OBJETIVO: Determinar o impacto de fatores prognósticos na sobrevida de pacientes com metástases hepáticas ressecadas e originadas de câncer colorretal. CASUISTICA E MÉTODOS: Foram analisados os prontuários de 28 pacientes submetidos a ressecção hepática de metástases de câncer colorretal de Abril /1992 a Setembro /2001. Foram realizadas 38 ressecções (8 pacientes com mais de uma ressecção no mesmo tempo cirúrgico e 2 pacientes submetidos a re-ressecções). Todos haviam sido submetidos previamente à ressecção do tumor primário. Utilizou-se um protocolo de rastreamento de metástases hepáticas que incluiu revisões clinicas trimestrais, ecografia abdominal e dosagem de CEA até completarem-se 5 anos de seguimento e, após, semestralmente. Os fatores prognósticos estudados foram: estágio do tumor primário, tamanho das metástases > 5cm, intervalo entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase <1 ano, CEA>100ng/ml, margens cirúrgicas <1cm e doença metastática extra-hepática. O estudo foi retrospectivo e a análise estatística foi feita através da curva de Kaplan-Meier, do log rank e da regressão de Cox. RESULTADOS: A morbidade foi 39,3% e a mortalidade operatória foi 3,6%.A sobrevida em 5 anos foi de 35%. Os fatores prognósticos independentes adversos foram: intervalo <1 ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase (p=0,047 e RR 11,56) e doença metastática extra-hepática (p=0,004 e RR=57,28). CONCLUSÕES: A ressecção hepática de metástases de câncer colorretal é um procedimento seguro com sobrevida em 5 anos acima dos 30%. Foram fatores prognósticos independentes adversos: doença metastática extra-hepática e intervalo<1ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase. / Prognostic factors following liver resection for hepatic metastases from colorectal cancer. BACKGROUND: To determine the impact of prognostic factors on survival of patients with metastases from colorectal cancer that underwent liver resection. METHODS: The records of 28 patients that underwent liver resection for metastases from colorectal cancer between April /1992 and September/2001 were retrospectively analized. Thirty-eight resections were performed (more than one resection in eight patients and two patients underwent re-resections). The primary tumor was resected in all the patients. A screening protocol for liver metastases including clinical examinations every three months, abdominal ultrassonography and CEA level until five years of follow-up and after every six months, was applied. The prognostic factors analized regarding the impact on survival were: Dukes C stage of primary tumor, size of metastasis > 5cm, a disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1 year, CEA level > 100ng/ml, resection margins < 1cm and extrahepatic disease. The Kaplan-Meier curves, log rank and Cox regression were used for the statistical analysis. RESULTS: Perioperative morbidity and mortality were 39,3% and 3,6% respectively. The 5-year survival rate was 35%. The independent prognostic factors were: disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1year (p=0,047; RR=11,56) and extrahepatic metastatic disease (p=0,004; RR=57,28). CONCLUSIONS: The liver resection for metastases from colorectal cancer is a safe procedure with more than 30% 5-year survival .Disease- free interval from primary tumor to metastasis < 1year and extrahepatic disease were independent prognostic factors.

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:32:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcio Targa de Lima.pdf: 712540 bytes, checksum: cff15eaa494bd598888ece39d6e3b98f (MD5) Previous issue date: 2010-03-31 / Fundo Mackenzie de Pesquisa / This research approaches the issue of Survival Analysis. The general objective was to conduct a study on the survival analysis with stores in shopping centers in order to identify a percentage of KPCS (cost divided by sales), that it evidence the risk of discontinuity to the shopkeeper. This resulted in the development of the first survival model for the market of Shopping Centers.This research, exploratory, descriptive and predictive, with a quantitative approach, was based on analysis of 869 stores in six shopping centers concentrated in Rio de Janeiro and São Paulo, Brazil. The statistical technique used for the modeling is the survival analysis, specifically the study nonparametric Kaplan-Meier method, widely used in epidemiology and adapted for the administration of the shopping center. With regard to the research findings, research s main conclusions are: a) that was found similarity in the first three clusters analyzed, b) It should not possible to find an average of KPCS in the market and c) The results show that over 18% of the KPCS number of events increased substantially. This is a deduction that above this indicator there is a risk of discontinuity. Therefore, the results were demonstrated success in applying the model of survival analysis and believe that this model could be useful in the management of shopping centers, both for the entrepreneur and to the shopkeeper, as well for investors and analysts, as the market became public with various companies from sector listed on BOVESPA. / Esta pesquisa aborda o tema Análise de Sobrevida. O objetivo geral foi o de proceder a uma análise de sobrevida com lojas de shopping centers de forma a identificar um percentual de KPCS (Custo total de ocupação dividido pelas vendas), que sinalize risco de descontinuidade para o lojista, o que resultou no desenvolvimento do primeiro modelo de sobrevida para o mercado de shopping centers. Esta pesquisa, de natureza exploratória, preditiva e descritiva, com abordagem quantitativa, foi baseada na análise de 869 lojas de seis shopping centers localizados no Rio de Janeiro e São Paulo. A técnica de pesquisa utilizada foi a Análise de Sobrevida, especificamente o estudo não-paramétrico de Kaplan-Meier, muito utilizada em epidemiologia e adaptada para a administração de shopping centers. No que diz respeito aos achados da pesquisa, as principais conclusões são: a) que foi encontrado similaridade em relação aos três primeiros clusters analisados, b) que não foi possível encontrar uma média de KPCS do mercado e c) Os resultados evidenciam que acima de 18% de KPCS o número de eventos aumentou substancialmente, o que permite concluir que acima deste indicador há risco de descontinuidade. Assim sendo, os resultados obtidos demonstraram sucesso na aplicação do modelo de análise de sobrevida e entende-se que este modelo poderá ser de grande utilidade na gestão de shopping centers, tanto para o empreendedor, como para o lojista e também para investidores e analistas, já que o mercado se tornou público, com várias empresas do setor listadas na BOVESPA.

As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na sobrevivência e morte celular. Alterações do DNA mitocondrial (DNAmt) - como, por exemplo, amplificação, mutação homoplásmica, deleção e depleção -, bem como suas implicações clínico-patológicas, tem sido analisadas em inúmeras neoplasias humanas. No intuito de se pesquisar alterações mitocondriais associadas à tumorigênese, o presente trabalho teve como objetivos analisar a expressão de genes implicados no metabolismo energético e envolvidos na replicação e transcrição mitocondriais, quantificar o número de organelas mitocondriais e de cópias de DNAmt e analisar a expressão dos genes em astrocitomas de diferentes graus de malignidade (23 OMS grau I, 26 grau II, 18 grau III e 84 grau IV ou GBM) em relação ao tecido cerebral não tumoral (22 amostras). As expressões relativas dos genes selecionados, bem como as quantificações relativa e absoluta do DNA mitocondrial, foram realizadas por PCR em tempo real. O aumento de expressão relativa de genes-chave da via glicolítica, alterações nos níveis de expressão dos genes do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e hipoexpressão de genes da fosforilação oxidativa detectados corroboraram o efeito Warburg. Foi demonstrado que a redução do número de cópias do DNAmt está associada com o grau de malignidade dos astrocitomas difusamente infiltrativos, sendo GBM o mais depletado e independente do número de organelas. As médias observadas para tecido não tumoral, astrocitoma grau I, grau II, grau III e GBM foram, respectivamente, 1,28, 0,26, 0,45, 0,42 e 0,17. Níveis aumentados de expressão relativa dos genes dos fatores de transcrição mitocondriais A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) e da subunidade catalítica da polimerase mitocondrial (POLG) foram detectados em todos os graus de astrocitomas, exceto TFB2M em astrocitoma grau II. Embora exista forte correlação entre os fatores de transcrição mitocondriais, somente os níveis de expressão de POLG se correlacionaram inversamente com o número de cópias de DNAmt. A expressão elevada de TFAM está associada a uma maior sobrevida no grupo de pacientes com GBM, interpretada como compensatório. As hiperexpressões de TFAM e POLG estão relacionadas a um melhor prognóstico em pacientes com GBM. Embora nossos achados da disfunção do metabolismo intermediário e depleção do DNAmt em astrocitomas corroborem a literatura, ainda não está bem esclarecida sua implicação na iniciação e manutenção da transformação maligna. Investigações futuras são necessárias para o esclarecimento destas questões. / Mitochondria has a key role in cell survival and death. Mitochondrial DNA (mtDNA) alterations, for example, amplification, homoplasmic mutation, deletion and depletion, and their clinical and pathological implications have been analyzed in human malignancies. In order to search for mitochondrial alterations associated to tumorigenesis, this study aimed to analyze the expression levels of genes involved in energetic metabolism, and in mitochondrial replication and transcription, to quantify the number of mitochondrial organelle and mtDNA copy number in astrocytomas of different grades of malignancy (23 WHO grade I, 26 grade II, 18 grade III and 84 grade IV or GBM) related to non-neoplastic brain tissue (22 samples). The relative expression level of the selected genes as well as the relative and absolute quantification of mtDNA were performed by real-time PCR. Relative expression increase of glycolytic pathway key genes, change of citric acid cycle genes and hipoexpression of oxidative phosphorylation genes were detected, and confirmed the presence of Warburg effect. The reduced mtDNA copy number was associated to the grade of malignancy of diffusely infiltrating astrocytoma, being GBM the most depleted, and not related to parallel decrease in the number of organelle. The mean mtDNA copy number for non neoplastic tissue, astrocytoma grade I, grade II, grade III and GBM were respectively 1.28, 0.26, 0.45, 0.42 and 0.17. The increased relative gene expression of mitochondrial transcription factor A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) and the catalytic subunit of mitochondrial polymerase (POLG) were observed in all grades of astrocytoma, except TFB2M in grade II astrocytoma. Although a strong correlation was observed among the mitochondrial transcription factors, only the expression level of POLG correlated inversely to the mtDNA copy number. The overexpression of TFAM was associated with long-term survival in the GBM patients and interpreted as compensatory. TFAM and POLG overexpressions were related to better prognosis in GBM patients. Although our findings concerning the impairment of intermediary metabolism and depletion of mtDNA in astrocytomas confirmed previous reports, their role in initiation or maintenance of malignant transformation were not fully understood. Further investigations are needed to clarify these issues.

Introdução: O excesso de peso em adultos jovens está associado ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) e à diminuição da qualidade de vida e ao aumento da mortalidade precoce. A transição da adolescência para a fase adulta é o período de maior risco para a incidência da obesidade. Objetivo: Estimar o efeito o índice de massa corpora (IMC) aos 20 anos sobre a incidência de DCNT em adultos brasileiros com idade entre 30 a 49 anos. Métodos: Foram selecionados 12.079 indivíduos de 30 a 49 anos da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), realizada no ano de 2013. O modelo adotado para determinação das DCNT foi aquele proposto pela Organização Mundial de Saúde. A incidência das DCNT (hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes e câncer, entre outras), informada pela data do diagnóstico, foi modelada como função do IMC aos 20 anos. Os indivíduos sem a doença até o presente foram considerados como censura. As estimativas de sobrevida foram calculadas com o método de Kaplan-Meier (KM) para cada uma das doenças, estratificada por sexo e ajustada por escolaridade. A análise dos fatores de risco para as doenças foi feita utilizando-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Resultados: Nas curvas de sobrevida KM, indivíduos com IMC >=25kg/m² apresentaram incidência mais elevada e precoce de DCNT, principalmente hipertensão, diabetes e depressão. A idade mediana para incidência do diabetes em obesos foi de 47 anos para homens e 48 anos para mulheres. A incidência da hipertensão arterial foi 4,2 por mil com sobrevida mediana de 48 e 44 anos em mulheres com excesso de peso e obesidade, respectivamente. Dentre os fatores de risco associados as DCNT, o tabagismo em idade precoce foi associado à incidência de depressão. Conclusão: O excesso de peso em adultos jovens aumenta a incidência precoce de DCNT, com efeitos negativos na qualidade de vida, lazer e produtividade, além de aumentar a demanda por serviços de saúde. Torna-se necessário que a intervenção para redução dessas doenças seja direcionada para o período da infância e adolescência com ações que promovam a redução da exposição desses indivíduos à alimentação de má qualidade e incentivo a prática de atividade, não uso do tabaco e consumo moderado de álcool. / Introduction: Overweight in young adults is associated with the development of chronic noncommunicable diseases (NCDs) and decreased quality of life and increased early mortality. The transition from adolescence to adulthood is the period of greatest risk for the incidence of obesity. Objective: To estimate the effect of the corpora mass index (BMI) at age 20 on the incidence of NCDs in Brazilian adults aged 30-49 years. Methods: We selected 12 079 individuals 30-49 years of the National Health Research (PNS) held in 2013. The model adopted for determining the NCD was that proposed by the World Health Organization The incidence of NCDs (hypertension, diseases. cardiovascular, diabetes and cancer, among others), informed by the date of diagnosis, and modeled as a function of BMI at age 20. Individuals without the disease to date have been considered as censorship. Survival estimates calculated with the Kaplan-Meier (KM) for each of the diseases, stratified by gender and adjusted for schooling. The analysis of risk factors for the disease made using the model of Cox proportional hazards. Results: In the survival curves KM, individuals with BMI> = 25 kg / m² presented higher and early incidence of NCDs, particularly hypertension, diabetes and depression. The median age for incidence of diabetes in obese was 47 years for men and 48 years for women. The incidence of hypertension was 4.2 per thousand with a median survival of 48 and 44 years in women with excess weight and obesity respectively. Among the risk factors associated with the NCD, smoking at an early age was associated with the incidence of depression. Conclusion: Being overweight in young adults increases the early incidence of NCDs, with negative effects on quality of life, leisure and productivity, and increase the demand for health services. It is necessary that the intervention to reduce these diseases directed to the period of childhood and adolescence with actions that promote a reduction in exposure of these individuals to the poor quality of food and encouraging the practice of activity, no tobacco use and moderate consumption alcohol.

Introdução. O Fluxo Gerenciado FGC20 é um protocolo institucional que define as etapas do tratamento neoadjuvante para adenocarcinoma de reto, com quimioterapia e radioterapia concomitantes e posterior cirurgia. Sua implantação no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), a partir de março de 2011, envolveu as áreas assistenciais médicas, multiprofissionais e administrativas, com o estabelecimento da sequência das etapas e intervalos desejáveis. Objetivos. Avaliar a implantação do modelo de gerenciamento do protocolo clínico institucional para o tratamento neoadjuvante do adenocarcinoma de reto, nomeado Fluxo Gerenciado FGC20, adotado no ICESP. Pacientes e métodos. Foi construído um modelo lógico operacional para descrever o processo de implantação do fluxo gerenciado FGC20. Indicadores de monitoramento foram definidos a partir do modelo lógico e comparados com o período prévio à implantação. Dois grupos foram comparados: grupo controle, de pacientes cuja entrada ocorreu entre 06/05/2008 a 11/05/2011(prévio à implantação, nomeado grupo PreFluxo); e grupo experimental, de pacientes com início de atendimento entre 12/05/2011 a 31/12/2013 (posterior à implantação, nomeado grupo FGC20). Foram incluídos pacientes consecutivos, com diagnóstico de câncer de reto, tratados com quimioterapia e radioterapia concomitantes e posterior realização de cirurgia, e excluídos pacientes metastáticos ao diagnóstico inicial, pacientes com tratamento prévio ao início do tratamento no serviço e pacientes que não realizaram o tratamento neoadjuvante. Foram observados os intervalos de tempo entre as etapas do tratamento e recursos utilizados, dentre consultas, exames, internações, quimioterapia, radioterapia e cirurgia. O estudo de descrição de custos foi apresentado em Reais de 2015 na perspectiva do serviço. Resultados. De um total de 624 pacientes, foram analisados 330 pacientes: 112 do grupo PréFluxo e 218 do grupo FGC20. Em relação aos indicadores de monitoramento da implantação, 66% dos pacientes do grupo FGC20 realizaram a 1ª consulta no intervalo < 15 dias, 75% dos pacientes ficaram dentro da meta esperada de 14 semanas para o intervalo entre o final da neoadjuvância e a cirurgia (mediana de 13,2 semanas grupo FGC20 e 20 semanas grupo PréFluxo) e 73% dos pacientes completaram todas as etapas do fluxo gerenciado no intervalo <189 dias (mediana de 176,4 dias grupo FGC20 e 261,5 dias grupo PréFluxo). No grupo PréFluxo, houve maior número de consultas com oncologistas clínicos, tomografias computadorizadas, ressonâncias magnéticas e sessões de radioterapia (p < 0,001), bem como maior média de eventos de passagens no Setor de Emergência e na Unidade de Terapia Intensiva, em relação ao grupo FGC20 (p<0,001) e a média de custo por paciente tratado no grupo PréFluxo foi de R$ 40.935,68 e mediana de R$ 37.948,05. No grupo Fluxo Gerenciado, a média de custo por paciente tratado foi de R$ 40.368,18 e a mediana de R$ 35.341,32 respectivamente. A média de sobrevida global foi de 5,99 (5,59-6,40) e de 7,01 (6,47-7,54) anos, para os grupos PreFluxo e FGC20, respectivamente (p=0,83). Conclusões. A implantação do fluxo gerenciado promoveu reduções em todos os intervalos de tempo entre as etapas do tratamento. Não houve diferenças estatisticamente significantes na sobrevida global e no custo por paciente tratado entre os grupos. Custos de diárias e consultas foram os segmentos mais representativos no custo total do tratamento do paciente com câncer de reto / Background. The FGC20 is an integrated care pathway started in May 2011 at Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo (ICESP) for neoadjuvant treatment of adenocarcinoma of rectum. The implementation involved a multidisciplinary team to standardize patient care and to define steps, interventions and goals. Objectives. To evaluate the implementation of a clinical care pathway of rectal cancer in a Brazilian tertiary academic oncology hospital. Patients and Methods: An operational logical model of the integrated care pathway was developed to describe the pathway implementation. Two cohorts of diagnosed rectal cancer patients were compared: a control cohort from May 06th, 2008 through May 11th, 2011 (before the implementation, named group Pre FGC20), and a cohort from May 12th, 2011 through December 31th, 2013 (after implementation, named group FGC20). We included consecutive patients treated with concomitant chemoradiotherapy (nCRT) followed by surgery. Patients with prior treatment or who have not performed the nCRT treatment or with metastatic disease at diagnosis were excluded. Time intervals between treatment steps and resources used, including consultations, exams, hospitalizations, chemotherapy, radiotherapy and surgery were assessed. Cost description study from the hospital perspective is presented in 2015 Reais. Results. From a total of 624 patients, 330 were included: 112 PreFGC20 and 218 FGC20. Implementation indicators of the group FGC20 were identified based on the logic model: 66% had the first consultation < 15 days, 75% < 14 weeks interval between the neoadjuvant treatment and surgery (Group PreFGC20: 20 weeks, median; group FGC20: 13.2 weeks, median) and 73% < 189 days to complete all treatment steps (Group PreFGC20: 261.5 days, median; group FGC20: 176.4 days, median). We found higher utilization of consultations with clinical oncologists, CT, MRIs and radiotherapy sessions in the Group PreFGC20 compared with the FGC20 Group (p < 0.001), and also more utilization of emergency room and intensive care unit in Group PreFGC20 (p < 0.001). Median cost per treated patient in Group PreFGC20 was R$ 37.948,05 and mean cost was R$ 40.935,68. Median cost per treated patient in Group FGC20 was R$ 35.341,32 and mean cost was R$ 40.368,18. The mean overall survival in the Pre-MFC20 group and MFC20 group were 5.99 (5.59-6.40) and 7.01 (6.47-7.54) years, respectively (p=0.83) Conclusions. The implementation of the ICP promoted reductions in all time intervals between treatment steps. There were no statistically significant difference in overall survival and cost per patient treated between the groups. Daily costs and consultations were the most representative segments in total cost of the rectal cancer patient treatment

Introdução: A duração da quimioterapia de primeira linha e seu impacto na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) são controversos e, até o momento, estudos não conseguiram definir um claro padrão. Métodos: Revisão sistemática dos principais bancos de dados da literatura médica (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials), bem como trabalhos apresentados em congressos internacionais de oncologia (Sociedade Americana [ASCO] e Européia de Oncologia Clínica [ESMO]), em busca dos ensaios clínicos aleatorizados que compararam a sobrevida global (SG) dos pacientes com CCRm que receberam quimioterapia de primeira linha de forma contínua até progressão da doença versus parada completa de tratamento após um número fixo de ciclos de indução. O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram desfechos de progressão do tipo tempo-para-evento, intervalo livre de quimioterapia, qualidade de vida e toxicidade. Uma meta-análise dos Hazard Ratios (HR) reportados para a SG foi realizada. Os estudos incluídos foram avaliados quanto às suas metodologias e análises de subgrupo foram realizadas quando heterogeneidades metodológicas foram encontradas. Análise de sensibilidade foi realizada quanto ao risco de viés, avaliado pela escala de Jadad, e quando teste de inconsistência de Higgins (I2) maior que 35% (heterogeneidade) foi encontrado. Resultados: A busca inicial resultou em 251 ensaios, dos quais 6 foram elegíveis e 5 forneceram dados suficientes para a meta-análise de SG (N = 3.061). A SG dos pacientes que receberam quimioterapia de forma contínua até progressão não foi estatisticamente diferente daqueles para quem foi oferecido parada completa de tratamento (HR = 0,93, IC95% = 0,84-1,03; I² = 12%; p = 0,15). Os resultados foram semelhantes quando analisados somente estudos classificados como de boa qualidade bem como nos subgrupos separados quanto ao momento de aleatorização (antes versus após terapia de indução) ou quanto ao uso ou não de anticorpo monoclonal. A mediana de intervalo livre de quimioterapia no grupo de parada completa foi de 3,9 meses (3,6 - 4,3 meses). A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e pior qualidade de vida. Conclusão: Em comparação com a primeira linha de quimioterapia contínua administrada até progressão de doença, interromper completamente o tratamento não teve impacto negativo sobre a SG dos pacientes com CCRm. Identificação de biomarcadores preditivos poderia ajudar na seleção dos pacientes que provavelmente se beneficiariam de terapia direcionada ao câncer de forma contínua / Background: The impact of the duration of chemotherapy on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is controversial and studies have failed to define a clear standard. Methods: We systematically searched medical literature databases (MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials), as well as oncology conferences proceedings (American Society of Clinical Oncology [ASCO] and European Society for Medical Oncology [ESMO] annual meetings) for randomized controlled trials (RCT) that compared the overall survival (OS) of mCRC patients who received first-line chemotherapy continuously until disease progression versus those who were offered complete treatment stop after a fixed number of cycles. The primary study endpoint was OS. The secondary endpoints were progression-free survival, chemotherapy-free interval, quality of life and rate of toxicities. A meta-analysis of reported Hazard Ratios for survival was performed. The studies included were evaluated for their methodologies and subgroup analyzes were performed when methodological heterogeneity was found. Sensitivity analysis was performed when relevant heterogeneity was found (defined as I²>35%). Results: We retrieved 251 trials, of which 6 were eligible and 5 were included in the pooled analysis of overall survival (N = 3,061). The overall survival between continuously delivered chemotherapy and complete stop was not statistically different (HR= 0.93, 95%IC = 0.84 to 1.03; p=0,15; I² = 12%). The results were similar when we analyzed separately only trials classified as high quality by Jadad scale and according to the following subgroups: trials that performing randomization before versus after induction therapy and according to the use of monoclonal antibody (yes or no). The median chemotherapy free interval in the complete-stop group was 3.9 months (3.6 - 4.3 months). Chemotherapy administered until progression was associated with more adverse effects and impaired quality of life. Conclusion: Compared with first-line continuous chemotherapy administered until disease progression, complete treatment stop did not have a detrimental impact on the overall survival of patients with mCRC. Identification of predictive biomarkers could help clinicians to select the patients who would benefit from continuous cancer-directed therapies

Introdução: Neoplasias malignas nasais e sinonasais em cães são invasivas e de difícil tratamento. Para conclusão diagnóstica indica-se a rinoscopia, estudo histopatológico (HP) da biópsia, e exame tomográfico de cabeça (TCC). São escassos na literatura estudos desta afecção sobre tempo de sobrevida e remissão correlacionando achados clínicos, estadiamento por meio da TCC, HP, tratamento e a influência da expressão de marcadores tumorais. Objetivo: Avaliou-se o tempo de sobrevida e remissão em cães com neoplasias nasais e nasossinusais malignas, correlacionando com a idade, sexo, características clínicas, e graduação da afecção por meio de estadiamento, tratamentos quimioterápicos adjuntoriamente ou não a rinotomia e influência da expressão dos marcadores tumorais COX-2, EGFR, VEGF, p53, Ki-67 e PCNA. Materiais e métodos: Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética com o número 2488/11. Foram inseridos 25 cães com raça, sexo e idade variadas atendidos no Departamento de Cirurgia e provenientes Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo, com diagnóstico conclusivo de neoplasia nasal, após resultados dos exames de TCC, rinoscopia e HP. O protocolo quimioterápico empregado utilizou a carboplatina 300mg/m2 e a doxorrubicina 30mg/m2 em sessões intercaladas, e rinotomia quando indicado. O tempo de sobrevida foi avaliado após o diagnóstico HP e a remissão a partir da primeira sessão quimioterápica. Dados sobre as manifestações clínicas, tipo tumoral, classificação baseada no estadiamento de Adams et al. (2009), modificado por nós, e expressão dos marcadores, foram correlacionados com a resposta ao tratamento, remissão e tempo de sobrevida. Resultados: Destes animais 56% eram machos (n=14), com idade média de 10,1 anos, sendo 60% neoplasias epiteliais (n=15) e 40% mesenquimais (n=10). Animais com epistaxe obtiveram menor tempo de sobrevida e de remissão (p = 0,015). Pelo estadiamento classificou-se os cães como T3 (7/25), T4 (9/25) e T5(9/25), observando menor tempo de sobrevida global em animais com graduação elevada (p = 0,006). Controle da afecção ocorreu em 80% dos animais (n=20) com tempo médio de sobrevida de 276,8 dias. Animais com remissão (p = 0,001) obtiveram menor risco de mortalidade (98%). Expressões elevadas de COX-2 (p = 0,006) influenciou no menor tempo de sobrevida e de EGFR ao menor tempo de remissão (p= 0,021), a expressão dos demais marcadores não representou significância estatística. Conclusão: Os resultados demonstram presença de expressão dos marcadores nos tumores epiteliais e mesenquimais nasais e nasossinusais, com resultados significativos relacionados a influência do EGFR e da COX-2. A ocorrência de epistaxe pode ser considerada característica de mau prognóstico, assim como a deformidade facial, no menor tempo de remissão. O emprego do estadiamento da TCC colaborou com a avaliação prognóstica desta afecção. Apesar de não curativo e sem resultados estatisticamente significativos, as modalidades terapêuticas utilizadas apresentaram aumento no tempo remissão influenciando no aumento de tempo sobrevida global. Estes resultados foram promissores quanto a expressão dos marcadores tumorais nas neoplasias nasais malignas de cão, assim como o emprego do estadiamento e tratamento em relação ao tempo de sobrevida e de remissão dos animais afetados por esta afecção / Introduction: Nasal malignant neoplasia in dogs are invasive with a difficult treatment. The diagnostic includes rhinoscopy, histopathology (HP), and head tomography (CT). There are few studies in the literature evaluating survival time and remission, with clinical findings, CT staging, HP, treatment and the influence of cellular markers expression. Objective: To evaluate the effects of chemotherapy in conjunction or not with rhinotomy in dogs with malignant nasal and sinonasal neoplasia, and associated age, sex, clinical features, staging system and presence of cell markers COX-2, EGFR, VEGF, p53, Ki-67 and PCNA with survival time and disease control. Methods: the Ethics Committee with the number 2488/11 approved this study. In this study, 25 dogs with different breeds, gender and age evaluated from Department of Surgery and from the Veterinary Hospital of the Veterinary Medicine and Animal Science School of the University of São Paulo, with nasal malignant neoplasia, after rhinoscopy, CT scan and histopathological diagnostic. The chemotherapy protocol used was carboplatin 300 mg/m2 and doxorubicin 30 mg/m2 in intercaled sessions. Rhinotomy was applied when indicated. Survival time was evaluated after the histopathological conclusion and remission was evaluated from the first chemotherapy application. Clinical characters, tumor type, stage based on staging system (ADAMS et al., 2009) modified for this study, treatment and expression of the markers were associated with disease control and survival time. Results: Fifty six per cent were males (n = 14), with mean age 10.1 years, and 60% epithelial neoplasms (n = 15) and 40% mesenchymal (n = 10). Animals with epistaxis had lower survival time and remission time (p = 0.015). In according with staging system twenty-eight per cent was classified inT3 (7/25), and 36% classified in T4 (9/25) and the others 36% in T5 (9/25) the lower overall survival time was associated in animals with more advanced stage (p = 0.006). Control of the disease occurred in 80% of animals (n = 20) with mean survival time of 276.8 days. Animals with remission (p = 0.001) had decreased death (98%). High COX-2 expression (p = 0.006) was associated with shorter survival and EGFR expression with the disease control (p = 0.021). The expression of other markers did not present statistical significance. Conclusion: The results indicated significant about the influence of COX-2 and EGFR expression in malignant nasal neoplasia in dogs. Epistaxis was considered a signal for bad prognosis and facial deformity have influence in remission time. The staging system by CT was applicable and useful prognostic factor. Although the results was not statistically significant about the therapeutic modalities used, but showed an increase remission time and overall survival time. These results were promising as the expression of cellular markers in malignant nasal tumors dog, as well as the use of staging system and treatment in relationship with survival time and remission of animals affected by this disease

INTRODUÇÃO: O câncer do pâncreas apresenta taxas anuais de mortalidade e incidência muito semelhantes, sendo uma das principais causas de morte por câncer no mundo. A agressividade do tumor e o retardo no seu diagnóstico são considerados responsáveis pela sua alta letalidade. O tratamento adjuvante convencional aumenta pouco a sobrevida a longo prazo e a terapia-alvo pode ser uma alternativa ao tratamento deste tipo de tumor. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo é avaliar a expressão do receptor do fator de crescimento epitelial e seu eventual valor prognóstico em pacientes portadores de adenocarcinoma pancreático submetidos à ressecção cirúrgica. MÉTODO: Foram estudados retrospectivamente 88 pacientes portadores de adenocarcinoma pancreático operados no Serviço de Cirurgia de Vias Biliares e Pâncreas do HC-FMUSP e no Departamento de Cirurgia Abdominal Hospital A.C. Camargo no período de 1990 a 2006. RESULTADOS: Quarenta e sete (53,4%) pacientes do sexo feminino e 41 (46,6%) do masculino com idade mediana de 60 anos. As cirurgias realizadas foram duodenopancreatectomia com preservação do piloro (55,1%), gastroduodenopancreatectomia (34,8%), pancreatectomia corpo-caudal (6,8%) e gastroduodenopancreatectomia total (2,3%). A ressecção venosa portal foi realizada em 12 pacientes (13,5%). O tamanho tumoral médio foi de 3,75cm. Invasão vascular esteve presente em 31% dos casos e neural em 88,5%. A margem de ressecção estava comprometida em 33 pacientes (37,5%). Cinco (5,7%) pacientes eram do estádio IA, 15(17%) do IB, 19(21,6%) do IIA, 47(53,4) do IIB e dois (2,3%) do III.Observou-se diferença na expressão de EGFR na membrana celular entre o tecido tumoral e o tecido não tumoral (p=0,004); entre o tecido metastático linfonodal e o tecido não tumoral (p=0,02) mas não houve diferença quanto à sua expressão quando comparamos o tecido tumoral e o tecido metastático linfonodal (p=0,28). Dentre as variáveis clínicas e patológicas estudadas, observou-se diferença de expressão do EGFR entre os gêneros feminino e masculino (p=0,03), não havendo diferenças entre as outras variáveis. A sobrevida mediana global foi de 22,9 meses. A sobrevida cumulativa global em 1 ano, 3 anos e 5 anos foi de 48%, 20% e 18%, respectivamente. As sobrevidas cumulativas em 1 ano, 3 anos e 5 anos foram 77%, 30% e 8% no grupo sem expressão do EGFR na membrana tumoral versus 46%, 8% e 0% respectivamente no grupo com expressão do EGFR na membrana celular do tumor. Na análise univariada, as seguintes variáveis estiveram associadas a menor sobrevida: sexo masculino, ressecção venosa portal, invasão peri-neural, e vascular, invasão do tecido peri-pancreático, acometimento da margem de ressecção pancreática e expressão positiva de EGFR no tecido tumoral. Na análise multivariada, os fatores associados à sobrevida menor foram: gênero masculino, ressecção venosa portal, invasão vascular e invasão peri-neural. CONCLUSÃO: A expressão do EGFR na membrana celular é significativamente maior no tecido tumoral que no tecido pancreático não tumoral. A expressão do EGFR na membrana celular do tecido tumoral está associada a pior prognóstico (menor sobrevida). / INTRODUCTION: Pancreatic cancer is one of the main cancer related deaths in the world and its incidence is similar to its mortality. Biological aggressiveness and delayed diagnosis are a major concern. Adjuvant treatment has little impact on survival and the expression of potential target molecules has been undertaken in order to increase survival. OBJECTIVE: The aim of the present study is to study the expression of EGFR and its potential prognostic role in tumor, non-tumor and metastatic lymph node tissues of patient with pancreatic adenocarcinoma treated with surgical resection. MATHERIAL AND METHODS: Eighty eight patients with pancreatic adenocarcinoma operated at Serviço de Cirurgia de Vias Biliares e Pâncreas do HC-FMUSP and Departamento de Cirurgia Abdominal do Hospital A.C.Camargo were retrospectively studied between 1990 and 2003. RESULTS: Forty seven females (53,4%) and 41 males (46,6%) with median age of 60 years were studied. Pylorus preserving duodenopancreatectomy was performed in 55%, classical duodenopancreatectomy in 34,8%, distal pancreatectomy in 6,8% and total pancreatectomy in 2,3%. Portal vein resection was performed in 12 patients (13,5%). Mean tumor size was 3,75cm. Vascular and neural invasion were present in 31% and 88,5%, respectively. Positive surgical margin was present in 33 (37,5%) patients. Five (5,7%) patients were stage IA, 15(17%) stages IB, 19(21,6%) stages IIA, 47(53,4%) stages IIB and two (2,3%) stages III. There were difference in the membrane expression of EGFR between tumor and non tumor pancreatic tissue (p=0,004); between metastatic lymph node and non tumor pancreatic tissue (p=0,02); but there were no difference between tumor and metastatic lymph node tissue (p=0,28). Median survival time was 22,9 months. Cumulative one, three and five years survival were 48%, 20% and 18%. Cumulative survival at 1, 3 and 5 years were 77%, 30% and 8% in patients with negative expression of EGFR in tumor membrane and 46%, 8% and 0%, respectively in patients with positive EGFR expression in tumoral membrane. Univariate analysis showed that male gender, portal vein resection, neural, vascular and peri-pancreatic invasion invasion, positive surgical margin and positive membrane EGFR expression in tumoral tissue were correlated with poor survival. Multivariate analysis showed that male gender, portal vein resection, vascular invasion and peri-neural invasion are associated with lower survival after resection. CONCLUSION: EGFR membrane expression is different between tumor tissue and non tumor pancreatic tissue. EGFR membrane expression in tumoral tissue was associated with worst survival.

Orientadores: Luis Otavio Zanatta Sarian, Maria Salete Costa Gurgel, Carmem Silvia Passos Lima / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T11:21:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CardosoFilho_Cassio_D.pdf: 1685855 bytes, checksum: 341644d7cc011e51bf31d1f4881e8878 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A terapêutica sistêmica para o câncer de mama envolve o uso do agente antiestrogênico tamoxifeno, fármaco metabolizado pelo fígado no sistema do citocromo P-450 (CYP). Este, por sua vez, é parcialmente codificado pelo gene CYP1A1, e alguns polimorfismos deste gene têm sido associados com interferências na sua eficácia metabólica. Além disso, diferenças interindividuais no CYP explicam parte das variações na resistência ao tamoxifeno e metabolismo dos estrogênios. Dentre esses polimorfismos, o A4889G (M2) e o T6235C (M1) são conhecidos por afetar a ativação da estrona e do estradiol, e por provocar a redução da concentração de metabólitos altamente ativos do tamoxifeno, reduzindo teoricamente o efeito antiestrogênico desta modalidade de hormonioterapia no tecido mamário. Embora plausíveis do ponto de vista biológico, as implicações clínicas dos polimorfismos do CYP1A1, ou seja, as características patológicas dos tumores e um pior prognóstico decorrente do aumento dos estrógenos circulantes e redução dos metabólitos ativos do tamoxifeno, não foram ainda avaliadas. Objetivo: Avaliar a associação entre os polimorfismos M1 e M2 do gene CYP1A1 e as características patológicas e clínicas de mulheres com câncer de mama esporádico, em duas abordagens: 1) determinar as associações entre estes polimorfismos e as características patológicas, clínicas e o padrão de sobrevida global em mulheres com câncer de mama esporádico e 2) determinar as associações entre estespolimorfismos e as caracteríasticas patológicas e o comportamento clínico de tumores de mama com receptores hormonais positivos na vigência do uso de tamoxifeno. Métodos: foram incluídas 741 mulheres com câncer de mama esporádico, 405 das quais com tumores positivos para receptores esteroides e que usaram tamoxifeno como terapia antiestrogênica primária, para as quais os dados referentes a cinco anos de seguimento estavam disponíveis. Foram avaliadas as associações de informações-chave patológicas e clínicas, incluindo a sobrevida geral em cinco anos, com as diferentes combinações de polimorfismos do gene CYP1A1. Resultados: Em mulheres portadoras de ambos os polimorfismos M1 e M2 do CYP1A1, a proporção de tumores grau histológico III (80,3%) foi significativamente menor que nas não-portadoras (89,6%); p ajustado <0,01. O mesmo ocorreu na análise restrita às mulheres com tumores RE+ usando tamoxifeno (76,1% vs. 85,9%; p ajustado= 0,02). Após 60 meses de seguimento, cerca de 75% das mulheres estavam vivas. Não houve diferença significativa na sobrevivência relacionada com o estado do gene CYP1A1. Conclusões: embora associados a tumores de menor grau histológico, não há nenhuma evidência da associação dos polimorfismos do CYP1A1 com prognóstico do câncer da mama / Abstract: Introduction: systemic therapy for breast cancer involves the use of the anti-estrogen agent tamoxifen, which is metabolized by the liver cytochrome P-450 (CYP). This, in turn, is partially encoded by CYP1A1, and some polymorphisms of this gene have been associated with metabolic disturbance at their effectiveness. Moreover, interindividual differences in efficiency of CYP explain part of the variations in resistance to tamoxifen and estrogen metabolism. Among these polymorphisms, the A4889G (M2) and T6235C (M1) are known to affect the activation of estrone and estradiol, and cause the reduction of the concentration of highly active metabolites of tamoxifen, theoretically reducing the anti-estrogenic effect of this form of endocrine therapy in breast tissue. Although plausible from the biological point of view, the clinical implications of polymorphisms of CYP1A1, ie, the pathologic features of tumors and a worse prognosis due to increased circulating estrogens and reduction of active metabolites of tamoxifen have not yet been evaluated. Objectives: To evaluate the association between CYP1A1 A4889G and T6235C gene polymorphisms and clinical and pathological characteristics of women with sporadic breast cancer in two approaches: 1) determine the associations between CYP1A1 A4889G and T6235C gene polymorphisms and the pathological characteristics of the tumors, and the clinical features, including overall survival, of women with sporadic breast cancer and 2) determine the associations between CYP1A1 A4889G and T6235C gene polymorphisms and the pathological characteristics and clinical behavior of estrogen receptor-positive breast tumors in patients using tamoxifen. Methods: We included 741 women with sporadic breast cancer, 405 of whom had tumors positive for steroid receptors and using tamoxifen as primary antiestrogen therapy, for which data on five years of follow-up were available. We evaluated the associations of key pathological and clinical features, including overall survival at five years, with different combinations of the CYP1A1 gene polymorphisms. Results: In women with both polymorphisms of the CYP1A1 gene, the proportion of grade III tumors (80.3%) was significantly lower than in non-carriers (89.6%), adjusted p <0.01. The same was true for women with ER + tumors using tamoxifen (76.1% vs. 85.9%; adjusted p = 0.02). After 60 months of follow up, 75% of the women were alive. There was no significant difference in survival related to the state of the CYP1A1 gene. Conclusions: Although associated with tumors of lower grade, there is no evidence of an association of CYP1A1 polymorphisms with breast cancer prognosis / Doutorado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Doutor em Ciências Médicas

Made available in DSpace on 2014-08-20T14:38:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_thomas_normanton_guim.pdf: 4396202 bytes, checksum: f6b683245c353d6dd0119b22f2ffba98 (MD5) Previous issue date: 2011-02-11 / The mammary neoplasms are tumors that most affect bitches and represent a problem of great impact in veterinary medicine. Malignant tumors are associated to high mortality due to tumor recurrence or metastasis. This study aimed to evaluate prognostic factors of low cost and easy to perform diagnostic routines, capable of predicting the biological behavior of these tumors. The samples were collected from 114 bitches submitted surgical excision of mammary neoplasms from 2004 to 2008. The patients followed over a period of two years after therapy. This study did not include animals that had distant metastasis at diagnosis. Information regarding to ovariohysterectomy concurrent with the removal of the neoplasm, recurrences, time of observation of the tumor, age and weight of the animals were obtained through standard protocols for submission of tumors. The samples were fixed in 10% formalin, measured, the margins of interest identified with India ink and were systematically cleaved allowing full evaluation of the specimen. Histological sections were stained with hematoxylin-eosin and evaluated under light microscopy. The dependent variables evaluated were: histologic type, histologic grading, histological stage, invasion to adjacent tissues, neoplastic emboli in blood or lymphatic vessels, mitotic index and status of surgical margins. The variables were compared among themselves and with the survival time of postoperative animals. Survival evaluation was used log-rank test and evaluation of the variables between them was used Kruskall-Wallis. The results were presented by estimating survival curves using the Kaplan-Maier method. The values were statistically significant when p<0.05. The following variables were significantly associated with survival: age at diagnosis (p=0.004), size of tumor (p<0.000), histological type, histological grade (p=0.000), histological stage (p<0.000), invasion to adjacent tissues (p=0.033), presence of neoplastic emboli in blood or lymphatic vessels (p=0.000), mitotic index (p=0.006) and recurrence (p=0.034). Sized animals (p=0.591), ovariohysterectomy concurrent surgical excision (p=0.74), time observation of the tumor (p=0.3) and surgical margin status (p=0.369) showed no prognostic significance. Additionally, there was significant statistical correlation between the following variables: size of tumor with histological grade (p<0.000), histological stage (p=0.008) and mitotic index (p=0.002); histological grading with histological type and histological stage (both P<0.000); and histological stage with histological type and mitotic index (both p<0.000). The variables significantly associated with survival were helpful in determining the prognosis of the animals. There was an increase of characteristics that indicate malignancy with increasing the size of tumors. The evaluated factors are inexpensive and can be done relatively quickly. They should be used routinely by veterinary pathologists, can help clinicians and surgeons in therapeutic decisions for carrier animals. / Os neoplasmas mamários são os tumores que mais acometem as cadelas e representam um problema de grande impacto em medicina veterinária, uma vez que, quando malignos, implicam em alto índice de mortalidade, devido à recorrência tumoral ou metástases. O presente trabalho teve como objetivo avaliar fatores prognósticos de baixo custo e fácil realização na rotina diagnóstica, capazes de predizer o comportamento biológico desses tumores. As amostras foram coletadas de 114 cadelas submetidas à exérese cirúrgica de neoplasmas mamários no período de 2004 a 2008, acompanhadas durante um período de dois anos após a terapia. Não foram incluídos neste estudo animais que apresentavam metástases distantes no momento do diagnóstico. Informações relativas à realização de ovariohisterectomia concomitante à remoção do neoplasma, ocorrência de recidiva, tempo de evolução do tumor, idade e porte dos animais foram obtidas através de fichas padrão de encaminhamento de tumores. As amostras após fixadas em formol a 10% foram mensuradas, tiveram suas margens de interesse identificadas com tinta nanquim e foram clivadas sistematicamente de forma que a peça cirúrgica fosse avaliada de forma completa. Cortes histológicos foram obtidos, corados com hematoxilina-eosina e avaliados em microscopia de luz. Os parâmetros avaliados foram: tipo histológico, graduação histológica, estágio histológico, invasão para tecidos adjacentes, presença de êmbolos neoplásicos em vasos sanguíneos ou linfáticos, índice mitótico e status das margens cirúrgicas. As variáveis avaliadas foram comparadas entre si e com o tempo de sobrevida pós-cirúrgica dos animais. Para avaliação da sobrevida foi utilizado teste de log-rank e para avaliação das variáveis entre si foi utilizado teste de Kruskall- Wallis. Os resultados foram apresentados através de curvas de estimativa de sobrevida de Kaplan-Maier. Os valores foram estatisticamente significativos quando p<0,05. As seguintes variáveis foram significativamente associadas com sobrevida: idade no momento do diagnóstico (p=0,004), tamanho do neoplasma (p<0,000), tipo histológico, graduação histológica (p=0,000), estágio histológico (p<0,000), invasão para tecidos adjacentes (p=0,033), presença de êmbolos neoplásicos em vasos sanguíneos ou linfáticos (p=0,000), índice mitótico (p=0,006) e recidiva ou ocorrência de novos tumores (p=0,034). Porte dos animais (p=0,591), realização de ovariohisterectomia concomitante a exérese cirúrgica (p=0,74), tempo de evolução tumoral (p=0,3) e status das margens cirúrgicas (p=0,369) não apresentaram significância prognóstica. Adicionalmente, houve correlação estatística significativa entre as seguintes variáveis: tamanho do neoplasma com graduação histológica (p<0,000), estágio histológico (p=0,008) e índice mitótico (p=0,002); graduação histológica com tipo e estágio histológico (ambos p<0,000); e estágio histológico com tipo histológico e índice mitótico (ambos p<0,000). As variáveis estudadas associadas significativamente com sobrevida pós-cirúrgica foram úteis na determinação do prognóstico dos animais. Houve um aumento de características que indicam malignidade conforme aumenta o tamanho dos neoplasmas. Os fatores avaliados possuem baixo custo e podem ser realizados com relativa rapidez, devendo ser empregados de forma rotineira por patologistas veterinários, auxiliando clínicos e cirurgiões nas decisões terapêuticas para os animais portadores.