O prognóstico de pacientes portadores de sarcomas de partes moles (SPM) avançados é reservado. Aumentar o benefício de quimioterapia é necessário, sendo, uma das estratégias, quimioterapia em dose densa, a qual demonstrou benefício em câncer de mama. Por outro lado, a busca de um marcador prognóstico é importante para uma melhor seleção de pacientes que se beneficiariam de protocolo de tratamento mais intensivo. A ezrina é uma proteína que liga o citoesqueleto celular a proteínas de membrana, está associada a invasão celular e metástase e sua hiperexpressão tem sido associada a um pior prognóstico em sarcomas de partes moles. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel de quimioterapia com dose densa em pacientes portadores de SPM de alto grau, avançados. O desfecho primário foi taxa de resposta e os secundários foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), perfil de toxicidade, qualidade de vida e controle de dor. Avaliou-se também a expressão de ezrina por imunohistoquímica como marcador de prognóstico, com o intuito de estratificação da população que poderia se beneficiar mais desta abordagem intensificada. Neste estudo de fase II prospectivo, vinte e um pacientes foram incluídos. A idade mediana foi 37 anos (23-60) e extremidades inferiores foram o sítio primário mais comum. Sarcoma sinovial, leiomiossarcoma e sarcoma sem outras especificações foram as histologias mais frequentes. O protocolo consistiu de seis ciclos seqüenciais de doxorubicina 30mg/m2 D1-3 e ifosfamida 2,5g/m2 D1-5 a cada 14 e 21 dias, respectivamente, seguidos por sete dias de suporte hematopoiético. As intensidades de dose medianas de doxorrubicina e ifosfamida foram, respectivamente, 42mg/m2/semana e 3,63g/m2/semana (93% e 87% do planejado, respectivamente) e 15 pacientes (71%) receberam todo o tratamento. Toxicidades graus 3 e 4 foram observadas em 19 pacientes e em 77/105 ciclos, neutropenia febril em 6 ciclos (5 pacientes) e reduções da fração de ejeção de ventrículo esquerdo de pelo menos 10% em três pacientes. Não houve toxicidade renal provavelmente pela adminsitração da ifosfamida em duas horas. A resposta foi avaliada pelos critérios de RECIST, com três respostas parciais, totalizando uma taxa de resposta de 14%. Seis respostas deveriam ser observadas para que o estudo completasse a inclusão de todos os pacientes programados. Como não se atingiu a taxa de resposta prevista, o protocolo foi fechado. Três mortes precoces foram observadas com suspeita de toxicidade. Após seguimento mediano de 11 meses, a SLP e a SG medianas foram 8,1 e 20,1 meses respectivamente. Pacientes com sarcoma sinovial e idade inferior a 45 anos apresentaram maior sobrevida na análise univariada. A expresão de ezrina foi positiva em 10 pacientes (47%) e houve tendência a uma correlação direta entre sua expressão e sobrevida mais longa (p=0,1191). Todos os pacientes com histologia sinovial foram positivos para ezrina (teste de Fischer, p= 0,0325). Este esquema de quimioterapia sequencial com dose densa de doxorubicina e ifosfamida foi tóxico, a taxa de resposta foi baixa em um grupo de pacientes com doença avançada e não pode ser empregado na prática clínica diária fora de protocolo de pesquisa / Advanced soft tissue sarcoma (STS) patients have a dismal prognosis. Efforts to increase benefit from chemotherapy are needed and dose-dense chemotherapy could be an option, since this approach has demonstrated survival benefit in breast cancer. On the other hand, the identification of a prognostic marker is essential to stratify which patients could benefit most from intensified strategies. Ezrin is a member of the ERM (ezrin, radixin, moesin) cytoeskeleton-associated protein family associated with invasion and metastasis, and has been pointed as important prognostic marker in sarcomas. The objective of this study was to explore the role of dose-dense doxorubicin- and ifosfamide-based chemotherapy in advanced high grade STS patients. Primary endpoint was response rate and secondary endpoints were overall survival (OS), progression free survival (PFS), toxicity profile, quality of life and pain control evaluation. Tumor ezrin immunoreactivity was an exploratory endpoint as a predictor of response to chemotherapy and as a prognostic factor in this population, trying to find which patients could benefit most from this intensified strategy. This prospective, single arm, phase II study included 21 advanced STS patients. Median age was 37 years (23-60y) and lower limbs were the most frequent primary site. Synovial, leiomyo and unclassified sarcoma were the most common histologies. Protocol consisted of 6 cycles of sequential dose-dense doxorubicin 30 mg/m2 D1-3 and ifosfamide 2.5 g/m2 D1-5 every 14 and 21 days, respectively, followed by seven days of hematopoietic support. The median doxorubicin and ifosfamide dose-intensities were, respectively, 42 mg/m2/week and 3.63 g/m2/week (93% and 87% of planned, respectively) and 15 patients (71%) received all cycles. Grade 3/4 toxicities occurred in 19 patients and 77/105 cycles, febrile neutropenia in 5 patients (six cycles) and three LVEF drops of at least 10%, one symptomatic. No renal toxicity was observed what could occurred due to the two-hour-schedule of ifosfamide. Responses were evaluated by RECIST criteria and three patients presented partial response (response rate of 14%). Six responses were necessary to the inclusion of the target population, however, this was not observed and the study was closed. Three deaths were probably related to toxicity. After a median follow-up was 11 months, PFS and OS were 8.1 months and 20.1 months, respectively. Patients with synovial sarcoma and those younger than 45y presented better survival at univariate analysis. Ezrin expression was positive in 10 patients (47%) and a trend was observed for a correlation between positive ezrin expression and longer survival (p= 0.1191). There was a statistically significant correlation between positive ezrin expression and synovial hystology (Fishers exact test, p= 0.0325). This sequential dosedense doxorubicin/ifosfamide-based chemotherapy protocol was toxic, response rate was low in advanced STS patients and can not be considered for routine practice outside clinical trials

INTRODUÇÃO: Na maioria dos casos, o carcinoma hepatocelular (CHC) acomete pacientes com cirrose hepática. O algoritmo do Barcelona Clinic Liver Cancer group (BCLC) considera função hepática, características tumorais e, estado geral do paciente para definir o tratamento. Entretanto, a aplicabilidade de um algoritmo terapêutico nem sempre é possível na prática clínica. Este estudo buscou avaliar a aderência às recomendações do BCLC para tratamento dos pacientes com CHC e analisar o impacto sobre a sobrevida nos diferentes estádios. MÉTODOS: Este estudo incluiu todos os pacientes encaminhados para o Instituto do Câncer do Estado de São Paulo para tratamento do CHC entre 2010 e 2012. Os pacientes (n = 364) foram classificados de acordo com as recomendações do BCLC. Se a terapia proposta não foi aplicada, o caso foi considerado como não aderente e as causas foram investigadas. A curva de sobrevida global foi estimada pelo método de sobrevida de Kaplan-Meier e comparada pela regressão de Cox. RESULTADOS: A porcentagem de aderência às recomendações do BCLC foi de 52% e variou entre os estádios: BCLC 0/A, 44%; BCLC B, 78%; BCLC C, 35%; e BCLC D, 67%. A taxa de sobrevida global, em um, dois e três anos, foi de 63, 45 e 33%, respectivamente. Nos pacientes aderentes do estádio BCLC 0/A, a sobrevida global foi significantemente melhor se comparada aos pacientes não aderentes (razão de risco [RR] = 0,19, intervalo de confiança [IC] 95%: 0,09-0,42; p < 0,001). Nos pacientes do estádio BCLC D, a taxa de sobrevida global foi pior em pacientes aderentes comparada aos pacientes não aderentes (RR = 4,0; IC 95%: 1,67-9,88; p < 0,001). Nenhuma diferença foi observada em pacientes do estádio BCLC B ou C classificados como aderentes ou não aderentes. CONCLUSÕES: A porcentagem de aderência às recomendações do BCLC na prática clínica é baixa e varia entre os estádios. A não aderência está associada a pior prognóstico, particularmente em pacientes com estádio precoce / INTRODUCTION: In most cases, hepatocellular carcinoma (HCC) affects patients with liver cirrhosis. Barcelona Clinic Liver Cancer group (BCLC) algorithm takes into consideration liver function, tumor variables and patients general status to guide therapy. However, the application of a therapeutic algorithm is not always feasible in clinical practice. The aim of this study was to assess the adherence of newly diagnosed hepatocellular carcinoma patients to the BCLC treatment guidelines, as well as examine the impact on survival in different stages. METHODS: This study included all patients referred to Instituto do Câncer do Estado de São Paulo for HCC therapy between 2010 and 2012. Patients (n = 364) were classified according to BCLC stage. If the proposed HCC therapy could not be applied, the case was considered to represent deviations from the recommended BCLC guideline. Causes of treatment deviations were investigated. The overall survival (OS) curves were estimated by the Kaplan-Meier survival method and compared by Cox regression. RESULTS: The overall percentage of adherence to BCLC guidelines was 52 % and varied among the disease stages: BCLC 0/A, 44 %; BCLC B, 78 %; BCLC C, 35 %; and BCLC D, 67 %. One-, two-, and three-year OS rates were 63, 45, and 33 %, respectively. In BCLC 0/A, adherent patients presented a significantly better OS compared to non-adherent patients (hazard ratio [HR] = 0.19, 95% confidence interval [CI]: 0.09-0.42; p < 0.001). In BCLC D, the OS rate was worse in adherent patients compared to non-adherent patients (HR = 4.0, 95% CI: 1.67-9.88; p < 0.001), whereas no differences were observed in BCLC stage B or C. CONCLUSIONS: The percentage of adherence to BCLC recommendations in clinical practice is low and varies among the clinical stages. Non-adherence is associated with a worse prognosis, particularly in early stage disease

INTRODUÇÃO: Os tumores da cavidade oral localmente avançados são neoplasias agressivas e com alto risco de recaída após o tratamento radical definitivo. O presente estudo foi realizado para avaliar a eficácia e segurança da quimioterapia de indução antes da cirurgia em pacientes com câncer de cavidade oral. MÉTODOS: Uma revisão sistemática da literatura foi realizada e apenas ensaios clínicos randomizados prospectivos fase III que comparavam a quimioterapia de indução seguida de cirurgia com ou sem radioterapia pósoperatória (Grupo QT) à cirurgia com ou sem radioterapia pós-operatória (Grupo Controle) foram elegíveis. Dois autores selecionaram os estudos de forma independente, respeitando os critérios de elegibilidade preestabelecidos. Avaliou-se também o risco de viés dos estudos incluídos. RESULTADOS: No total, dois estudos foram selecionados. Quatrocentos e cinquenta e um pacientes foram aleatoriamente randomizados para o Grupo QT (n = 226) e para o Grupo Controle (n = 225). A maioria dos pacientes tinha tumores em estádios clínicos III/IV (89,1%). Ambos os estudos foram classificados como tendo baixo risco de viés. Nenhum benefício estatisticamente significante em favor da quimioterapia de indução foi encontrado quanto à recorrência locorregional, à sobrevida livre de doença e à sobrevida global. A análise de subgrupo com dados individuais dos pacientes com doença cervical linfonodal N2 demonstrou benefício estatisticamente significante em sobrevida global no grupo que recebeu quimioterapia de indução. Nenhuma análise estatística foi realizada em relação à segurança das estratégias de tratamento, uma vez que os estudos incluídos não avaliaram diretamente esse desfecho. CONCLUSÕES: Com base nos estudos disponíveis, a quimioterapia de indução não melhora os resultados clínicos em pacientes com câncer de cavidade oral quando administrada antes da cirurgia radical com intenção curativa. O subgrupo de pacientes com doença linfonodal cervical N2 é aquele que eventualmente poderia se beneficiar da estratégia de quimioterapia de indução / INTRODUCTION: Locoregionally advanced oral cavity cancers are aggressive tumors with high risk of relapse after definitive treatment. This study was performed to assess the effectiveness and safety of induction chemotherapy prior to surgery for untreated oral cavity cancer patients. METHODS: Only prospective phase III randomized studies comparing induction chemotherapy followed by surgery with or without postoperative radiotherapy (Chemo Group) compared with surgery with or without postoperative radiotherapy (Control Group) were eligible. Two of the authors independently selected and assessed the studies regarding eligibility criteria and risk of bias. RESULTS: Two studies were selected. A total of 451 patients were randomly assigned to Chemo Group (n = 226) versus Control Group (n = 225). Most patients had tumors at clinical stages III/IV (89.1%). Both trials were classified as having low risk of bias. No significant overall benefit in favor of induction chemotherapy was found regarding loco-regional recurrence, disease-free survival and overall survival. A subgroup analysis of individual data from cN2 patients showed statistically significant overall survival benefit in favor of induction chemotherapy. The included studies did not directly compare toxicity between the groups and no statistical analysis was performed regarding safety outcomes. CONCLUSIONS: Based on the available studies, induction chemotherapy when administered before surgery with curative intent did not improve clinical outcomes in locoregionally advanced oral cavity cancers patients. Clinically assessed N2 patients might benefit from induction chemotheraphy

INTRODUÇÃO: Aproximadamente 50% dos pacientes com tumor colorretal apresentam metástase hepática e a hepatectomia é o procedimento terapêutico de escolha. Discutem-se diversos fatores prognósticos, entre eles a margem cirúrgica é um fator sempre recorrente, pois não existe consenso da distância mínima necessária entre o nódulo metastático e a linha de secção hepática. Alguns autores identificaram que a margem cirúrgica maior que 1cm é um fator de melhor prognóstico com maior sobrevida e menor recidiva. Contudo, outros estudos demonstram resultados semelhantes entre pacientes com margens cirúrgicas maiores que 1cm, exíguas e até mesmo microscopicamente acometidas. Essas controvérsias conduzem à idéia de que outros fatores biológicos possam estar envolvidos na fisiopatologia de recorrência. Assim sendo, é de grande importância a avaliação da relação das margens cirúrgicas de ressecções hepáticas de metástases de câncer colorretal com a sobrevida e recidiva da doença. OBJETIVOS: Avaliar as margens cirúrgicas e o tipo de borda tumoral nas ressecções de metástases hepáticas de câncer colorretal e sua correlação com recidiva local e sobrevida. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, baseado na revisão dos prontuários de 91 pacientes submetidos à ressecção de metástases hepáticas de neoplasia colorretal, durante o período compreendido entre janeiro de 2000 e dezembro de 2009. Revisão histopatológica prospectiva de todos os casos com aferição da menor margem cirúrgica e classificação das bordas tumorais como expansiva ou infiltrativa. RESULTADOS: Não houve diferença estatística nas taxas de recidiva e no tempo de sobrevivência global entre as margens livres e acometidas, assim como não houve diferença entre as margens subcentimétricas e maiores de 1cm. A sobrevida livre de doença dos pacientes com margens microscopicamente acometidas foi significativamente menor do que os pacientes com margens livres (p=0,002). A análise multivariada identificou o tipo de borda infiltrativa como fator de risco para recidiva (0,05). A sobrevida livre de doença foi significativamente menor nos pacientes com borda infiltrativa em comparação com os tumores com bordas expansivas (p=0,05). CONCLUSÕES: As ressecções de metástase hepática com margens livres de doença, independentemente da distância da margem, não influencia na recidiva tumoral (hepática ou extra-hepática) ou sobrevida do paciente. A borda tumoral do tipo infiltrativa foi fator de risco para recidiva / INTRODUCTION: Approximately 50% of patients with colorectal cancer have liver metastases and hepatectomy is the therapeutic procedure of choice. Surgical margin is an ever-recurring discussed prognostic factor, because there is no consensus of the minimum required distance between the metastatic nodule and the liver section line. Some authors reported surgical margin larger than 1 cm as a better prognosis factor ensuring longer survival rates and lower recurrence. However, other studies showed similar outcomes among patients with surgical margins larger than 1 cm, narrow margins and even microscopically affected ones. These controversies led the idea that other biological factors may be involved in the pathophysiology of recurrence. Therefore, it is valuable to assess the relationship between surgical margins of liver resection for colorectal cancer metastases with survival and recurrence. OBJECTIVES: To evaluate the surgical margins size and tumors growth pattern of colorectal liver metastases and its correlation with local recurrence and survival. METHODS: A retrospective study based on review of medical records of 91 patients undergoing resection of colorectal liver metastases during the period between January 2000 and December 2009. In addition, we undertook a detailed pathologic analysis of each pathological specimen with record of the closest surgical margins and tumors growth pattern classification as pushing or infiltrative. RESULTS: There was no statistical difference in recurrence rates and overall survival time between positive or negative margins, as well as no difference between the margins of 1cm width or more with subcentimeter margins. The disease-free survival of patients with microscopically positive margins was significantly lower than patients with negative margins (p = 0.002). Multivariate analysis identified infiltrative tumor growth pattern as a risk factor for recurrence (p=0.05). Disease-free survival was significantly lower in patients with infiltrative growth pattern compared to tumors with expansive margins (p = 0.05). CONCLUSIONS: Colorectal liver metastases resection with negative margins, regardless of width, has no influence on recurrence (hepatic or extrahepatic), neither on patient survival. The infiltrative tumor growth pattern type was a risk factor for recurrence

O carcinoma epidermóide da cavidade oral (CEO) é o tumor maligno mais frequente da região da cabeça e pescoço. O Chk2 (Checkpoint kinase 2) é considerado um supressor tumoral que atua na resposta celular ao dano do DNA. Entretanto, a relação do Chk2 entre CEO ainda não está compreendida. O objetivo deste estudo foi avaliar a imunoexpressão do Chk2 nos CEOs e associar sua expressão com parâmetros clínico-patológicos de importância prognóstica, incluindo a sobrevida global, sobrevida livre de doença e livre de metástase. A expressão de Chk2 foi analisada em 104 amostras de pacientes com CEO por meio da técnica de imunoistoquímica e foi positiva em 97,11% dos nossos casos com CEO, com isso, estratificamos apenas os casos de marcação positiva, e dividimo-los em alta expressão (> 66%) e baixa expressão (<66%), e excluímos os casos negativos de nossa análise, pois o número de casos com expressão negativa para Chk2 seria inclusivo para realizarmos as análises estatísticas. A positividade de Chk2 na maioria dos nossos casos sugere que o Chk2 possa estar envolvido na patogênese desses tumores, porém em nosso trabalho, a expressão de Chk2 não se associou com os parâmetros prognósticos. Não houve diferença entre a sobrevida global, sobrevivência livre de metástases e sobrevida livre de doença de acordo com a marcação de Chk2. Em conclusão, em nossos achados, o Chk2 não pode ser considerado como um biomarcador prognóstico do carcinoma de células epidermóides da cavidade oral. / Squamous cell carcinoma of the oral cavity (CEO) is the most frequent malignant tumor of the head and neck region. Chk2 (Checkpoint kinase 2) is considered a tumor suppressor that acts on the cellular response to DNA damage. However, the Chk2 relationship between CEO is not yet understood. The objective of this study was to evaluate the Chk2 immunoexpression in the CEOs and to associate their expression with clinical-pathological parameters of prognostic importance, including global survival, disease-free survival, and metastasis-free. The expression of Chk2 was analyzed in 104 samples of patients with CEO using the immunohistochemistry technique and was positive in 97.11% of our cases with CEO, with that, we stratified only the cases of positive marking, and we divided them into high expression (> 66%) and low expression (<66%), and we excluded the negative cases from our analysis, since the number of cases with negative expression for Chk2 would be inclusive for the statistical analysis. The positivity of Chk2 in most of our cases suggests that Chk2 may be involved in the pathogenesis of these tumors, but in our study, the expression of Chk2 was not associated with the prognostic parameters. There was no difference between overall survival, metastasis-free survival, and disease-free survival according to the Chk2 labeling. In conclusion, in our findings, Chk2 cannot be considered as a prognostic biomarker of oral squamous cell carcinoma.

Introdução: Crianças admitidas em unidades de terapia intensiva pediátricas (UTIP) frequentemente apresentam ou desenvolvem insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica. Analisamos prospectivamente crianças admitidas em três UTIPs, com o objetivo de identificar fatores de risco para mortalidade. Métodos: Neste estudo observacional de pacientes com idades entre 1 mês e 15 anos, admitidos entre Agosto de 2008 e Julho de 2010, as crianças elegíveis eram as que apresentavam lesão pulmonar aguda ou síndrome do desconforto respiratório agudo que se desenvolvia após 12 horas de ventilação invasiva ou não invasiva. Usamos modelos de regressão logística para explorar a relação entre o óbito e variáveis independentes. Resultados: Dos 3046 pacientes admitidos nas três UTIPs, 1658 foram submetidos à ventilação mecânica e 84 preencheram os critérios de lesão pulmonar aguda/ síndrome do desconforto respiratório agudo e foram analisados. Aproximadamente 60% dos pacientes eram do sexo masculino, e a mediana de idade foi de 31 meses. O modo de ventilação inicial em 86% dos casos foi pressão controlada/assisto-controlada e a mediana de duração da ventilação mecânica e de tempo de internação na UTIP foram de 12 e 15 dias, respectivamente. Nenhum dos oito pacientes que desenvolveu lesão pulmonar aguda morreu, enquanto 33 dos 76 pacientes restantes com síndrome do desconforto respiratório agudo morreram, determinando uma mortalidade geral de 39,3% (IC95%, 28,8-50,6%). Em diferentes modelos de regressão logística multivariados, o número de disfunções orgânicas, a pressão de pico inspiratória, o gradiente de pressão no primeiro dia e a média do gradiente de pressão nos primeiros 7 dias de ventilação mecânica foram significativamente associados a mortalidade. Conclusões: A mortalidade em lesão pulmonar aguda/ síndrome do desconforto respiratório agudo pediátrica é alta. Fatores de risco para óbito associados à ventilação mecânica são alvos potenciais para intervenção / Purpose: Children admitted to PICUs often present with or develop respiratory failure that requires mechanical ventilation. We prospectively identified children admitted to three general PICUs, with the goal of identifying risk factors for mortality. Methods: In this observational study of patients aged between 1 month and 15 years treated between August 2008 and July 2010, eligible children were those with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome that developed at least 12 hours after invasive or noninvasive mechanical ventilation. We used logistic regression models to explore the relationship between death and independent variables. Results: Of 3,046 patients admitted to the three PICUs, 1,658 patients underwent mechanical ventilation, and 84 fulfilled the acute lung injury/acute respiratory distress syndrome inclusion criteria and were analyzed. Nearly 60% were boys, and the median age was 31 months. Pressure control/assist control was the initial mode of mechanical ventilation in 86% of cases, and the median durations of mechanical ventilation and PICU stay were 12 and 15 days, respectively. None of the eight patients with acute lung injury died, whereas 33 of 76 of the remaining patients with acute respiratory distress syndrome died, for an overall mortality rate of 39.3% (95% CI, 28.8-50.6%). In different multivariate logistic regression model, the number of organ dysfunctions at admission, peak inspiratory pressure, airway pressure gradient on day 1, and the mean airway pressure gradient over the first 7 days of mechanical ventilation were significantly associated with mortality. Conclusion: Mortality is high in pediatric acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Mechanical ventilation-associated risk factors for death among such patients are potential targets for intervention

NTRODUÇÃO: O carcinoma cortical da suprarrenal é uma neoplasia rara com uma incidência estimada em 0,5-2,0 por milhão por ano em adultos. No momento, poucas opções terapêuticas para os pacientes com doença metastática são disponíveis, e novas descobertas sobre a sua patogênese são necessárias. O perfil de expressão gênica dos microRNAs (miRNAs) em tumores humanos tem sido caracterizado por uma redução global da expressão dos miRNAs. A enzima DICER1 e seu cofator TRBP (codificado pelo gene TARBP2) estão envolvidos em uma etapa essencial do processamento dos miRNAs. De forma interessante, a desregulação do processamento dos miRNAs em células cancerosas devido ao silenciamento da DICER1 propiciou a emergência de células com fenótipo mais agressivo, acelerando a progressão tumoral. Recentemente, mutações somáticas missense recorrentes no domínio de clivagem RNase IIIb da enzima DICER1 foram identificadas em 29% tumores de ovários não-epiteliais esteroidogênicos (e em até 60% de tumores ovarianos de células de Leydig). Adicionalmente, mutações inativadoras no éxon 5 do gene TARBP2, com consequente prejuízo da função da DICER1, foram identificadas em linhagens celulares de tumores com instabilidade cromossômica. OBJETIVOS: Determinar a expressão gênica e proteica da DICER1 e TRBP em tumores do córtex da suprarrenal de adultos e crianças; Investigar variantes genéticas no domínio de clivagem RNAse IIIb do gene DICER1; Investigar variantes genéticas no éxon 5 do gene TARBP2; Estudar a expressão dos miR-103 e miR-107, envolvidos na regulação da DICER1, e do miR-497, envolvido na regulação da TRBP. MÉTODOS: A expressão proteica da DICER1 e da TRBP foi avaliada por imunohistoquímica em uma micromatriz tecidual contendo 198 tumores do córtex da suprarrenal [154 em adultos (75 adenomas e 79 carcinomas) e 44 em crianças (38 clinicamente benignos e 6 clinicamente malignos)]. A expressão gênica da DICER1 e TARBP2 foi avaliada em um subgrupo de 84 tumores (61 adultos e 23 pediátricos) e a expressão do miR-103, miR-107 e miR-497 em 82 tumores (59 adultos e 23 pediátricos). O sequenciamento dos genes DICER1 e TARBP2 foi realizado em um subgrupo quase idêntico de 83 tumores. RESULTADOS: Em adultos, uma expressão forte para a DICER1 foi encontrada em 24 de 75 adenomas (32%) e em 39 de 79 carcinomas (51%; X2= 4,8, p= 0,028). Similarmente, a hiperexpressão do gene DICER1 foi encontrada em 15 de 25 carcinomas (60%) e em 7 de 30 adenomas (23%; X2= 7,64, p= 0,006). Dentre os carcinomas de adultos, a imunorreatividade fraca para DICER1 foi significativamente mais frequente em carcinomas metastáticos do que em não metastáticos (66% vs. 31%; X2= 9,3, p= 0,002). Além de mais agressivos, os carcinomas com uma expressão fraca da DICER1 foram diagnosticados em pacientes com uma mediana de idade menor (35 vs. 45 anos, p= 0,02), maior tamanho (12,3 vs. 9 cm, p= 0,001), estadio mais avançado (ENSAT 3 ou 4 em 55% vs. 30%, p= 0,04) e maior escore de Weiss (6 vs. 4, p= 0,02). Adicionalmente, a expressão fraca para a DICER1 se correlacionou com uma significativa redução da sobrevida global (p= 0,004) e livre de doença (p= 0,005). Na análise multivariada, Ki67 >- 10% (p= 0,0001) e expressão proteica fraca para DICER1 (p= 0,048) permaneceram como marcadores significativos de recorrência. No grupo pediátrico, a expressão gênica e proteica da DICER1 não foi diferente entre tumores clinicamente malignos e benignos Não identificamos nenhuma variante genética nos quatro sítios de metais do domínio RNAse IIIb do gene DICER1 tanto em adultos como em crianças. Além disso, a expressão proteica e gênica da DICER1 não se correlacionou com a expressão do miR-103 e miR-107. O miR-107 foi hiperexpresso em carcinomas em relação a adenomas de adultos, mas não apresentou impacto na análise de sobrevida. Em relação ao gene TARBP2, a sua expressão gênica e proteica não teve correlação com parâmetros histopatológicos e clínicos em adultos e crianças. Variantes genéticas no sequenciamento do éxon 5 do gene TARBP2 não foram encontradas nesses tumores. Além disso, o miR-497 não foi expresso em nenhum dos tumores da nossa coorte. CONCLUSÕES: A baixa expressão proteica da DICER1 foi um marcador de prognóstico em pacientes adultos com carcinoma cortical da suprarrenal. A perda da expressão da DICER1 em carcinomas metastáticos não foi causada por mutações inativadoras no domínio RNase IIIb do gene DICER1 e nem por alteração na expressão do miR-103 e miR-107, reguladores da sua expressão em outros tecidos. Apesar do miR-107 ter sido hiperexpresso em carcinomas, a sua expressão não teve importância prognóstica. Por fim, a expressão do gene TARBP2 e da proteína TRBP não apresentou importância prognóstica nos tumores do córtex da suprarrenal / INTRODUCTION: Adrenocortical cancer is a rare neoplasia with an estimated incidence of 0.5-2.0/million/year in adults. There are currently few therapeutic options for patients with adrenocortical cancer, and new insights into the pathogenesis of this lethal disease are needed. The microRNA (miRNA) expression profile of human tumors has been characterized by an overall miRNA downregulation. DICER1 enzyme and its cofactor TRBP are a key component of the miRNA processing machinery. It was recently demonstrated that escaping miRNA control in cancer cells due to Dicer downregulation may allow the phenotypic emergence of more aggressive genetic variants, accelerating cancer progression. Recently, DICER1 mutations in the RNase IIIb domain were found in 29% of nonepithelial ovarian tumors, predominantly in Sertoli-Leydig cell tumors (60%). In addition, TARBP2 truncating mutations, causing DICER1 destabilization, were identified in tumor cell lines with microsatellite instability. AIM: To study the mRNA and protein expression of DICER1 and TRBP in adult and pediatric adrenocortical tumors; To investigate DICER1 mutations in metal biding sites located at the RNase IIIb domain; To investigate inactivating mutations in the exon 5 of TARBP2 gene; To determine the expression of miR-103 and miR-107, DICER1 regulators, and miR-497, a TRBP regulator. METHODS: Protein expression of DICER1 and TRBP was evaluated by immunohistochemistry in a tissue microarray with 198 adrenocortical tumors [154 in adults (75 adenomas and 79 carcinomas) and 44 in children (38 clinically benign and 6 malignant)]. Expression of DICER1 and TARBP2 genes was assessed in a subgroup of 84 tumors (61 adults and 23 children) and miRNA expression in 82 tumors (59 adults and 23 children). The DICER1 and TARBP2 gene sequencing was performed in a subgroup of 83 tumors. RESULTS: In adults, a strong DICER1 expression was demonstrated in 39 out of 79 carcinomas (51%) and in 24 out of 75 adenomas (32% X2= 4.8, p= 0.028). Similarly, DICER1 gene overexpression was demonstrated in 15 out of 25 carcinomas (60%) and in 7 out of 30 adenomas (23%; X2= 7.64, p= 0.006). Among adult adrenocortical carcinomas, a weak DICER1 expression was significantly more frequent in metastatic than in non-metastatic adrenocortical carcinomas (66% vs. 31%; X2= 9.3, p= 0.002). Besides being more aggressive, adult adrenocortical carcinomas with a weak DICER expression were diagnosed in younger patients (median 35 vs. 45 yrs, p= 0.02) and had larger size (12.3 vs. 9 cm, p= 0.001), more advanced staging (ENSAT 3 or 4 in 55% vs. 30%, p= 0.04) and higher Weiss score (6 vs. 4, p= 0.02). Additionally, a weak DICER1 expression was significantly correlated with a reduced overall (p= 0.004) and disease-free (p= 0.005) survival. In the multivariate analysis, Ki67 >- 10% (p= 0.0001) and a weak DICER1 expression (p= 0.048) remained as independent predictors of recurrence. In the pediatric group, DICER protein and gene expression was not different between clinically benign and malignant tumors. No variant was identified in the metal binding sites of the RNase IIIb domain of DICER1 gene in both adult and pediatric tumors. Furthermore, DICER1 protein and gene expression did not correlate with miR-103 e miR-107 expression. miR-107 was overexpressed in adult carcinomas compared to adenomas, but it was not a predictor of poor outcome. Regarding TARBP2 gene, its gene and protein expression did not correlate with histopathological and clinical parameters in both children and adults. No variant was identified in exon 5 TARBP2 gene. Additionally, miR-497 was not expressed neither in the normal adrenal cortex and in adrenocortical tumors. CONCLUSION: A weak DICER1 protein expression was significantly associated with poor outcome in adult adrenocortical carcinomas. However, DICER1 deregulation in adult ACCs was not caused by mutations within the RNase IIIb domain and not associated with expression of its regulatory miRNAs. Although miR-107 was overexpressed in adult adrenocortical carcinomas, its expression was not correlated with a reduced survival. Finally, TARBP2 gene and protein expression was not associated with poor outcome in adrenocortical tumors

Introdução. Os glicosaminoglicanos e os proteoglicanos são moléculas abundantes na matriz extracelular. Vários estudos têm demonstrado que uma produção ou degradação aberrante dessas moléculas tem influência no comportamento do câncer de mama, cólon e pâncreas. Outras proteínas como o solCD44 e a cofilina-1 também tem demonstrado influência direta na progressão dos tumores. Desta forma, a análise da expressão destas moléculas em tecidos e fluidos corporais tem despertado grande interesse como rastreador de indivíduos de alto risco e marcador diagnóstico e/ou prognóstico da doença. Objetivos. Conhecer o impacto do ácido hialurônico e dos proteoglicanos (biglicam, glipicam, perlecam, sindecam e versicam) na carcinogênese bem como seu impacto na sobrevida dos pacientes; verificar se a concentração de solCD44 e cofilina-1 presente no escarro de pacientes com câncer de pulmão permite rastreá-los entre pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e voluntários saudáveis. Resultados. Uma associação significativa direta foi encontrada entre os tumores com alto percentual de expressão de AH e de microvasos no estroma tumoral. As concentrações de heparam e condroitim sulfato nas amostras tumorais foram mais elevadas quando comparadas às amostras não tumorais. Com exceção do sindecam, todos os outros proteoglicanos apresentaram uma expressão gênica significativamente menor nos tecidos tumorais e biglicam e versicam apresentaram associações com as características clinico patológicas. A expressão proteica de biglicam, perlecam e versicam foi significativamente maior no tecido normal do que nas áreas de estroma tumoral e de células tumorais. Pela análise de regressão de COX controlada para idade, tipo histológico e expressão gênica de biglicam, sindecam e glipicam obtiveram alta taxa de sobrevida os pacientes do sexo feminino com elevada expressão gênica de perlecam e menor risco de óbito em estadio T1, ausência de metástases nodais e expressão gênica de versicam. A Maristela Peres Rangel Tese de doutorado - USP concentração de cofilina demonstrou-se mais elevada no escarro de pacientes com câncer de pulmão quando comparado ao escarro de pacientes de alto risco e de voluntários saudáveis. A concentração de solCD44 também demonstrou-se mais elevada no escarro de pacientes com câncer de pulmão quando comparado ao escarro de pacientes de alto risco e de voluntários saudáveis. Através da curva ROC, a cofilina-1 presente no escarro foi capaz de distinguir os pacientes de alto risco dos pacientes com câncer de pulmão com área abaixo da curva de 0.69 e com um ponto de corte de 802.5 pg/mL a curva apresentou 60% de sensibilidade e 54% de especificidade. O solCD44 presente no escarro também foi capaz de distinguir os pacientes de alto risco dos pacientes com câncer de pulmão através da curva ROC com área abaixo da curva de 0.67 e com um ponto de corte de 65.8 pg/mL a curva apresentou 50% de sensibilidade e 84% de especificidade. Conclusão. A expressão do ácido hialurônico demonstrou ter correlação no processo de crescimento tumoral através da angiogênese. A análise biomolecular apontou a diminuição dos proteoglicanos no tecido tumoral e, portanto, estes podem ser potenciais biomarcadores prognósticos de câncer de pulmão. As análises feitas em escarro demonstraram que a elevada expressão proteica de solCD44 e da cofilina-1 no escarro nos pacientes com câncer de pulmão mostram-se como promissores alvos de detecção do CP / Introduction. The relationship between the extracellular matrix (ECM) components and cancer cells have an important role on cancer development and progression. Between the most important molecules present on the ECM are the glycosaminoglycans and their respective proteoglycans. Studies have reported that they have different behaviours when in the presence of malignant tissues and influence the development of breast, pancreas and colon cancers. Likewise, proteins as solCD44 and cofilin-1 also have shown direct influence in tumor progression. Regarding that, there is growing interest among scientists in analyzing the expression of these molecules in body fluids as a screening tool of high risk patients and as a diagnostic and prognostic lung cancer biomarker. Objectives. The aims of this study were to recognize the impact of hyaluronan and the proteoglycans (biglycan, glypican, perlecan, syndecan e versican) on lung cancer carcinogenesis as well as its impact on patient\'s survival; verify if the solCD44 e cofilina-1 concentrations in the sputum of lung cancer patients could distinguish them from patients with COPD and healthy volunteers. Results. A direct association was found between tumors expressing high amounts of hyaluronan and CD34 in tumoral stroma. Heparan and chondroitin sulphate concentrations were higher in tumor specimens when compared to normal lung tissue. All proteoglycans, in exception of syndecan, showed a lower expression in tumoral tissue and biglycan and versican showed association with the clinical pathological features. Protein expression of biglycan, perlecan and versican was higher in the normal tissue when compared to stroma and tumoral cells. COX regression controlled by age, histological types and gene expression of biglycan, syndecan e glypican demonstrated that female patients had higher survival rates with high gene expression of perlecan and the patients with T1 stage, lack of linfonode Maristela Peres Rangel Tese de doutorado - USP metastasis and gene expression of versican had lower risk of death. Cofilin-1 concentration was higher in the sputum of lung cancer patients when compared to a high risk group and healthy volunteers. Also, the solCD44 concentration was higher in the sputum of lung cancer patients when compared to a high risk group and healthy volunteers. ROC cruve analysis demonstrated that sputum cofilin-1 was capable to distinguish high risk patients from lung cancer patients with na area under the curve of 0.69 and with a cut off at 802.5 pg/mL the curve presented 60% de sensitivity and 54% specificity. Sputum solCD44 was also capable to distinguish high risk patients from lung cancer patients with na area under the curve of 0.67 and with a cut off at 65.8 pg/mL the curve presented 50% de sensitivity and 84% specificity. Conclusions. Hyaluronan expression showed a correlation with tumoral growth through angiogenesis processes. The biomolecular analysis demonstrated that matrix proteoglycans are potencial lung cancer prognostic biomarkers. Sputum analyses showed that solCD44 and cofilin-1 are potencial molecules in lung cancer detection

Um estudo foi desenvolvido numa coorte localizada em um assentamento agrícola no Acre, Brasil, com o objetivo de identificar fatores de risco de malária. Ao longo de 70 meses, acompanharam-se 531 indivíduos, que contribuíram com 2.281,53 pessoas-ano. Registraram-se 443 casos de malária por Plasmodium vivax, 129 por P. falciparum e 27 de malária mista (P. vivax e P. falciparum). A análise espacial de varredura identificou clusters de malária no final da área de estudo, próximo ao limite da floresta. Nessa análise, 69,1% de todos os casos de malária ocorreram em apenas 27 domicílios (22,3% do total), os quais estavam dentro de um raio de 2,2 Km ao centro do cluster. Quatro estudos transversais foram realizados ao longo do seguimento e infecções assintomáticas foram detectadas pela PCR aninhada. Modelos de fragilidade identificaram o local de moradia como a principal covariável relacionada ao risco de aquisição de malária tanto nos modelos não ajustado quanto nos ajustado. Este tipo de análise pode otimizar as ações de combate à malária e reduzir custos operacionais. / A study was developed in a cohort located in an agricultural settlement in Acre, Brazil, aiming to identify risk factors of malaria. Over 70 months followed up 531 individuals who contributed 2281.53 people-years. It was recorded 443 cases of malaria by Plasmodium vivax, 129 by P. falciparum and 27 mixed malaria (P. vivax and P. falciparum). The spatial analysis canning identified clusters of malaria at the end of the study area, near the forest border. In this analysis, 69.1% of all malaria cases occurred in only 27 households (22.3% of total), which were within a radius of 2.2 km from the clusters center. Four cross-sectional studies were conducted along the follow-up and asymptomatic infections were detected by nested PCR. Frailty models identified the housing location as the main covariate related risk of acquiring malaria in both unadjusted and adjusted models. This type of analysis may optimize actions against malaria, and reduce operational costs.

INTRODUÇÃO: A avaliação geriátrica ampla promove uma triagem programada das síndromes e alterações mais comuns nos idosos. Este instrumento multidimensional apresenta excelente desempenho na identificação precoce de pacientes em risco para desfechos adversos. No entanto, tempo e recursos limitados impedem o seu uso em serviços de saúde concorridos, em especial aqueles que oferecem cuidados agudos. OBJETIVOS: Desenvolver e investigar as propriedades psicométricas de uma avaliação geriátrica compacta de 10 minutos (AGC-10) para idosos em serviços de saúde ocupados. MÉTODOS: Na primeira etapa, um consenso de especialistas (técnica Delphi) composto por 62 geriatras de todas as regiões do Brasil desenvolveu o instrumento. Na segunda etapa, as propriedades psicométricas da AGC-10 foram investigadas em uma coorte prospectiva envolvendo 534 idosos com doenças agudas ou crônicas descompensadas (média de 79,5 ± 8,4 anos de idade; 63% mulheres) consecutivamente admitidos em um hospital dia de um centro médico acadêmico, em São Paulo, Brasil. A AGC-10 foi administrada na admissão. O Frailty Index e o fenótipo de fragilidade foram usados para explorar a validade da AGC-10. Houve seguimento de um ano por contato telefônico mensal para aferição dos desfechos perda funcional para atividades básicas de vida diária (ABVD), hospitalização e morte. Modelos de riscos proporcionais, que consideraram morte como um evento competitivo, associaram a AGC-10 com os desfechos adversos após ajuste para fatores sociodemográficos (idade, sexo, raça e renda) e índice de comorbidades de Charlson. A confiabilidade interexaminadores e o tempo para administrar o instrumento foram examinados em uma subamostra representativa de 53 participantes. RESULTADOS: Em três rodadas de opinião, os especialistas de 32 instituições diferentes estabeleceram consenso de que a AGC-10 deveria incluir 10 domínios (suporte social, hospitalizações recentes, quedas, número de medicamentos, ABVD, cognição, autoavaliação da saúde, sintomas depressivos, estado nutricional e velocidade de marcha). Houve acordo sobre os instrumentos específicos para avaliar cada domínio. Um índice total de 0 a 1 expressou a média dos déficits encontrados nos 10 domínios e classificou os pacientes em três níveis: baixo (0-0,29), médio (0,3-0,39) e alto (0,4-1) risco. O índice AGC-10 correlacionou-se fortemente com o Frailty Index (coeficiente de Spearman=0,79; IC95%=0,76-0,82) e apresentou acurácia excelente para identificar indivíduos frágeis (área sob a curva ROC=0,84 IC95%=0,81-0,87). Em comparação aos de baixo risco, pacientes classificados como médio e alto risco na AGC-10 tiveram maior incidência de perda funcional (33% vs. 13%, sub-HR=2,3 IC95%=1,3-4,0; 51% vs. 13%, sub-HR=4,1 IC95%=2,4-6,9, respectivamente), hospitalização (44% vs. 22%, sub-HR=2,4 IC95%=1,5-3,9; 51% vs. 22%, sub-HR=3,2 IC95%=2,0-4,9, respectivamente) e morte (18% vs. 5%, HR=2,9 IC95%=1,2-7,3; 24% vs. 5%, HR=3,9 IC95%=1,7-9,3, respectivamente) em um ano. O índice AGC-10 mostrou excelente confiabilidade interexaminadores (coeficiente de correlação intraclasse=0,92 IC95%=0,87-0,95). O tempo médio de administração do novo instrumento foi de 9,5 ± 2,2 minutos. CONCLUSÕES: O estudo apresenta evidências robustas que sustentam a validade e confiabilidade da AGC-10. Este instrumento de rastreio multidimensional breve pode ser uma opção prática e eficiente para identificar condições geriátricas, prever desfechos adversos e guiar os cuidados dos idosos em serviços de saúde em que os profissionais tenham limitação de tempo e recursos / BACKGROUND: Comprehensive geriatric assessment promotes a systematic screening of the geriatric syndromes and other health problems that commonly affect older adults. This multidimensional instrument has excellent performance to identify high-risk older patients for adverse outcomes. However, limited time and resources hinder its use in busy healthcare settings. OBJECTIVES: To develop and investigate the psychometric properties of a 10-minute targeted geriatric assessment (10-TaGA) designed for older adults in fast-paced healthcare settings. METHODS: A consensus of experts (Delphi technique) comprising 62 geriatrics from all regions of Brazil developed the instrument. We investigated the psychometric properties of 10-TaGA in a prospective cohort study involving 534 acutely ill older outpatients (mean age 79,5 ± 8,4 years; 63% female) consecutively admitted to a day hospital at an academic medical center, in Sao Paulo, Brazil. The 10-TaGA was administered on admission. The Frailty index and Physical Frailty Phenotype were used to explore 10-TaGA\'s validity. We conducted 1-year follow-up by monthly phone contacts to assess the outcomes, which included new dependence in basic activities of daily living (ADL), hospitalization, and death. Hazard models, considering death as a competing event, were used to associate 10-TaGA with the adverse outcomes after adjusting for sociodemographic factors (age, sex, race, and income) and Charlson comorbidity index. The interrater reliability and time to complete the instrument were evaluated in a 53-person representative subsample. RESULTS: In three rounds of opinion, experts from 32 institutions achieved consensus that the 10-TaGA should include 10 domains (social support, recent hospitalizations, falls, number of medications, ADL, cognition, self-rated health, depressive symptoms, nutritional status, and gait speed). They arrived at sufficient agreement on specific tools to evaluate each domain. A single numerical score from 0 to 1 expressed the cumulative deficits across the 10 domains and classified participants into three levels: low (0-0.29), medium (0.3-0.39), and high (0.4-1) risk. The 10-TaGA score was highly correlated with the Frailty Index (Spearman coefficient=0.79, 95CI%=0.76-0.82) and had an excellent accuracy to identify frail older adults (area under the ROC curve=0.84, 95%CI=0.81-0.87). Compared to low-risk patients, those classified as medium-risk and high-risk according to 10-TaGA presented a higher incidence of new ADL dependence (33% vs. 13%, sub- HR=2.3, 95%CI=1.3-4.0; 51% vs. 13%, sub-HR=4.1, 95%CI=2.4-6.9, respectively), hospitalization (44% vs. 22%, sub-HR=2.4, 95%CI=1.5-3.9; 51% vs. 22%, sub-HR=3.2, 95%CI=2.0-4.9, respectively) e death (18% vs. 5%, HR=2.9, 95%CI=1.2-7.3; 24% vs. 5%, HR=3.9, 95%CI=1.7-9.3, respectively) during the 1-year follow-up period. The 10-TaGA score had excellent interrater reliability (intraclass correlation coefficient=0.92, 95%CI=0.87-0.95). Mean time to administer the instrument was 9.5 ± 2.2 minutes. CONCLUSIONS: The study presents robust evidence supporting 10-TaGA\'s validity and reliability. This brief multidomain screener tool may be a practical and efficient approach to identify geriatric syndromes, predict adverse outcomes, and guide the care of older adults in healthcare settings where providers have limited time and resources