous variable when the instruments are weak. The focus is on the conditional tests based on likelihood ratio, score and Wald statistics. Theoretical and numerical work shows that the conditional t-test based on the two-stage least square (2SLS) estimator performs well even when instruments are weakly correlated with the endogenous variable. The conditional approach correct uniformly its size and when the population F-statistic is as small as two, its power is near the power envelopes for similar and non-similar tests. This finding is surprising considering the bad performance of the two-sided conditional t-tests found in Andrews, Moreira and Stock (2007). Given this counter intuitive result, we propose novel two-sided t-tests which are approximately unbiased and can perform as well as the conditional likelihood ratio (CLR) test of Moreira (2003). / Esta dissertação trata do problema de inferência na presença de identificação fraca em modelos de regresso com variáveis instrumentais. Mais especificamente em testes de hipóteses com relação ao parâmetro da variável endógena quando os instrumentos são fracos. O principal foco é nos testes condicionais unilaterais baseados nas estatísticas de razão de máxima verossimilhança, score e Wald. Resultados teóricos e numéricos mostram que o teste t condicional unilateral baseado no estimador de mínimos quadrados em dois estágios tem uma boa performance mesmo na presença de instrumentos fracamente correlacionados com a variável endógena. A abordagem condicional corrige uniformemente o tamanho do teste t e quando a estatística F populacional é tão pequena quanto dois, o poder do teste é próximo ao power envelope tanto de testes similares quanto de não similares. Tal resultado é surpreendente visto a má performance dos testes t’s condicionais bilaterais relatada em (6, Andrews, Moreira and Stock (2007)). Dado esse resultado aparentemente contra intuitivo, apresentamos novos testes t’s condicionals bilaterais que são aproximadamente não viesados e performam, em alguns casos, tão bem quanto o teste condicional baseado na estatística de razão de verossimilhança de ( 19 , Moreira (2003)).