Chronic hypoxia is a state of oxygen limitation that is common in many aquatic and terrestrial environments. Metabolic suppression is an essential strategy that is used by hypoxia-tolerant champions such as goldfish and naked mole-rats to cope with prolonged low oxygen. This thesis examines the physiological processes used by goldfish and naked mole-rats to survive in low oxygen environments. It proposes a novel mechanism - the remodeling of membrane lipids - to reduce ATP use and production. Temperature (homeoviscous adaptation), diet (natural doping in migrant birds) and body mass (membrane pacemaker of metabolism) have an impact on the lipid composition of membranes that, in turn, modulates metabolism. In chapters 2 and 3 of this thesis, I demonstrate that vertebrate champions of hypoxia tolerance undergo extensive changes in membrane lipid composition upon in vivo exposure to low oxygen. These changes and those observed in hibernating mammals can promote the downregulation of Na⁺/K⁺-ATPase (major ATP consumers), mitochondrial respiration capacity [OXPHOS (phosphorylating conditions), proton leak (non-phosphorylating conditions), cytochrome c oxidase], and energy metabolism (β-oxidation and glycolysis) as discussed in chapters 3 and 4. A common membrane signal regulating the joint inhibition of ion pumps and channels could be an exquisite way to preserve the balance between ATP supply and demand in hypometabolic states. In chapter 5, I show that the reduction in ATP turnover is also orchestrated by mechanisms that involve post-translational and post-transcriptional modifications and epigenetic changes. Membrane remodeling, together with these more traditional molecular mechanisms, could work in concert to cause metabolic suppression.

The new approach for motion artifact suppression in optical action potential records is presented in this thesis. Presented approach is based on independent component analysis utilization. Efficiency of proposed approach is evaluated here as well as its comparison with state of the art motion artifact suppression approaches.

Intrauterine Bälle („small uterine device“; IUDs) sind aus Glas, Plastik oder Metall und wer-den vaginal in den Uterus eingeführt. Bei Stuten werden IUDs im Turniersport zur Unterdrü-ckung der unerwünschten Verhaltensänderungen während der Rosse eingesetzt. Der Einsatz ist einfach, günstig und minimal invasiv. Der Effekt wird durch eine Verlängerung der primären lutealen Phase erzielt, wobei jedoch der exakte Ablauf des Wirkmechanismus bisher ungeklärt ist. Hypothesen wie eine Scheinträchtigkeit, ein Placeboeffekt bei den Besitzern und eine chronische Endometritis werden in der Literatur diskutiert. Für die Untersuchung wurden 30 Stuten in vier Gruppen (G) eingeteilt: G1: KB (künstlich besamt) und tragend (n=8); G2: KB, nicht-tragend (zyklisch; n=7); G3: IUD, verlängerte luteale Phase (n=7) IUD-P (IUD-Positiv); G4: IUD, reguläre luteale Phase (n=8) IUD-N (IUD-Negativ). Die Uterusbiospien wurden am Tag 15 post ovulationem entnommen. Das Ziel der Studie war, mittels immunhistologischer Untersuchungen die Expression des Enzyms Cyclooxygenase 2 (COX2), verschiedener uteriner Proteine (Uteroglobin, Uterofer-rin, Uterokalin), Hormonrezeptoren (Östrogen-, Progesteronrezeptor) und des Proliferations-markers Ki-67 Antigen in endometrialen Biopsien bei IUD-Stuten darzustellen sowie die erhobenen Befunde mit den Ergebnissen am equinen Endometrium künstlich besamter Stuten zu vergleichen. Weiter wurde in den Endometriumbioptaten das Auftreten von Entzündungszellen analysiert (neutrophile und eosinophile Granulozyten, Mastzellen, Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen). Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS (SPSS Software-GmbH München). Hinsichtlich der Altersverteilung sind die Stuten der Gruppe 1 (KB/tragend) jünger als Tiere der Gruppe 2 (KB/nicht-tragend). Ein entsprechendes Ergebnis kann für die Stuten der Grup-pe 3 (IUD-P) im Vergleich zu den Tieren der Gruppe 4 (IUD-N) erhoben werden. Darüber hinaus sind Angiopathien bei den Pferden der Gruppe 1 bzw. 3 geringer ausgeprägt als bei den Stuten der Gruppe 2 bzw. 4. Immunhistologisch sind die endometrialen Drüsenzellen der Tiere aus Gruppe 1 durch eine maximale Uterokalin-(UK)-Expression gekennzeichnet, wohingegen Uteroferrin (UF) ledig-lich schwach exprimiert wird. Eine COX2-Expression kann bei diesen Stuten nicht beobachtet werden. Im Vergleich zu den graviden Pferden (Gruppe 1) zeigen künstlich besamte, nicht-tragende Stuten (Gruppe 2) zwar eine ausgeprägte UF- und COX2-Expression, UK wird dagegen lediglich gering exprimiert. Die KB-tragenden (Gruppe 1) und nicht-tragenden (Gruppe 2) Tiere sind somit durch eine ihrem Reproduktionszyklus entsprechende Expression der genannten Marker gekennzeichnet. Die IUD-Stuten (Gruppe 3 und 4) dagegen zeigen eine variable COX2, UF- und UK-Expression. Keine statistisch signifikanten Unterschiede sind zwischen allen Gruppen in der UG- und der Ki-67 Antigen-Expression nachweisbar. Stuten mit einer verlängerten lutealen Phase (Gruppe 1 und 3) und hohen Progesteronwerten im Serum besitzen eine geringere ER- und PR-Expression als die Versuchstiere mit einer regulären lutealen Phase (Gruppe 2 und 4) und einer Östrogendominanz. Die Auszählung der Entzündungszellen zeigt keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anzahl von neutrophilen und eosinophilen Granulozyten, Mastzellen, Plasmazellen sowie Lymphozyten zwischen den Gruppen. Im Stratum compactum ist die Zahl der Makrophagen in Gruppe 1 (tragend) signifikant höher als in Gruppe 2 (zyklisch), ebenfalls zeigt sich ein Anstieg dieser Zellen von der Gruppe 4 zu 3, allerdings ist diese Erhöhung nicht statistisch signifikant. Ein Placeboeffekt bei den Besitzern kann nahezu ausgeschlossen werden, da die Expression der Proteine (UF, UK) und COX2 in den IUD-Stuten, im Vergleich zu den KB-Stuten, signi-fikante Unterschiede aufweist. Da im eigenen Untersuchungsgut zwischen den tragenden Stuten (Gruppe 1) und den IUD-Stuten der Gruppe 3 (vlP)/“Scheinträchtigkeit“ ein signifikant unterschiedliches Expressionsverhalten hinsichtlich des Enzyms COX2 und des Proteins UF besteht, kann die Hypothese einer Scheinträchtigkeit ebenso als unwahrscheinlich eingestuft werden. Bei keiner der IUD-Stuten konnte eine chronische Endometritis nachgewiesen werden, somit ist auch diese Hypothese als Ursache des IUD-Effektes eher unwahrscheinlich. Die erhöhte Anzahl an Makrophagen in der Gruppe 3 könnte jedoch hinweisend auf einen lokalen Effekt der IUDs im Sinne einer Fremdkörperreaktion sein. Da hinsichtlich des Auftretens einer Endometritis zwischen resistenten und empfänglichen Tieren unterschieden wird, könnte somit die erhöhte Anzahl an Makrophagen in der Gruppe 3 möglicherweise als Hinweis auf „Endometritis empfängliche Stuten“ gewertet werden und dies eine Ursache für die variierende Wirksamkeit der Rosseunterdrückung mittels IUDs darstellen. Die eigenen Untersuchungen zeigen ferner, dass die IUD-Stuten mit verlängerter lutealer Phase (IUD-positive Wirkung, Gruppe 3) jünger sind im Vergleich zu den Tieren, die trotz IUD eine Luteolyse (IUD-negative Wirkung, Gruppe 4) aufweisen. Zudem weisen die IUD-P Tiere geringere An-giopathien auf. Möglicherweise sind zudem das Alter und die Perfusion des Uterus bedeutend für die Wirksamkeit der IUDs in Equiden. Abschließend kann somit der Wirkmechanismus der IUDs auch mittels der durchgeführten Untersuchungen nicht endgültig geklärt werden. Unter Berücksichtigung der erhobenen Be-funde sollten zukünftige Studien insbesondere Untersuchungen zu Entzündungsmediatoren, wie z.B. Zytokine, beinhalten.:INHALTSVERZEICHNIS I ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VI 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 2 2.1 Rosseunterdrückung bei Pferden 2 2.2 Sexualzyklus und Gravidität der Stute 3 2.2.1 Der Sexualzyklus der Stute 3 2.2.2 Die equine Gravidität 3 2.2.3 Endokrine Regulation des Sexualzyklus und der frühen Trächtigkeit 6 2.2.3.1 Luteolyse und maternale Trächtigkeitserkennung 7 2.2.4 Immunhistologische Untersuchungen des Endometriums im Zyklusverlauf und während der Gravidität 9 2.2.4.1 Östrogen- und Progesteronrezeptoren 9 2.2.4.2 Ki-67 Antigen 10 2.2.4.3 Cyclooxygenase 2 10 2.3 Sekretorische Aktivität des Uterus 11 2.3.1.1 Uterokalin 11 2.3.1.2 Uteroferrin 12 2.3.1.3 Uteroglobin 13 2.4 Pathologie des equinen Endometriums 14 2.4.1 Histopathologische Veränderungen 14 2.4.1.1 Endometrose 14 2.4.1.2 Endometritis 16 2.4.2 Zelluläre Infiltrationen 17 2.4.2.1 Neutrophile Granulozyten 17 2.4.2.2 Makrophagen 18 2.4.2.3 Lymphozyten und Plasmazellen 18 2.4.2.4 Mastzellen 19 2.4.2.5 Eosinophile Granulozyten 19 2.4.3 Endometriumbiopsie als diagnostisches Mittel 20 2.5 Rosseunterdrückung bei Pferden 22 2.5.1 Methoden zur Rosseunterdrückung 22 2.5.2 Intrauterine devices (IUDs) 23 2.5.2.1 Allgemeine Betrachtung 23 2.5.3 IUDs zur Rosseunterdrückung bei Pferden 24 2.6 Fazit aus der Literatur bezogen auf die initiale Fragestellung dieser Arbeit 30 3 TIERE, MATERIAL UND METHODEN 31 3.1 Tiergut, Material und Probenherkunft 31 3.2 Nähere Charakterisierung des Tiergutes 31 3.3 Methoden 32 3.3.1 Probenentnahme und Probenaufbereitung 32 3.3.2 Anfertigung und Färbung der Schnitte 34 3.3.3 Lichtmikroskopische Auswertung und Kategorisierung 34 3.4 Histologische Spezialfärbungen 36 3.4.1 Unna-Pappenheim-Färbung (Methylgrün-Pyronin-Färbung) zur Identifizierung von Plasmazellen 36 3.4.2 Panoptische Färbung nach Pappenheim (kombinierte May-Grünwald-Giemsa-Färbung) zur Identifizierung von neutrophilen und eosinophilen Granulozyten sowie Mastzellen 36 3.5 Immunhistologische Methoden 37 3.5.1 Immunhistologische Kontrollen 37 3.5.2 Auswertung der immunhistologischen Untersuchung 37 3.6 Statistische Untersuchung 39 4 ERGEBNISSE 40 4.1 Anamnestische Untersuchungsbefunde 40 4.1.1 Zusammensetzung der Gruppen 40 4.1.2 Altersverteilung 41 4.2 Histopathologische Untersuchungsbefunde am Endometrium 41 4.2.1 Prävalenz der Endometritis im Untersuchungsgut 42 4.2.2 Prävalenz der Endometrose im Untersuchungsgut 43 4.2.3 Prävalenz der Angiosklerose im Untersuchungsgut 44 4.2.4 Kategorisierung 45 4.3 Immunhistologische Untersuchungen der Cyclooxygenase 2 46 4.3.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 47 4.4 Immunhistologische Untersuchungen zum Nachweis der endometrial synthetisierten Proteine 48 4.4.1 Uteroferrin (UF) 48 4.4.1.1 Uteroferrin-Expression im luminalen Epithel und den Zellen der Ausführungsgänge 49 4.4.1.2 Uteroferrin-Expression in den Drüsenzellen 49 4.4.1.3 Gesamtscore der Uteroferrin-Expression 50 4.4.1.4 Ergebnisse im Gruppenvergleich 51 4.4.1.5 Graduelle Abweichung des Ssc in der Endometrose 53 4.4.2 Uterokalin (UK) 53 4.4.2.1 Uterokalin-Expression im luminalen Epithel und den Zellen der Ausführungsgänge 53 4.4.2.2 Uterokalin-Expression in den Drüsenzellen 54 4.4.2.3 Gesamtscore der Uterokalin-Expression 55 4.4.2.4 Ergebnisse im Gruppenvergleich 55 4.4.2.5 Graduelle Abweichung des Ssc in der Endometrose 56 4.4.3 Uteroglobin (UG) 57 4.4.3.1 Uteroglobin-Expression in den basalen Drüsenzellen (bDr) 58 4.4.3.2 Ergebnisse im Gruppenvergleich 59 4.4.3.3 Graduelle Abweichung des Ssc in der Endometrose 60 4.4.4 Zusammenfassung Proteinexpression 61 4.5 Immunhistologische Ergebnisse zum Nachweis von Steroidhormonrezeptoren 62 4.5.1 Östrogenrezeptoren 62 4.5.1.1 Östrogenrezeptor-Expression im luminalen Epithel (LE) und den Ausführungsgängen (AS) 62 4.5.1.2 Östrogenrezeptor-Expression in den Drüsenzellen (DZ) 63 4.5.1.3 Östrogenrezeptor-Expression in den Stromazellen (SZ) 63 4.5.1.4 Ergebnisse im Gruppenvergleich 65 4.5.2 Progesteronrezeptoren 65 4.5.2.1 Progesteronrezeptor-Expression im luminalen Epithel (LE) und den Ausführungsgängen (AS) 66 4.5.2.2 Progesteronrezeptor-Expression in den Drüsenzellen (DZ) 66 4.5.2.3 Progesteronrezeptor-Expression in den Stromazellen (SZ) 66 4.5.2.4 Ergebnisse im Gruppenvergleich 67 4.6 Ki-67 Antigenexpression 67 4.7 Vergleichende histomorphologische und immunhistologische Untersuchung des Endometriums hinsichtlich des Auftretens von Entzündungszellen 68 4.7.1 T-Lymphozyten 68 4.7.1.2 Ergebnisse im Gruppenvergleich 69 4.7.2 B-Lymphozyten 70 4.7.2.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 71 4.7.3 Plasmazellen 72 4.7.3.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 73 4.7.4 Makrophagen 74 4.7.4.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 74 4.7.5 Neutrophile Granulozyten 76 4.7.5.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 77 4.7.6 Eosinophile Granulozyten 78 4.7.6.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 78 4.7.7 Mastzellen 79 4.7.7.1 Ergebnisse im Gruppenvergleich 80 4.7.8 Zusammenfassung der Ergebnisse hinsichtlich der Auszählung der Entzündungszellpopulationen 81 5 DISKUSSION 83 5.1 Ziel der Arbeit 83 5.2 Kritische Beurteilung des Untersuchungsmaterials und der Untersuchungsmethoden 83 5.3 Abschließende Betrachtung der Resultate 84 5.3.1 KB-Stuten 84 5.3.2 IUD-Stuten 86 6 ZUSAMMENFASSUNG 93 7 SUMMARY 95 8 LITERATURVERZEICHNIS 97 9 ANHANG 122 9.1 Charakterisierung des Tiergutes 122 9.2 Immunhistologie 123 9.2.1 Verfahrensschritte der immunhistologischen Untersuchungen 123 9.2.2 Besondere Verfahren 124 9.2.3 Antigennachweis mittels monoklonaler AK nach der Peroxidase-anti-Peroxidase-Methode (PAP) 124 9.2.4 Antigennachweis mittels polyklonaler AK nach der Peroxidase-anti-Peroxidase-Methode (PAP) 124 9.2.5 Standard zur Nachbehandlung 125 9.2.6 Verwendete Antikörper und Seren 126 9.2.7 Lösungen und Puffer 127 10 DANKSAGUNG 129

Titel: Att härska genom internkommunikation – En observationsstudie om kvinnliga ledare Nivå: Examensarbete på grundnivå i ämnet företagsekonomi Författare: Rama Malki och Malin Frisell Handledare: Monika Wallmon och Svante Brunåker Datum: 2020 - juni Syfte: Syftet med denna studie är att öka förståelsen för hur kvinnliga ledare använder och utsätts för härskartekniker, med fokus på internkommunikation. Metod: Denna studie är kvalitativ och utgår från en deduktiv ansats. Den empiriska insamlingen av data har genomförts med hjälp av fem ostrukturerade observationer som sedan har tolkats och analyserats. Analys & slutsats: Kvinnliga ledare använder och utsätts framförallt för härskartekniker som är av snällare art eller spelar på känslor, dessutom finns det indikationer på att både biologiskt kön och kommunikationsstil kan påverka vilka tekniker som används. Flera olika härskartekniker används av kvinnliga ledare, och det finns en risk att teknikerna försämrar effektiviteten i kommunikationen. Vi kan därför dra slutsatsen att de kvinnliga ledare vi har observerat bör fortsätta utveckla sin kommunikation genom ökad medvetenhet om härskartekniker, för att den ska bli mer framgångsrik. Examensarbetets bidrag: Härskarteknikerna som har observerats har synliggjorts genom verbal och icke-verbal kommunikation, men även via skämt och seriösare tonläge. Studien har indikerat att kvinnliga ledare som har en mer relationsorienterad kommunikation tenderar att använda sig av härskartekniker som är av snällare art.Studien har även indikerat att de kvinnor som använder sig av en mer manlig kommunikationsstil kan riskera att misstas för att använda härskartekniker. Förslag till vidare studier: Jämförelser mellan män och kvinnor inom olika branscher, och genom större studier, för att kunna dra slutsatser om huruvida det går att generalisera användningen av härskartekniker till biologiskt kön och kommunikationsstil. Ytterligare ett förslag på vidare studier är att studera vilken påverkan stereotyphot har på härskartekniker. Nyckelord: Härskartekniker, internkommunikation, kvinnliga ledare, ledarskap, stereotyper. / Title: To rule through internal communication – An observational study about female leaders Level: Student thesis, final assignment for Bachelor Degree in Business Administration Authors: Rama Malki and Malin Frisell Supervisor: Monika Wallmon and Svante Brunåker Date: 2020 - June Aim: The aim of this study is to increase the understanding of how female leaders uses and are exposed to master suppression techniques, focusing on internal communication. Method: This study is qualitative with a deductive approach. The empirical material has been conducted and implemented through five unstructured observations and has later been interpreted and analyzed. Analysis & conclusions: Women use and are exposed to master suppression techniques that are more kind or utilizes feelings, and that there are indications that both biological gender and communication styles can affect which techniques that are used. Various master suppression techniques are used by female leaders and risk to impair the effectivity of the communication. Therefore, we can draw the conclusion that the female leaders we have observed should continue to improve their communication by increasing awareness about master suppression techniques, in order to communicate more successfully. Contribution of the thesis: The master suppression techniques have been observed through nonverbal and verbal communication, but also through jokes and a more serious tone. This study has indicated that female leaders have more of a relationship-oriented communication, tend to use master suppression techniques of a kinder nature. The study has also indicated that those women using a masculine communication style, risk to be misunderstood for using master suppression techniques. Suggestions for future research: Comparisons between men and women, in various branch of industries and through larger studies to draw conclusions whether it is possible to generalize master suppression techniques to biological gender and communication style. Furthermore, the effects that stereotypical threats have on master suppression techniques could be researched. Key words: Master suppression techniques, internal communication, female leaders, leadership, stereotypes.

Syftet med studien var att utifrån ett medarbetarperspektiv undersöka sambandet mellan arbetstillfredsställelse och ledares utövande av härskartekniker. Dessutom studerades vilka härskartekniker som av medarbetare upplevdes mest förekommande från ledare. Genom en enkätundersökning studerades arbetstillfredsställelse i förhållande till härskarteknikerna osynliggörande, förlöjligande, undanhållande av information, dubbelbestraffning och påförande av skuld och skam. Resultatet visade en negativ korrelation mellan härskartekniker och arbetstillfredsställelse. En multipel regressionsanalys visade att förlöjligande starkast predicerade arbetstillfredsställelse. En ANOVA följt av ett post-hoc testvisade att osynliggörande upplevdes mest frekvent. Slutsatsen var att ledares användande av härskartekniker primärt har en negativ effekt på medarbetarens arbetstillfredsställelse, och att det därmed bör finnas ett organisatoriskt intresse i att uppmärksamma och arbeta förebyggande med härskartekniker. / The purpose of this study was to investigate the relationship between job satisfaction and leaders’ practices of master suppression techniques from an employee perspective. Further, the master suppression techniques most frequently experienced were studied. A survey was conducted to investigate job satisfaction in relation to following master suppression techniques; making invisible, ridicule, withhold information, double bind andheap blame/put to shame. Results showed that there was a negative correlation between job satisfaction and master suppression techniques. A multiple regression showed that the strongest predictor for job satisfaction was “ridicule”. Furthermore, an ANOVA followed by a post-hoc test showed that the master suppression technique “making invisible” was used most by leaders based on employees’ experience. In conclusion, master suppression techniques overall have a negative effect on employees’ job satisfaction. Therefore, there should be an organizational interest in noticing and working preventively with master suppression techniques.

Power line communication has been around in past decades and gained renewed attention thanks to the demand of high-speed Internet access. With the significant advantages of existing infrastructure and accessibility to even remote areas, power grid has become one of the promising competitors for multi-media transmission in household. However, the power line was not oriented for data transmission providing a rather hash environment. To overcome the difficulties, advanced modulation and channel coding schemes should be employed. In the thesis low density parity check code (LDPC) is employed to reduce the loss caused by various kinds of effects in the channel especially the noise since its performance approaches to Shannon capacity limit. Moreover, OFDM multi-carrier transmission technique is involved which could decrease the inter-symbol interference and frequency selective fading. Nevertheless, LDPC decoding process was designed specifically for the common Gaussian white noise condition, combined with OFDM modulation the system still could not provide satisfying and practicable performance so improvements are needed for the system. The main works of the thesis are as follows. Set up an environment of power line transmission investigating and simulating the channel characteristics; employ multi-path channel model and Class‐A noise model for further developing the improvement algorithms to deal with the selective fading and impulse noise. Two algorithms proposed here are from different perspectives: the first one is modifying initial posterior information for LDPC decoding and the second one aims at suppressing the impulse noise after demodulation. Finally, a few simulations are performed to reveal the effectiveness of proposed methods. As a result, the improved scheme shows a great superiority improving the performance by no less than 5dB compared to traditional system.

Human activities are changing wildfire regimes globally through ignition, spread of invasive species, fire suppression, and climate change. Because of this, ecosystems are experiencing novel fire regimes that may alter plant growth and patterns of succession. Annual growth rings are one metric that can track changes in tree and shrub growth patterns over time in response to changing fire frequency. In Chapter 1 we explored the effects of fire on resprouting native shrubs in the Mojave Desert. Fires are becoming increasingly frequent due to the spread of highly flammable invasive grasses in the region. We monitored growth and fruit production of Larrea tridentata D.C. (creosote bush) on burned and unburned transects from three independent 2005 wildfires. Even though creosote has a high fire mortality rate, we found that resprouting creosote produced 4.7 times the amount of fruit and had stems that grew nearly twice as fast compared to creosote in unburned areas. Our data suggest that creosote can resprout after fire and thrives in its growth rates and reproduction in post-fire environments. In Chapter 2 we used annual Basal Area Increment to investigate how fire suppression has altered facilitation and competition interactions through stages of succession in mixed aspen-conifer forests. We found that aspen had lower growth rates in mixed aspen-conifer stands compared to aspen dominant stands. We also found that aspen growing with an associated fir tree due to facilitation had increasingly lower growth rates over time than those growing independently. Fir trees in mixed stands were facilitated over time by associated aspen trees while fir trees growing in association and independently in aspen stands showed no statistical difference from each other but grew better than independent fir trees in mixed stands. Our data suggest that restoring a more frequent fire regime will balance competitive interactions between aspen and conifer in subalpine forests.

Stress, either physical or psychological, can have a dramatic impact on our immune system. There has been little progress, however, in understanding chronic stress-induced immunosuppression. Naive CD4+ T cells could modulate immune responses via differentiation to T helper (Th) cells. In this study, we showed that stress promotes the release of the Th1 cytokines interferon (IFN)-γ and tumor necrosis factor (TNF)-α, the Th2 cytokines interleukin (IL)-4 and IL-10 and the Th17 cytokine IL-17 of splenic naive CD4+ T cells. This suggests that stress promotes the differentiation of naive CD4+ T cells to Th1, Th2 and Th17 cells. Knockout strategies verified that TLR2 might modulate the differentiation of Th1/Th2 cells by inhibiting p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK). Taken together, our data suggest that chronic stress induces immune suppression by targeting TLR2 and p38 MAPK in naive CD4+ T cells.

Error-free DNA replication is paramount to maintaining genomic integrity. Despite being highly regulated, the process of DNA replication is often challenged by various intrinsic and extrinsic sources of replication stress. Failure to maintain the DNA replication quality reduces genomic stability, cell survival and results in diseases, such as cancer. Thus, cells rely on the replication stress response that detects perturbations in DNA replication and pauses or arrests cellular replication. Similar to other intrinsic replication obstacles, oncogene expression also induces the replication stress response that acts as a barrier to cancer, thereby mystifying how cancer develops. Here, we demonstrate that oncogene expression, similar to other replication stress inducing agents, induces single-stranded DNA (ssDNA) gaps that reduce cell fitness unless counteracted by translesion synthesis (TLS). Moreover, we find that TLS subverts the replication stress response in a wide range of cancer cell lines indicating that TLS is a previously unappreciated and unique cancer vulnerability. Mechanistically, we reveal that upon replication stress, TLS restricts replication fork slowing, reversal, and fork degradation, while maintaining continuous replication. Furthermore, we demonstrate that a small molecule inhibitor targeting the TLS factor, REV1, not only disrupts DNA replication and cancer cell fitness, but also synergizes with other therapies that induce replication gaps. Thus, our study places TLS at the center of cancer cell fitness as a necessary adaptation to overcome replication stress.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20664号 / 医博第4274号 / 新制||医||1024(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 伊佐 正, 教授 井上 治久 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM