L'objectif des travaux présentés dans ce mémoire concerne le développement d'un modèle global représentant le couplage de l'enveloppe du bâtiment avec les équipements énergétiques. Une approche systémique appelée les Bond Graphs, peu employée jusqu'ici dans la modélisation des systèmes thermiques, est utilisée. Le modèle global du bâtiment, regroupant sous le même environnement de simulation, les modèles de l'enveloppe du bâtiment, les apports solaires, les émetteurs de chauffage et de rafraîchissement et le système de ventilation, est développé pour reconstituer l'ensemble des articulations énergétiques entre l'enveloppe et les environnements intérieur et extérieur. A travers la modélisation d'un bâtiment multizone, le couplage systémique des modèles de l'enveloppe et des apports solaires est présenté. Par ailleurs, un système combinant un plancher chauffant et un plafond rafraîchissant est étudié à l'aide des modèles des émetteurs de chauffage et de rafraîchissement. Le renouvèlement d'air dans le bâtiment est également concerné par la modélisation Bond Graph. Enfin, des éléments de validation expérimentale sont présentés. Pour cela, la plateforme de tri-génération d'énergie ENERBAT est exploitée. L'objectif est d'étudier le couplage optimal enveloppe du bâtiment - équipements énergétiques pour lequel les modèles BG sont développés. Une étude paramétrique tenant compte des interactions entre les paramètres étudiés est menée sur un projet réel de rénovation. Finalement, une combinaison appropriée des paramètres étudiés a été retenue afin de réduire la consommation énergétique selon la réglementation thermique française (RT2012) / Our works focus on the setting of reliable tools able to analyze the interaction between the building envelope and HVAC systems. The developed approach is based on Bond Graphs methodology, a graphical modeling language which is particularly suitable for energy exchanges. A numerical model gathering, under the same simulation environment, sub-models representing the building envelope, the solar gains, the floor heating, the chilled ceiling and the ventilation system, is developed in order to predict the energy interactions between these sub-systems. The multi-zone building model is developed in order to simulate and analyze the overall building thermal behavior. Then, the solar gains model is also included to predict the solar radiation exchanges in a way close to reality. The model of the heating and cooling system, combining the floor heating and the chilled ceiling, is developed in order to improve the thermal comfort of the building. Afterwards, the ventilation system is modeled in order to represent the air exchange inside the building. The experimental validation is carried out on the tri-generation unit integrated with a thermal solar system (platform ENERBAT). Furthermore, the parametrical study was realized in order to gain a better understanding according to the impact of some factors in the energy performance of the single-family building located in Meurthe-et-Moselle region (France). Optimization of several measures, such as insulation of the building envelope, type of glazing, building orientation and ventilation system, is performed to respond to the requirements of the French thermal standard (RT2012)

Les législations concernant les marchés financiers régissent non seulement les marchés, mais également les acteurs, les produits ainsi que les activités dans les marchés. En utilisant ces outils juridiques indispensables, les législateurs des deux côtés de l'Atlantique visent, entre autres, à protéger les investisseurs dont la confiance est primordiale pour les marchés, d'une part, et à diminuer les risques systémiques dont le déclenchement pourrait survenir dans un contexte financier de plus en plus globalisé, d'autre part. En effet, après la crise financière globale de 2008, les risques systémiques ont attiré davantage l'attention législative. À partir desdits objectifs que les législateurs veulent atteindre, nous essayons de trouver et analyser les particularités des législations concernées, tant en France ou dans l'Union européenne qu'aux États-Unis, en passant par la comparaison des dispositions législatives ou des initiatives législatives à travers l'Atlantique, avec la considération de l'évolution législative respective. Nous apportons aussi nos réflexions sur les insuffisances ou les déficiences à l’égard de mesures ou d’efforts législatifs pris en compte par les législateurs transatlantiques en vue de réaliser ces objectifs. Face à une crise financière sans précédent à nos jours, et donc à l'exigence d'une réaction législative active, appropriée, opportune et raffinée, il nous semble qu’il est le temps pour les législateurs en France, dans l'Union et aux États-Unis d'approfondir leurs connaissances sur des produits financiers en innovation sans cesse, de mieux adapter leurs stratégies législatives aux développement des activités financières et des entités finiancières, et de renforcer leurs coopérations et coordinations en profondeur dans le domaine de réglementation et supervision financière, et enfin, de mieux réaliser leurs buts poursuivis. / The legislations concerning financial markets govern not only the markets, but also the participants, the products and the activities as well in the markets. By using these indispensable legal tools, the legislators of both sides of Atlantic aim at, among others, protecting the investors whose confidence is of top priority to the markets, on the one hand, and reducing the systemic risk which would occur in a more and more globalised financial context, on the other. Indeed, after the global financial crisis of 2008, systemic risk has drawn more legislative attention. From the abovementioned objectives which the legislators would like to achieve, we try to find and analyze the particularity of the legislation concerned, both in France or in the European Union and in the USA, by way of comparison of legislative dispositions or legislative initiatives across the Atlantic, with the consideration about their respective legislative evolution. We also give our reflections on the insufficiencies or the deficiencies with regard to the legislative measures or efforts taken by the transatlantic legislators to realize those objectives. Facing the actual and unprecedented financial crisis, and thus a requirement of dynamic, appropriate, timely and refined legislative reaction, it seems to us that it is the time for legislators in France, in the EU and in the USA to deepen their knowledge about financial products of non-stop innovation, to better adapt their legislative strategies to the development of financial activities and financial entities, to reinforce their cooperation and coordination in depth and in width in the field of financial regulation and supervision, and finally, to better fulfill their pursuing goals.

Au sein de la périnatalité organisée en réseau(x), entre les objectifs préventifs et thérapeutiques attendus pour les bébés et leurs parents et les vécus concrets, des écarts sont à constater. Nous avons dans cette recherche souhaité proposer quelques pistes de réflexion concernant ces constats : notre démarche en psychopathologie et psychologie clinique s’associe à un positionnement ethnopsychologique, psychanalytique et systémique, pour aborder la complexité de cette problématique.Notre hypothèse est que la compréhension du travail psychique des réseau(x) de soins, ici situés autour de la Naissance, passerait par :1) la prise en compte de l’existence d’un « réseau dans la tête » de chaque protagoniste de l’enfantement, professionnel et parent, en tant que formation psychique spécifique des groupalités intra, inter et trans-subjective de la réticularité2) le fait d’envisager les résistances et ressources propres aux exigences de ce travail psychique en réseau, qui entravent et/ou étayent les qualités dynamiques des processus perceptifs, relationnels et communicationnels3) le principe selon lequel ces processus perceptifs fragilisent et/ou soutiennent les qualités potentiellement préventives et thérapeutiques de cette organisation de soins spécifiques à la mise et à la venue au monde des enfants.4) l’idée que cette organisation des soins se modélise en réticularité pour permettre une adaptabilité des processus psychiques défensifs, groupaux et singuliers plus ou moins conscientisés, face aux émergences et réminiscences mobilisées par le phénomène de la Naissance.Le recueil des perceptions attenantes au réseau périnatal et à la place de chacun au sein de cette organisation, a été effectué selon la méthode ethnobiographique auprès des protagonistes de l’enfantement (familles et professionnels) en Languedoc-Roussillon, de 2005 à 2009, au sein de services d’obstétrique, de pédiatrie et de pédopsychiatrie périnatale. A partir de l’analyse de ces données et de trois vignettes cliniques, sont questionnés ici les élaborations et les processus psychiques participant et procédant des liens institués autour de la Naissance. L’analyse, étayée de certains apports des théoriciens du chaos, aboutit à établir peu à peu un modèle de compréhension du travail psychique propre aux réseaux de soins, dont notamment la périnatalité. Ce modèle propose de procéder par :- l’analyse psychologique simultanée des situations cliniques en cinq focales ; niveau singulier conscient, niveau singulier inconscient, niveau groupal conscient, niveau groupal inconscient et selon les différentes strates du réseau (réseau-dispositif ; réseau local-informel ; réseau de proximité formalisé ; réseau-famille ; réseau-professionnel ; réseau dans la tête).- le repérage et l’instrumentalisation des protagonistes-clés de cette méthodologie ; le référent, le répondant et le préoccupé.Face aux mobilisations convoquées par l’enfantement, chacun et tous, familles et professionnels, mettent en place des processus et des élaborations psychiques propres au domaine de la périnatalité réticulaire, à travers des dynamiques psychiques complexes, où le sujet apparaît de, dans, entre et à travers le(s) groupe(s), afin de permettre une adaptabilité défensive adéquate face aux éprouvés participant et procédant de la mise et de la venue au monde des enfants. Entre exigences et possibilités de chacun et de tous, il s’agit d’un tissage dynamique, entre accordages et désaccordages intra, inter et trans-subjectifs : groupalités psychiques réticulaires, réseau(x) dans la tête, dont les qualités en termes de flexibilité et/ou de rigidification, vont permettre, ou peu, ou pas, les potentialités créatrices de la Naissance, dans des contextes préventifs et thérapeutiques / In the context of perinatal nexus, there are differences between the preventive and therapeutic purposes set for the baby and her/his parents on one hand and actual experiences on the other hand. In this research, we wish to develop some reflections about these differences, by mainly resorting to clinical psychology and psychopathology approaches, with ethno-psychological, psychoanalytic and systemic views to grasp the complexity of this theme. Our hypothesis is that a better understanding of the mental shaping of network around the birth could proceed from : - acknowledging this mental shaping in network for each and all partners, professional and parent, as specific mind shaping of network in intra, inter and trans-subjective groups. - taking into account the resistances and resources fitted to mental shaping of network, that hinder and/or support the dynamic qualities of perceptive processes that partake and originate in this care organisation and which weaken and/or prop up its preventive and therapeutic potentialities.Using an ethno-biographical method, a data collection of the birth protagonists’ (the families and medical-nursing staff) perceptions of perinatal nexus and the part played by each one of them in it, made in obstetric, paediatric and child psychiatric units, in Languedoc-Roussillon, from 2005 to 2009. From the data analysis and from three clinical examples, were particularly examined psychological elaborations and processes that originate and partake in the established birth nexus. This analysis, made complete with some contributions of chaos theoreticians, leads to a pattern of understanding of the mind shaping in this specific perinatal network. This model suggests to proceed from : - simultaneous psychological analysis of clinical situation in five levels ; conscious individual level, unconscious individual level, conscious group level, unconscious group level and various network levels (system-network, locally and informally network, formal closeness network, family-network, professional-network, mental shaping in network). - the key-protagonists’ identification and instrumentalization of this method; “the” referent, “the” guarantor and “the” involved.Facing thoughts about child birth, everyone (the families and medical-nursing staff) sets up psychological elaborations and processes that originate and partake in specific perinatal nexus, through psychological and complexe dynamics, which emerges the subject “from”, “in”, “between” and “through” human group(s), in order to permit adequate defensive adaptability when facing feelings partaking and originating in coming and bringing into the world. In between the demands and possibilities of each protagonist, a dynamic weaving of thoughts is ranging from being tune to being out of tune : there lies a mind shaping of network whose flexibility and/or rigidity can or cannot much entice, creative potentialities on human birth, in preventive and therapeutic context

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La reconnaissance internationale du metteur en scène Enrique Diaz s’est affirmée de façon sensible depuis plus d’une vingtaine d’années. Sa démarche artistique est très influencée par la performance et fait souvent appel à des textes métathéâtraux. Ses mises en scène autoréflexives ont pour thème leur propre processus de création. Elles mettent en évidence le jeu de l’acteur et utilisent les vídéos de façon autoréférentielle et critique.Cette thèse propose une étude du système de création de Enrique Diaz selon une approche systémique, prenant comme référence méthodologique transdisciplinaire les systèmes numériques appelés systèmes flous ou fuzzy systems. Cet angle d’analyse nous a paru permettre l’étude de la démarche de l’artiste selon des échelles d‘observation et des points de vue différents. Nous avons donc étudié tout d'abord le parcours artistique d’Enrique Diaz sur le plan global, intégrant les principaux spectacles et thématiques à partir du travail que Diaz demande à ses acteurs. Cette observation globale nous a offert les fondements nécessaires à la création d’une modélisation dynamique, c’est-à-dire, à l’élaboration d’hypothèses touchant le fonctionnement global du système de création de l’artiste, en tentant de montrer en quoi celui-ci constitue une forme de système flou.Afin de valider la modélisation créée, le spectacle Seagull-Play/ La Mouette est analyséselon les catégories utilisées pour la création d’un système flou. La fuzzification renvoieaux phases préliminaires du projet, aux choix esthétiques et aux techniques d’improvisation collective, comme celle de l’utilisation de la technique des Viewpoints and Composition. L’inférence concerne l’observation des prises de décisions du metteur en scène au cours du processus de création. Enfin la défuzzification est l’étude de la présentation du spectacle au public. L’objectif final est de montrer l’originalité de la démarche artistique d’Enrique Diaz en utilisant une méthodologie basée sur les systèmes flous et inspirée par le processus même de création de l’artiste. / The international recognition of the director Enrique Diaz has asserted itself for morethan twenty years. His artistic approach is very influenced by performance and it oftenuses metatheatrical texts. His reflexive productions focus on their own creative processes. They highlight the acting of the actor and they use the media in a selfreferential and critical way. Director Enrique Diaz' creation is approached for this thesis in a systemic way, using as a transdisciplinary methodological reference, the computer systems called fuzzy systems. Therefore, it allows to study his approach through different observation scales and varied points of view. First of all, its artistical experience is analyzed with a global scale: main themes and plays, specialy the actor's work. The overall observation offers substrate to a dynamic modeling, that is to say, the development of hypothesis regarding the general operation of Enrique Dias' creating system, and his main course of actions during the process of different plays. As a validating strategy, the play Gaivota - tema para um conto curto (Seagull-Play/La Mouette), is analyzed taking in consideration the operational of a fuzzy system - fuzzification, inferences and defuzzification - that is to say, according to the initial purposes of the project, the aesthetic references for its creation and the main procedures used for improvising (Viewpoints and Composition) and itsconnections/consequences/ to the play. The objective is to show the originality of theartistic approach of Enrique Diaz using a methodology based on the fuzzy system andinspired by his own approach. / A prática artística do encenador Enrique Diaz ganhou um reconhecimento internacional nos últimos vinte anos. Influenciado pela performance, Enrique Diaz faz uso recorrente de textos metateatrais e seus espetáculos autoréflexivos tematizam o próprio processo de criação. Sua prática é centrada no trabalho do ator e utiliza os vídeos de forma autoreferencial e crítica.Esta tese aborda a criação do encenador Enrique Diaz de forma sistêmica, tendo como referência metodológica transdisciplinar os sistemas informáticos chamados nebulosos (flous ou fuzzy). O sistema flou é uma analogia para a compreensão do funcionamento do trabalho de Enrique Diaz, de modo a evidenciar, segundo diferentes pontos de vista e conforme escalas de observação diversas, o que chamo de sistema de criação. Suaprática artística é abordada primeiramente numa escala global, enveredando por temas e espetáculos e fechando o foco sobre o trabalho do ator. Este modo de observação oferece substrato a uma modelização dinâmica, ou seja, permite o levantamento de hipóteses a respeito do funcionamento geral do sistema de criação de Enrique Diaz e das principais ações executadas para a construção de diferentes espetáculos. Como forma de validação, o espetáculo Gaivota – tema para um conto curto, é analisado levando em conta as fases de funcionamento de um sistema nebuloso – fuzzificação, inferências e defuzzificação –, ou seja, segundo as proposições iniciais do projeto e as técnicas utilizadas nos ensaios (como a técnica Viewpoints and Composition), os tipos de decisões da encenação e a apresentação do espetáculo. O objetivo é mostrar as singularidades do sistema de criação de Enrique Diaz a partir da criação de uma metodologia inspirada por sua prática artística.

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Dans cette thèse, nous démontrons la nécessité de l’appropriation de l’Intelligence Economique (IE) en tant que culture et mode de gouvernance alternatif capable d’aider un pays en développement à affronter les défis et enjeux triple. Ceux relatifs au sous-développement, au développement alternatif et à la mondialisation. S’approprier l’IE dans le contexte particulier de l’économie Congolaise pour en faire un mode de gouvernance au service du développement et de la coopétitivité renvoie ainsi à deux exigences. La première, consiste à revisiter l’IE afin de mettre en valeur ses avancées, révéler ses limites et l’enrichir d’une capacité de réponse adaptée aux besoins d’un pays en développement. La deuxième exigence consiste à analyser le champ d’appropriation de l’IE afin d’en identifier la nature, d’en dresser le profil et d’articuler ces éléments à ceux des moyens de l’IE dont la plasticité acquise permet désormais d’être adaptés à la contingence en examen. L’objectif est de proposer des moyens pertinents à la mise en œuvre efficiente de l’IE. La conceptualisation des modes opératoires d’intelligence et de sécurité économique (2S-MOISE) chevillé au dispositif stratégique et opératoire du développement (DS-OD), au « M’BONGUI » ainsi qu’au schéma d’analyse de dominance systémique nous permet de répondre à cette double exigence. L’usage de la démarche incrémentale via la transculturation nous permet par ailleurs de présenter les modalités concrètes du processus d’appropriation de l’IE grâce à l’action de la direction générale de l’économie (DGE), vectrice dudit processus tant au sein des instances nationales, qu’au niveau du système éducatif et dans la sphère entrepreneuriale. Une série de préconisations dont la définition d’éléments d’une politique publique d’IE, la mise en place d’un dispositif d’IE et d’un système d’information qui réponde aux besoins de gouvernance fonctionnelle, opérationnelle et stratégique ont été proposés. / In this thesis, we demonstrate the need for ownership of Competitive Intelligence (CI) as a culture and way of governance alternative that can help a developing country to face the triple challenges and issues. Those related to underdevelopment, alternative development and globalization. EI ownership in the particular context of the Congolese economy into a mode of governance for development and coopétitivité thus refers to two requirements. The first is to revisit the IE to showcase its advances, revealing its limitations and to enhance response capability tailored to the needs of a developing country. The second requirement is to analyze the scope of appropriation of IE in order to identify the nature, to raise the profile and articulate its elements to those means which the IE can now acquired plasticity of be adapted to contingency under consideration. The objective is to propose ways relevant to the efficient implementation of EI. The conceptualization of intelligence procedures and economic security (2S-MOSES) pegged to device strategic and operational development (OD-DS), the "M'BONGUI" and the pattern of systemic dominance analysis allows us to meet both requirements. The use of the incremental approach through transculturation also allows us to present the actual procedures of appropriation of the IE through the action of the General Directorate of the Economy (DGE) vector process that bothnational fora, that the education system and in the entrepreneurial sphere. A series of recommendations which define elements of a public policy of IE, the setting up of an IE and an information system that meets the needs of functional governance, operational and strategic are been proposed.

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale ainsi que par des anomalies microcirculatoires. Son origine multifactorielle et ses manifestations cliniques variées en font une maladie à la physiopathologie complexe. Cette maladie rare demeure une affection dont l’étiologie est encore inconnue et pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif. Notre laboratoire a mis en évidence le rôle des formes réactives de l’oxygène en mettant au point un modèle animal induit par l’acide hypochloreux. Ce modèle nous a permis d’explorer différentes voies de signalisation intracellulaire, impliquées dans la formation de FRO, favorisant la fibrose. Dans ce travail, nous avons choisi d’explorer dans la sclérodermie systémique différentes voies de signalisation impliquées dans l’inflammation à l’aide d’un modèle de réaction du greffon contre l’hôte sclérodermiforme (GVH-Scl) et d’un modèle de sclérodermie induit par les formes réactives de l’oxygène. De plus, nous avons étudié l’impact de molécules ciblant ces voies afin de fournir de nouvelles données permettent d’enrichir l’arsenal thérapeutique de cette maladie, actuellement pauvre. Les souris obtenues à partir du premier modèle présentent une fibrose cutanée et pulmonaire, une alopécie, une diarrhée et une inflammation hépatique. Une quantité importante d’auto-anticorps ainsi qu’une activation du système immunitaire sont retrouvées. Nous avons observés une activation de la voie de l’EGFR, de STAT3, de Wnt/β-caténine, d’AKT, d’ERK1/2 et de Notch dans la GVH-Scl. L’inhibition de la voie de l’EGFR par l’erlotinib a montré une amélioration clinique associée à une réduction de la fibrose cutanée et de l’inflammation cutanée et hépatique. De plus, l’erlotinib agit sur le système immunitaire et restaure la proportion de LT CD4+ naïfs chez les souris malades ainsi que le taux d’auto-anticorps anti-topoisomérase 1. La co-inhibition des voies de signalisation STAT3, Wnt/β-caténine, AKT, ERK1/2 et Notch par le niclosamide améliore les symptômes de la GVH-Scl chez la souris. Nous avons noté une diminution de la fibrose cutanée et pulmonaire, une diminution de l’inflammation cutanée, hépatique et gastro-intestinale et une diminution de la production d’auto-anticorps. La proportion de cellules naïves parmi les LT CD4+ et CD8+ est plus élevée chez les souris malades traitées que chez les malades non traitées. Les souris du second modèle présentent une fibrose cutanée et pulmonaire et une activation du système immunitaire accompagnée d’une production d’autoanticorps anti-topoisomérase. Nous avons retrouvé une activation des voies de signalisation de STAT3, de Wnt/β-caténine et d’AKT chez les souris sclérodermiques. Nous avons également observés une activation de la voie de signalisation de STAT6 et une surexpression de KLF4 chez ces souris malades. La co-inhibition des voies de signalisation STAT3, Wnt/β-caténine et AKT par le niclosamide améliore la fibrose cutanée et pulmonaire chez les souris sclérodermiques. Cette molécule diminue le nombre et l’activation des LB et des LT CD4+ et CD8+ ainsi que la production des auto-anticorps chez les souris malades. Le traitement de souris sclérodermique par le léflunomide, inhibiteur de STAT6, a aussi montré une amélioration de la fibrose cutanée et pulmonaire et des anomalies immunitaires présentées par les souris sclérodermiques. De plus l’inhibition de STAT6 et de KLF4 par le léflunomide inhibe la polarisation des macrophages en macrophages M2. Ainsi nous avons mis en évidence le rôle des voies de signalisation de l’EGFR, de STAT3, de Wnt/β-caténine, d’AKT, de STAT6 et de KLF4 dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique. (...) / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disorder that results in skin and inner organs fibrosis, microvascular injuries and auto-immunity. This rare disease has a complex physiopathology which is due to its multifactorial origin and its various clinical manifestations. Its etiology remains unknown and no curative treatment exists at present. Our team highlighted the role of reactive oxygen species (ROS) by developing a hypochlorous acid (HOCl)-induced mouse model of SSc. This model allowed the exploration of several intracellular signalizing pathways which were involved in ROS production and promote fibrosis. In this work, we choose to investigate inflammatory signalizing pathways in SSc with a sclerodermatous graft versus host disease (Scl-GVHD) mouse model and a ROS-induced mouse model. Moreover, we studied the effects of drugs targeting these pathways in order to reinforce data providing new therapeutics. Mice from Scl-GVHD model developed a diffuse cutaneous SSc with pulmonary fibrosis, alopecia, diarrhea and liver inflammation. Production of anti-DNA topoisomerase 1 auto-antibodies and immunological activation was also found. We observed an activation of EGFR, STAT3, Wnt/β-catenin, AKT, ERK1/2 and Notch signaling pathways in Scl-GVHD. Inhibition of EGFR by Erlotinib showed clinical amelioration with a decreased skin fibrosis and decreased skin and liver inflammation. Moreover, Erlotinib decreased production of activated/memory CD4+ T cells and of auto-antibody anti-topoisomerase1. Co-inhibition of STAT3, Wnt/β-catenin, AKT, ERK1/2 and Notch pathways by Niclosamide reversed clinical symptoms of Scl-GVHD in mice. We observed an improvement of skin and lung fibrosis, of cutaneous, hepatic and intestinal inflammation, and a reduced production of auto-antibodies. The ratio of CD4 and CD8 naive T cells was higher in Niclosamide-treated GVHD mice than in untreated GVHD mice. Mice from HOCl-model present skin and lung fibrosis and an immune activation along with the production of auto-antibodies anti-topoisomerase. We found an activation of STAT3, Wnt/β-catenin and AKT signaling pathways in HOCl-mice. We also observed an activation of STAT6 signaling pathway and an overexpression of KLF4 in these sicked mice. Co-inhibition of STAT3, Wnt/β-catenin and AKT pathways by Niclosamide improves skin and lung fibrosis in HOCl-mice. This drug decreased number and activation of B cells and CD4+ and CD8+ T cells and auto-antibodies production in mice. Treatment of HOCl-mice with Leflunomide, STAT6 inhibitor, also showed an improvement of skin and lung fibrosis and of immunological abnormalities in HOCl-mice. Moreover, inhibition of STAT6 and KLF4 by Leflunomide inhibits M2 polarization of macrophages. Thus, we highlighted the role of EGFR, STAT3, Wnt/β-catenin, AKT, STAT6 and KLF4 signaling pathways in physiopathology of SSc. Use of inhibitors of these pathways such as Etrlotinib, Niclosamide and Leflunomide, indicate a clinical and biological efficacity in mouse. These drugs allow the control of the 3 characteristic features of SSc reproduced in these animal models: fibrosis, inflammation and autoimmunity and could thus be effective in fighting the development of clinical-biological abnormalities of SSc.

Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.