La notion de ‘système’ est omni présente dans nos conceptualisations du Réel et dans l’élaboration de nos projets. L’incapacité de lui conférer pourtant une définition généralement et scientifiquement acceptable questionne les traits les plus profonds de la conceptualisation classique, ceux qui fondent les langages courants, les grammaires et la logique classique. Ces traits sont rigidement liés à la croyance que ce que nous connaissons est ce qui existe ‘vraiment’, tel que nous le connaissons. Or cette croyance est démentie par la microphysique où il apparaît que nous engendrons nos connaissances de fond en comble, aussi bien les ‘entités’ que nous examinons, que les qualifications de celles-ci. La Méthode de Conceptualisation Relativisée (MCR) de M. Mugur-Schächter établit que ces processus d’engendrement sont soumis à des relativisations dont l’explicitation précise les significations et permet de maîtriser les finalités. Il est frappant de percevoir à quel point MCR dissout les ambiguïtés intrinsèques à la notion de système. Mais cette mise au clair implique au préalable la mise en évidence des relativisations qui agissent dans la genèse conceptuelle-factuelle des notions fondamentales de persistance, de continuité, d’état et de causalité. Elle entraine la redéfinition relativisée des concepts de loi de probabilité, d’entropie et de complexité. Le résultat est dénommé Systémique Relativisée (SR). Il possède le caractère d’un infra-cadre méthodologique au développement de méthodes technico-scientifiques spécifiquement adéquates à des domaines d’application particuliers, telle l’Ingénierie Système Relativisée, appliquée à la conception d’artefacts à buts utilitaires. / The idea of ‘system’ is pervasive in our descriptions and in our projects. The impossibility to come up with a generally and scientifically valid definition of this idea touches the most profound features of the classical conceptualization, those that underlie the current languages, the grammars and the classical logic. These features are rigidly tied with the belief that what we know is what ‘really’ exists, such as we know it. But this belief is refuted by microphysics, where it appears that that we create our knowledge entirely, as much the ‘entities’ that we examine as the qualifications of these entities. The Method of Relativized Conceptualisation of M. Mugur-Schächter establishes that the processes of creation of knowledge are subjected to relativizations, and that making them explicit clarifies the involved significances and permit to dominate the finalities. It is surprising to perceive to what a point the relativizations required by the method winds up the ambiguities commonly tied up to the idea of system. But such a clarification requires first to bring into light the relativizations acting in the conceptual-factual genesis of such basic concepts as persistence, continuity, state or causality. It brings about the relativized redefinitions of the concepts oflaw of probability, of entropy and of complexity. The global result is called Relativised Systemic (RS). It possesses the character of a methodological infra-frame for the design of technical-scientific constructivist methods, specifically appropriate for particular domains of application, such as the Relativised System Engineering method (RSE), dedicated to the design of utilitarian artefacts.

La sclérose systémique (SSc) est une maladie auto-immune chronique incurable caractérisée par une présentation clinique complexe et hétérogène. Notre laboratoire a développé un modèle murin de fibrose pulmonaire et cutanée qui est induit par l’immunisation répétitive avec des cellules dendritiques chargées avec des peptides de la topoisomérase I, et qui partage de nombreuses caractéristiques avec la SSc humaine. Premièrement, nous avons caractérisé la maladie expérimentale quant à sa persistance à long terme (objectif 1) et son caractère progressif (objectif 2). Une cascade de coagulation dérégulée est impliquée dans le développement de la fibrose dans la SSc. La thrombine, un médiateur clé de la coagulation, semble contribuer à ce processus. Deuxièmement, nous avons étudié l’efficacité d’un inhibiteur de la thrombine, i.e. dabigatran, dans ce modèle (objectif 3). Le microbiote intestinal semble jouer un rôle déterminant dans plusieurs pathologies, y compris les maladies auto-immunes. Troisièmement, nous avons évalué l’effet de la manipulation du microbiote des souris par l’administration de streptomycine (objectif 4). Les souris immunisées développent une maladie persistante et la fibrose observée est précédée d’une phase inflammatoire. Le dabigatran aggrave la fibrose pulmonaire et cutanée lorsqu’administré durant la période inflammatoire et n’a aucun effet protecteur durant la phase fibrotique. La manipulation du microbiote par la streptomycine aggrave l’atteinte pulmonaire lorsque l’antibiothérapie est donnée en début de vie et exacerbe l’atteinte cutanée lorsqu’administrée à l’âge adulte. Notre modèle expérimental représente donc un outil important pour évaluer différentes approches thérapeutiques pour la SSc de par sa persistance et son caractère progressif. En se basant sur nos résultats, le dabigatran ne semble pas constituer un choix thérapeutique adéquat pour traiter la fibrose chez les patients atteints de SSc. L’exposition à la streptomycine à certaines périodes de la vie affecte différentiellement le développement et les manifestations cliniques de la maladie expérimentale. / Systemic sclerosis (SSc) is an incurable and chronic autoimmune disease characterized by a complex and heterogeneous clinical presentation. Our laboratory has developed a mouse model of lung and skin fibrosis that shares many features with human SSc, and is induced by repeated immunization with dendritic cells loaded with peptides of topoisomerase I. First, the long term persistence (objective 1) and progressive nature (objective 2) of this experimental disease model was characterized. A dysregulated coagulation cascade is implicated in the development of fibrosis in SSc. Thrombin, a key mediator of coagulation, appears to contribute to this process. Next, the efficacy of dabigatran, a thrombin inhibitor, to ameliorate lung and skin fibrosis was studied in this model (objective 3). Intestinal microbiota appears to play a key role in several diseases including autoimmune diseases. Finally, the effect of manipulating gut microbiota by administration of streptomycin on disease pathogenesis was evaluated in this model (objective 4). Immunized mice developed persistent fibrosis that was preceded by an inflammatory phase. Dabigatran aggravated pulmonary and skin fibrosis when administered during the inflammatory period and was not protective when given during the fibrotic phase. Manipulation of intestinal microbiota by streptomycin aggravated lung fibrosis when it was given early in life and exacerbated skin disease when administered in adulthood. Our model of experimental SSc with progressive and persistent disease represents an important tool to evaluate different therapeutic approaches for SSc. Furthermore, our results caution against the use of dabigatran as a therapeutic option to treat fibrosis in patients with SSc. Exposure to streptomycin for certain periods of life differentially affects the development and clinical manifestations of experimental SSc.

Introduction: Alors que le choc hémorragique représente la première cause de mortalité précoce chez les patients subissant un traumatisme sévère, la défaillance d’organes est responsable d’une mortalité tardive chez cette population. Les alarmines, molécules libérées en situation d’ischémie-reperfusion et capables d’induire une réponse inflammatoire systémique et locale, représentent potentiellement une cible thérapeutique afin de minimiser la défaillance d’organes post-traumatique. L’acide urique est une molécule pro-inflammatoire et pro-apoptotique libérée en situation de choc hémorragique dont les effets au niveau des organes sont peu investigués. Le premier volet de ce mémoire présente une preuve de concept que l’acide urique joue un rôle clé dans l’atteinte hépatique et intestinale dans un modèle animal de choc hémorragique, et sera présenté sous forme de manuscrit soumis. Le deuxième volet de ce mémoire présente des données préliminaires d’une étude clinique prospective visant à évaluer la cinétique de l’acide urique chez une cohorte de patients traumatisés. Volet animal: Un choc hémorragique a été induit chez des rats Wistar en retirant du volume circulant titré à une tension artérielle moyenne (TAM) de 30-35 mmHg pendant 60 minutes. Les rats ont été réanimés avec une solution composée de sang retiré et de lactate ringer (1 :1), avec ou sans Uricase, une enzyme recombinante qui métabolise l’acide urique. Les résultats démontrent une diminution significative de plusieurs marqueurs d’hépatolyse (AST, ALT), inflammatoire (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) et apoptotique (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) au sein du groupe uricase. L’intervention sur l’acide urique a également pu prévenir l’augmentation de la perméabilité intestinale suite au choc hémorragique, de même que la translocation de produits bactériens en circulation (LPS). Volet clinique: Vingt patients subissant un choc hémorragique traumatique ont été recrutés de façon prospective à l’Hôpital Sacré-Cœur de Montréal, dans le cadre d’un projet pilote soutenu par le consortium de trauma du FRSQ. Des prélèvements d’acide urique sérique ont été effectués de façon sériée pendant 7 jours. Les critères de faisabilité, notamment les taux de consentement (95%) et d’observance des prélèvements sériés (90% pour le premier prélèvement, 65% pour les prélèvements aux 4 heures, et 73% pour les prélèvements aux 8 heures) ont été jugés acceptables. Les cinétiques d’acide urique étaient reproductibles dans l’ensemble de la cohorte (R2 = 0.87). L’aire sous la courbe était significativement plus élevée chez les patients avec un score de défaillance d’organes plus élevé à 72h (SOFA6). Conclusions: Bien que les mécanismes demeurent à élucider, ces travaux démontrent que l’acide urique est important médiateur dans l’atteinte des organes suivant un choc hémorragique. Cette molécule représente potentiellement une cible thérapeutique dont l’objectif ultime est de minimiser la défaillance d’organes suite au choc hémorragique. / While hemorrhagic shock is the first cause of early mortality among severe trauma patients, organ failure leads to late mortality and morbidity in this population. Alarmins, molecules released after ischemia-reperfusion, are able to activate local and systemic inflammatory pathways and potentially represent a therapeutic target to minimize organ failure. Uric acid is a pro-inflammatory and pro-apoptotic molecule released after hemorrhagic shock and its role pertaining to organ failure is incompletely studied. The first part of this thesis presents a proof of concept that uric acid plays a key role in liver and intestinal damage in an animal model of hemorrhagic shock; it will be presented in the format of a submitted article. The second part of this thesis presents preliminary data from a prospective observational clinical study evaluating uric acid kinetics in a cohort of trauma patients. Animal study Hemorrhagic shock was induced with blood withdrawal among Wistar rats for a target mean arterial blood pressure of 30-35 mmHg for 60 minutes. Animals were resuscitated with a 1 :1 mix of Ringer Lactate and drawn blood with or without Uricase, a recombinant enzyme that metabolizes uric acid. Results show a statistically significant decrease in hepatocellular damage (plasma AST and ALT), inflammatory markers (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) and apoptotic markers (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) among the Uricase group. The intervention on uric acid also prevented increased intestinal permeability and bacterial product (LPS) translocation. Clinical study Twenty patients sustaining major trauma with hemorrhagic shock were prospectively recruited at Montreal Sacré-Cœur Hospital, in the context of a pilot study funded by the FRSQ trauma consortium. Uric acid concentration was determined serially for 7 days after trauma. Feasibility criteria, notably consent rate (95%), sampling observance rate (90% for first sample, 65% for samples every 4 hours, and 73% for samples every 8 hours) were considered acceptable. Uric acid kinetics were reproducible among the entire cohort (R2 = 0.87). The area under the curve was significantly increased among patients with higher sequential organ failure assessment score at 72h (SOFA³6). Conclusions Although mechanisms remain to be elucidated, these studies show that uric acid is an important mediator for the development of organ damage after hemorrhagic shock. This molecule potentially represents a therapeutic target with the ultimate goal of minimizing organ failure after hemorrhagic shock.

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Cette étude s’intéresse à la conception systémique intégrant simultanément les questions de dimensionnement et de gestion optimale de l'énergie. Le système étudié concerne un procédé de pompage intégrant un processus de dessalement d’eaux saumâtres alimenté par des sources de puissance hybrides renouvelable incluant un minimum de stockage électrochimique. Ce cas d’étude appartient à une classe typique de systèmes autonomes alimentés par des sources intermittentes dont profil de puissance a une forme "donnée" : « selon les conditions climatiques (ensoleillement, vent), avec un minimum de stockage d’électricité, la puissance offerte doit être convertie ou stockée hydrauliquement sous peine d’être gaspillée ». L'influence des conditions d'environnement et la robustesse du processus d’optimisation est enfin aussi discutée dans cette thèse. Deux types de modèles mathématiques, dynamiques et quasi-statiques, sont mis en œuvre pour décrire l'ensemble du dispositif. Le système est tout d’abord modélisé dynamiquement par Bond Graphs. Pour une simulation plus rapide, plus adaptée à l’optimisation globale du système, un modèle quasi-statique est créé pour être simulé dans l'environnement Matlab. Pour de tels dispositifs, étant donné une certaine puissance offerte au fil du vent et du soleil, trouver le point optimal de fonctionnement à chaque période consiste en un partage de puissance entre les sous systèmes de pompage et de traitement de l’eau : ce processus est plutôt complexe compte tenu des non linéarités (courbes rendement – puissance) et de la présence de nombreuses contraintes relatives aux limitations de puissance des pompes, aux conditions de niveau des réservoirs, ainsi qu’aux limitations de pression et de débit dans les processus hydrauliques (pompes osmoseur). Nous montrerons qu’il n’est pas si trivial de choisir une fonction objectif qui assure simultanément la performance et la robuste du système vis-à-vis des conditions d’environnement : une fonction objectif robuste quel que soit le profil de puissance des sources est ainsi proposée pour mettre en œuvre une gestion optimale de l’énergie. Le problème d’optimisation étant posé sous forme standard, consistant en la maximisation d’une fonction objectif sous contraintes, des approches d’optimisation efficaces par programmation non linéaire sont employées. La question du dimensionnement et son couplage à la gestion énergétique est finalement étudiée. En particulier, l’intérêt de la modularité des systèmes, considérant plusieurs pompes connectées en parallèle pour la même fonction, est investigué. / This study focuses on systemic design, integrating simultaneously issues of sizing and optimal energy management. The system under study consists of a pumping process including a brackish water desalination system fed by hybrid renewable power sources with minimum electrochemical storage. Such a device belongs to the class of “autonomous systems” supplied by intermittent sources whose power profile has a “given” waveform: “with minimum electrical storage, power has to be converted, stored in water tanks, or wasted following climatic (sun, wind) conditions”. Influence of environment conditions and robustness of the optimization process is then also discussed in this thesis. Both dynamic and quasi static models are implemented for representing the whole system. The device is firstly modeled dynamically by Bond Graph methodology. For faster simulations, which are more suitable for system optimization, a quasi static model is created to be simulated in the Matlab environment. For such systems, given a certain source power, finding optimal operation point at each period consists of a power sharing between all pumping devices: it is a complex process with huge nonlinearities (efficiency vs power curves) and with many constraints as for the limitation of pump powers, tank level conditions, or pressure and flow limitations in hydraulic network and pumping devices. It is not so trivial to define an objective function which ensures system performance and robustness versus environment conditions: a convenient objective function, whatever the input power profile, is then proposed to implement the optimal management. The optimization problem being mathematically expressed, consisting of objective function maximization under constraints, efficient optimization methods by non linear programming are implemented. The issue of sizing and its coupling with system management efficiency is finally studied. In particular, the interest of modular operation with several pumps connected in parallel is also concerned in this research.

Introduction : Les populations autochtones du Canada ont une incidence élevée d'empoisonnements, lesquels sont associés à une morbidité et mortalité élevées. Des soins sous-optimaux prodigués aux populations autochtones ont d'ailleurs été énoncés pour expliquer ce fardeau. Malgré ces constats alarmants, notre connaissance des soins d'urgence offerts à ces populations est très limitée. Notre étude se propose donc d'évaluer si des différences existent dans le continuum de soins des patients victimes d'empoisonnement, vivant en milieu rural dans la province de Québec au Canada, en fonction de l'origine ethnique. Méthodologie : Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective multicentrique à partir des données du Centre antipoison du Québec (CAPQ) entre 2016-2017. Les patients d'origine autochtone ont été comparés aux patients non-autochtone, tous vivant en région éloignée. Notre critère de jugement principal était la durée de prise en charge prodiguée par le CAPQ. Une méthode de régression linéaire généralisée a été utilisée pour évaluer les différences de durée de prise en charge entre les groupes. Une analyse différenciée selon le sexe a également été effectuée. Notre critère de jugement secondaire était la gravité des symptômes au terme du suivi. Résultats : Parmi 362 patients (184 autochtones/178 non-autochtones), nous n'avons pas observé de différence dans le délai de prise en charge entre les groupes (GMR ajusté=1,09 [IC 95% 0,87 ; 1,38]). L'association n'était pas différente en fonction du sexe. Les symptômes au terme du suivi étaient légers à modérés pour la majorité des patients (78%). Un seul cas de décès a été enregistré dans chaque groupe. Le CAPQ a reçu très peu de références des Premières Nations dites 'non-conventionnées'. Conclusion : Nous n'avons pas observé de disparités de prise en charge chez les patients vivant en région éloignée. La perception de soins sous-optimaux offerts aux populations autochtones semble liée à l'éloignement géographique et non à l'origine ethnique. / Background : Indigenous population have a high incidence of poisoning cases across Canada, which is associated with high morbidity and mortality. A suboptimal provision of health care was suggested to explain such burden. Unfortunately, very little information is available to describe the specific presentations of poisoning cases in Indigenous populations. There fore, our study aims to assess whether differences exist in the continuum of care of poisoned patients living in rural regions in Quebec, Canada, according to their ethnic origin. Methods : We conducted a multicenter retrospective cohort study using data from the Centre antipoison du Québec (CAPQ) between 2016 and 2017. Indigenous poisoned patients were compared to non Indigenous patients living in rural areas. Our main outcome was the duration of involvement by the CAPQ in case management, reflecting the time required to complete toxicological management. Generalized linear regression was used to evaluate differences in the duration of poison center involvement between the two populations. A sex-specific analysis was also conducted. Our secondary outcome was the symptom severity at the conclusion of management. Results : Among 362 identified poisoned patients (184 Indigenous and 178 non-Indigenous), we observed no differences in the duration of case management between groups (GMR adjusted = 1.09; [95% CI 0.87;1.38]). Moreover, the sex-specific analysis showed that the association was not significant in either male or female groups. High proportion of patients, in both Indigenous and non-Indigenous groups, showing mild to moderate symptoms at follow-up (78%). One death was registered in each group. The CAPQ received very few calls from the non-conventioned First Nations during the study period. Interpretation : We did not observe any difference on the duration in case management of cases between patients living in rural areas. Perceptions of suboptimal care provided to rural Indigenous population are likely to be related to geographical remoteness rather than ethnicity.

La santé reproductive est un concept qui réunit plusieurs aspects, tels que les méthodes de contraception, la grossesse, l’accouchement et le fait d’élever ses enfants. La santé reproductive peut être affectée par de nombreuses inégalités et barrières à la santé. À Montréal, les femmes de la communauté haïtienne peuvent vivre plusieurs de ces inégalités simultanément. Plusieurs caractéristiques individuelles peuvent accroitre les rapports de pouvoir vécus et ressentis au sein du système de soins de santé québécois. Pour les femmes ayant des origines haïtiennes, les rapports de pouvoir s’articulent particulièrement autour du genre et de la couleur de peau. Ces rapports de pouvoir précèdent l’institution de soins de santé actuelle et ceux-ci découlent du colonialisme, de la suprématie blanche et du patriarcat. D’autres éléments peuvent être pris en compte, tels que le statut socioéconomique, les caractéristiques individuelles et les milieux de vie. Les inégalités de santé et barrières à la santé peuvent prendre plusieurs formes : financières, langagières, géographiques et bureaucratiques. Bien qu’il soit connu que le racisme affecte tant la santé que l’accès aux soins de santé, le racisme sous toutes ses formes n’est que peu ou pas abordé en lien avec la santé reproductive au Québec. L’objectif principal de cette recherche est donc d’examiner si le racisme affecte la santé reproductive des femmes de la communauté haïtienne de Montréal, et si tel est le cas, d’explorer de quelles façons, ainsi que les conséquences de ces liens. Pour ce faire, des entretiens avec 16 femmes ayant des origines haïtiennes et vivant à Montréal ont été réalisés. De plus, trois entretiens avec des membres du personnel de soins de santé d’un organisme communautaire ont alimenté la recherche. / Reproductive health is a concept that brings together several aspects, such as contraceptive methods, pregnancy, childbirth, and child rearing. Reproductive health can be affected by many inequalities and barriers to health. In Montreal, women from the Haitian community may experience many of these inequalities simultaneously. Many individual characteristics can increase the power relations experienced and felt within the Quebec health care system. For women of Haitian descent, power relations are particularly articulated around gender and skin color. These power relations precede the current health care institution, which arise from colonialism, white supremacy, and patriarchy. Other elements can be considered, such as socioeconomic status, individual characteristics and living environments. Health inequalities and barriers to health can take many forms: financial, language skills, geographic and bureaucratic. Although it is known that racism affects both health and access to health care, racism in all its forms has received little or no attention in relation to reproductive health in Quebec. The main objective of this research is therefore to determine whether racism affects the reproductive health of women in the Haitian community in Montreal, and if so, to explore the consequences of these links. To do so, interviews were conducted with 16 women of Haitian descent living in Montreal. In addition, three interviews with health care staff at a community organization participated for the research.