La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), qui n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones dopaminergiques de la SNc ont dégénéré. En outre, les mécanismes in fine qui permettent de retarder l'apparition des symptômes moteurs ou qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés. Notre travail a porté principalement sur l'animal éveillé libre de ses mouvements. <br />Dans une première partie, nous avons analysé les effets de la SHF du NST sur le comportement moteur de rats sains et 6-OHDA et nous avons établi une corrélation entre ces effets et les taux de glutamate et de GABA extracellulaire mesurés par microdialyse intracérébrale au sein de la SNr. Ces données comportementales et neurochimiques couplées à des injections pharmacologiques intranigrales suggèrent que les dyskinésies de la patte avant induites par la SHF du NST sont médiées par le glutamate et fournissent de nouveaux arguments quant aux mécanismes de la SHF du NST dans la MP.<br />Dans une seconde partie nous avons réalisé des microdialyses intracérébrales chez des singes normaux, puis exprimant pleinement les symptômes moteurs induits par le MPTP et enfin après récupération de ces symptômes moteurs dans le but de corréler les déficits et la récupération motrice à des changements de concentration de neurotransmetteurs présents dans deux territoires striataux : le sensori-moteur et le limbique. Notre étude s'est focalisée sur la dopamine et ses métabolites, le glutamate, le GABA et la sérotonine. Nos résultats montrent que les variations de dopamine pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes de compensation permettant la récupération de fonctions motrices normales.

À la frontière entre neurosciences et intelligence artificielle, les neurosciences computationnelles tentent de comprendre les formidables capacités de calcul du cerveau, notamment l'efficacité du traitement de l'image par le système visuel. Mon travail est un double travail expérimental et de modélisation. Dans la partie expérimentale, je tente de déterminer les raisons qui font la précision et la rapidité des processus visuels. On présente brièvement (20-30 ms) des photographies contenant ou non des animaux au sujet qui doit relâcher un bouton quand l'image contient un animal. Le singe macaque réalise cette tâche avec une précision légèrement inférieure à celle de l'homme mais avec une plus grande rapidité. Je tente ensuite de contraindre la catégorisation pour déterminer le rôle à la fois des propriétés intrinsèques des images - couleur, luminance, nombre d'animaux présents, parties visibles de leurs corps, espèce de l'animal... - mais aussi de leurs propriétés extrinsèques - condition de présentation, effet de séquence, familiarité du stimulus, consigne... Bien que certaines conditions accélèrent la catégorisation, les réponses les plus précoces (dont on montre qu'elles ne sont pas spécifiques de certaines images), et les enregistrements EEGs correspondant au traitement de l'image ne sont que très peu affectés. Cela implique donc un traitement rapide massivement parallèle - quasiment automatique - des informations visuelles, où chaque neurone du système visuel peut difficilement émettre plus d'une décharge. À partir de ces contraintes, et de celles imposées par la structure du système visuel, j'ai construit un simulateur biologiquement plausible (SpikeNET) qui permet de simuler le comportement des neurones réels (de la détection de barres orientées jusqu'à la reconnaissance de visages). Les performances de ces modèles sont étonnantes du point de vue du traitement d'image et rivalisent avec les approches classiques en intelligence artificielle.

Avec l'expérience, nous acquérons une panoplie de règles, associations arbitraires entre des stimuli externes et des actes moteurs, qui nous permettent d'adapter notre comportement à l'environnement (apprentissage associatif conditionnel). Ce type d'apprentissage met en jeu les boucles reliant les ganglions de la base (GGB) et le cortex frontal. Ce travail visait à préciser le rôle des GGB dans l'apprentissage de règles visuo-motrices conditionnelles en utilisant plusieurs approches : 1) l'enregistrement de l'activité des neurones du striatum chez le singe éveillé, 2) l'étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson (une pathologie neurodégénérative touchant les GGB) et 3) la neuroimagerie fonctionnelle chez l'homme sain. Les résultats des trois expériences convergent pour indiquer que les GGB sont impliqués à la fois dans l'acquisition et la rétention des associations visuo-motrices.

La distractibilité est un syndrome qui se caractérise par une réactivité exagérée d'un individu vis-à-vis de son environnement. Il a été démontré que des atteintes limitées au cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) sont responsables d'un tel syndrome chez l'homme. Ce trouble peut être quantifié par un test spécifique et sensible appelé " test des antisaccades ". Ce syndrome se rencontre dans de nombreuses pathologies neurodégénératives telles que la Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore psychiatriques telles que la schizophrénie. L'objectif de cette recherche est de tenter de mieux comprendre ce syndrome de distractibilité à la fois sur le plan anatomique et pharmacologique. Le projet anatomique débute par une étude chez l'homme de lésions au niveau sous cortical pour déterminer l'implication réelle du sous cortex dans ce syndrome. Afin d'apporter des données indiscutables sur le rôle du CPFDL dans la distractibilité, nous avons réalisé une étude chez le primate de microinjections intracérébrales de muscimol au niveau de cette aire cérébrale. L'approche pharmacologique a consisté à réaliser un modèle animal de distractibilité en reproduisant chez le primate ce syndrome par administration de kétamine à dose subanesthésique. Celle-ci est connue pour induire des symptômes " shizophréniques like " avec des troubles liés à un dysfonctionnement du cortex préfrontal. La seconde étude a pour but d'évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'acétylcholine estérase sur le syndrome de distractibilité chez des patients atteints de PSP. Cette recherche, en particulier les études chez le primate devraient permettre à terme de développer une thérapeutique pour enrayer ce trouble.

Dans la représentation centrale du champ visuel, la disparité rétinienne horizontale est impliquée directement dans la perception stéréoscopique. Son implication en vision périphérique est moins évidente tout comme celui de la disparité verticale dont le rôle fonctionnel reste controversé.<br />Par des enregistrements extra-cellulaires réalisés chez le singe vigile, nous montrons que la disparité horizontale est codée de façon préférentielle dans la représentation fovéale du champ visuel du cortex visuel primaire (aire V1). En périphérie, les interactions fortes entre disparités horizontales et verticales et leur lien étroit avec la sélectivité à l'orientation (en accord avec le modèle d'énergie binoculaire) suggèrent leur implication dans la construction du percept stéréoscopique dans les zones excentrées du champ visuel. De plus les modulations de l'activité visuelle des neurones par la direction du regard que nous observons dans l'aire V1 également, nous permettent de conclure que le cortex visuel primaire participe aux mécanismes neuronaux de reconstruction de l'espace tridimensionnel.

L’exposition du fœtus à l’éthanol est reconnue comme étant la principale cause de maladies évitables lors du développement. Une forte exposition à l’alcool durant la gestation peut occasionner des dysmorphies cranio-faciales et des retards mentaux, ainsi que des troubles d’apprentissages et du comportement. Le développement du système visuel est également perturbé chez une grande majorité d’enfants qui ont été exposés à l’alcool. Lorsque les doses prises sont élevées, le système visuel peut présenter une panoplie de symptômes comme une augmentation de la tortuosité des vaisseaux rétiniens, de la myopie, de l’hypermétropie, du strabisme et une hypoplasie du nerf optique. Cependant, très peu d’études se sont penchées sur les effets de plus faibles doses sur le développement du système visuel du primate. Le singe est un excellent modèle pour étudier le système visuel car il possède plusieurs similitudes avec l’humain tant au niveau développemental qu’au niveau structurel. De plus, le singe utilisé, le Chlrocebus aethiops sabeus, possède l’avantage que des individus de cette espèce ont une consommation naturelle et volontaire à l’alcool. Une étude (Clarren et al., 1990) a suggéré qu’une faible exposition à l’alcool du fœtus du primate non humain occasionnait une diminution du nombre de cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). Étant donné que le corps genouillé latéral dorsal (CGLd) reçoit la plupart de ses intrants de la rétine, il est raisonnable d’assumer que les couches rétino-récipientes du CGLd devraient être aussi affectées. Nous avons alors émis l’hypothèse que le CGLd devrait également subir une diminution du nombre de neurones. Pour la première fois, nous avons utilisé une méthode stéréologique pour quantifier le nombre de cellules dans les couches parvo- (P) et magnocellulaires (M) du CGLd. Contrairement à notre hypothèse de départ, nous n’avons pas observé de diminution dans le nombre global de neurones dans le CGLd des animaux exposés à l’alcool par rapport à des sujets contrôles, ni une diminution de son volume. Nous avons toutefois observé une diminution de la taille du corps cellulaire seulement dans la population M du CGLd. Ces résultats suggèrent que le système visuel est affecté par une faible exposition à l’alcool durant son développement qui devrait se traduire sur le comportement par des déficits dans les fonctions de la voie M. / An alcohol exposition during the gestation is recognized as the leading causes of preventable developmental disorders. A heavy exposure to ethanol can lead to a litany of symptoms ranging from cranio-facial dysmorphology and mental retardation to developmental learning and behavioural disorders. The visual system development is also the target for a high percentage of children exposed prenatally to alcohol. When the concentrations are relatively high, the visual system can show signs of increased tortuosity of the retina vessels, myopia, hyperopia, strabismus and hypoplasia of the optic nerve. Few studies have examined the effects of a moderate exposure to alcohol on the development of the primate visual system. The monkey is an excellent model to study the visual system because this model owns a lot of similarities with human at the developmental and structural levels. Moreover, the monkey used for this study, Chlrocebus sabeus, naturally and voluntarily consumes alcohol. One study (Clarren et al., 1990) suggested that a low dose exposure of alcohol induce a diminution of neurons in the ganglion retinal cell population. But, no information is given about the numbers and the cell population of neurons. We hypothesized that the lateral geniculate nucleus (LGN) should show a decrease in the number of neurons after moderate prenatal exposure to alcohol. The LGN is a key region because it is situated between the region that receives visual information, the retina, and the first visual region that analyzes the visual information, the primary visual cortex (V1). We utilized a stereological method to study the effects of moderate doses of alcohol on the neuronal population of the LGN in the non-human primate. In opposition to our hypothesis, we have not observed any diminution in the number of neurons or the volume of the LGN. However, we have found a diminution in the neuronal volume of only the magnocellular (M) region. These results suggest that the visual system is affected by a low dose of alcohol that should translate into deficits in the functions of the M pathway.

Dans l'Espagne des XVIe et XVIIe siècles, le peintre est un personnage en construction. Souvent défini par l'idéologie qui le commande et les œuvres qui lui survivent, son geste semble perdu à jamais, ou figé sous la forme d'archétypes et d'allégories. L'autoportrait, genre naissant, témoigne de cette main, mais il reste loin de toute objectivité : " Le peintre, peintre de lui-même, dans la dépendance de ce que l'histoire charrie et porte, n'aurait-il été qu'un singe savant et dressé qui rabâche ? ", se demande Pascal Bonafoux en conclusion de son étude sur Les peintres et l'autoportrait. Même dans le reflet direct que l'artiste offre de lui-même, les topiques s'immiscent : ils aident à son identification, au déchiffrage des chefs-d'œuvre et au balisage des chemins de la gloire. Cependant, ces figures ont une vie, et elles échappent parfois à l'évidence qu'on leur prête. À commencer par saint Luc, personnalité a priori idéale pour conduire les peintres vers la reconnaissance attendue dans l'élan contre-réformiste, mais qui doit compter avec Apelle, le maître grec dont l'excellence retentit depuis un sommet convoité. Ces légendes se diversifient et se ramifient dans le jeu métaphorique des mots, elles évoluent au gré de la revendication théorique et dévoilent leurs limites au moment de prendre corps. Leur fréquence, leur intensité et leurs croisements témoignent des voies empruntées afin de saisir le personnage du peintre, non pas sa psychologie, mais sa stature, libérale et noble. La focalisation sur la patte du peintre mythique, qui pousse dans l'ombre celle du singe imitateur, éclaire l'avancée de l'artiste dans le Siècle d'Or de la peinture espagnole.

Le sujet de cette thèse aborde le problème de la représentation de l'espace dans la boucle sensorimotrice chez le primate et sur des systèmes robotiques. Chez l'être vivant, l'intégration multisensorielle passe par la problématique des référentiels pour lesquels il existe des modèles théoriques basés sur des données électrophysiologiques. Cependant ces derniers n'expliquent pas tous les résultats issus des travaux en neurosciences. Dans une première partie de l'étude, nous avons enregistré et mis en évidence, chez le singe vigile, l'influence de la direction de la tête par rapport au corps et de son interaction avec celle de l'oeil par rapport à la tête au sein de l'aire visuelle primaire (V1) sous forme de modulation de l'activité neuronale. L'effet de la position de la tête n'avait été, jusqu'à présent, montré que dans le cortex pariétal, aire hautement intégrative. Nos résultats mettent clairement en évidence l'existence d'une intégration distribu ée et d'une construction d'une représentation stable et unifiée en amont du cortex pariétal. Ces intégrations semblent exister également après le cortex pariétal postérieur. Des résultats électrophysiologiques, longtemps ignorés mais confirmés récemment ont montré l'influence de la position des yeux au sein du cortex prémoteur dorsal. Une deuxième étude basée sur le formalisme de l'asservissement visuel en robotique, nous a permis de proposer une interprétation de ces résultats. La mise en oeuvre d'un réseau de neurones artificiels entraîné à partir de ce formalisme montre la similitude de l'influence des effets de la position des yeux observés au niveau cortical et confirme notre interprétation. Sur l'ensemble de tous ces travaux, nous proposons une discussion sous l'angle des deux formalismes neuro-robotique où nous présentons un bilan fonctionnel de la perception à l'action. Finalement, nous proposons l'existence d'une origine multisensorielle qui avantagerait l'intégration multisensorielle en ne urosciences comme en robotique.

Le suivi des changements dans les populations de cellules immunitaires tels que les lymphocytes, monocytes et cellules dendritiques (DC) au cours de maladies infectieuses comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l’homme ou son équivalent chez le singe (VIS) est crucial. Grâce aux récentes avancées technologiques en cytométrie en flux, il est maintenant possible de mesurer et d’analyser simultanément jusqu'à 14 paramètres individuels à l’échelon cellulaire. L'objectif de ce travail consiste en la mise au point de 2 panels multicouleurs de 12 anticorps permettant d'analyser simultanément les principales populations de cellules immunitaires, respectivement chez l’humain et le macaque rhésus. Au terme de ce travail, il est maintenant possible de mesurer précisément tous les principaux acteurs du système immunitaire, à savoir les lymphocytes T CD4+ et T CD8+, les lymphocytes B, les cellules NK et NKT, les sous-populations de monocytes, et toutes les sous-populations de cellules dendritiques connues à ce jour, en utilisant une approche multiparamétrique de cytométrie en flux. Ce protocole d’analyse est réalisé sur du sang total, il est rapide, il n’implique pas de technique d’isolation cellulaire, et requiert une quantité minimum de sang. De plus, l’analyse de chaque population cellulaire est plus précise grâce à une contamination minimum entre les populations séparées. L’intérêt de ce travail est d’étudier les interactions entre les différentes populations de cellules immunitaires durant l’infection par VIH chez l’homme, ou VIS chez le singe ou potentiellement d‘autres maladies, et en particulier de mieux comprendre le rôle important que les cellules dendritiques jouent dans la progression de ces maladies. / Monitoring changes in immune cell populations such as lymphocytes, monocytes and dendritic cells (DC) during infectious diseases like human immunodeficiency virus (HIV) or its counterpart in rhesus monkeys (SIV) is crucial. Thanks to recent technological advances in flow cytometry, it is now possible to measure and analyze simultaneously up to 14 individual parameters at the single cell level.The goal of this work is to develop 2 multicolor flow cytometry panels comprising of 12 antibodies, allowing measuring simultaneously the main immune cells population, respectively in humans and rhesus monkeys. After 2 years of development and optimization, we can now measure precisely all the main actors of the immune system, that is CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B lymphocytes, NK and NKT cells, the 3 monocyte subsets, and all the dendritic cell subsets known today, by using a multicolor flow cytometry approach. This assay is done on whole blood, it is rapid to do, it does not involve a cell isolation technique, and it requires only a minimum amount of blood. Moreover, the analysis of each population is much more precise because of a minimum contamination between different cell populations. The advantage of this work is to study interactions between different cell populations of immune cells during HIV infection in humans, or SIV infection in monkeys, or potentially other diseases, and in particular to better understand the important role that dendritic cells might play in disease progression.

Dans l’Espagne des XVIe et XVIIe siècles, le peintre est un personnage en construction. Souvent défini par l’idéologie qui le commande et les œuvres qui lui survivent, son geste semble perdu à jamais, ou figé sous la forme d’archétypes et d’allégories. L’autoportrait, genre naissant, témoigne de cette main, mais il reste loin de toute objectivité : « Le peintre, peintre de lui-même, dans la dépendance de ce que l’histoire charrie et porte, n’aurait-il été qu’un singe savant et dressé qui rabâche ? », se demande Pascal Bonafoux en conclusion de son étude sur Les peintres et l’autoportrait. Même dans le reflet direct que l’artiste offre de lui-même, les topiques s’immiscent : ils aident à son identification, au déchiffrage des chefs-d’œuvre et au balisage des chemins de la gloire. Cependant, ces figures ont une vie, et elles échappent parfois à l’évidence qu’on leur prête. À commencer par saint Luc, personnalité a priori idéale pour conduire les peintres vers la reconnaissance attendue dans l’élan contre-réformiste, mais qui doit compter avec Apelle, le maître grec dont l’excellence retentit depuis un sommet convoité. Ces légendes se diversifient et se ramifient dans le jeu métaphorique des mots, elles évoluent au gré de la revendication théorique et dévoilent leurs limites au moment de prendre corps. Leur fréquence, leur intensité et leurs croisements témoignent des voies empruntées afin de saisir le personnage du peintre, non pas sa psychologie, mais sa stature, libérale et noble. La focalisation sur la patte du peintre mythique, qui pousse dans l’ombre celle du singe imitateur, éclaire l’avancée de l’artiste dans le Siècle d’Or de la peinture espagnole. / In 16th and 17th century Spain, the figure of the painter is a work in progress. His gesture – often defined by the underlying ideology and by the pieces which will outlive it – seems lost forever or frozen into archetypes and allegories. The new genre of the self-portrait states the existence of the painter’s hand but without any objectivity: “Has the painter, painting himself, been nobody but a performing trained monkey rambling on?”, Pascal Bonafoux wonders in the conclusion of his study Les peintres et l’autoportrait. Topics creep in even in the direct reflection the painter offers when painting himself: they help identify him, decipher the masterpieces and mark out the way to glory. However, those topics live and sometimes escape the obviousness one tends to see in them. Starting with St Luke, who should be the ideal one to lead the painters towards the recognition expected in the wake of the anti-reformation movement, but who has to reckon with Apelles, the Greek master whose excellence resounds from a much-envied summit of fame. Those legends become diverse and ramified through the metaphoric game of language, evolve according to theoretical claims and show their limits when given substance. Their frequency, intensity and conjunctions bear witness to the ways one follows to grasp the figure of the painter – not his psychology but his stature, liberal and noble. The focus on the painter’s touch – which relegates the gesture of the copying monkey to the shadows – sheds a light on the artist’s progression in the Golden Age of Spanish Painting