A depressão é um transtorno prevalente, de curso crônico e altamente incapacitante. Entretanto, os avanços na pesquisa de sua fisiopatogenia e tratamento tem sido insatisfatórios, possivelmente pelo fato de o conceito de Depressão Maior incluir diferentes patologias em uma mesma categoria diagnóstica. A identificação de subtipos específicos de depressão com características mais homogêneas entre os pacientes poderia permitir a identificação de fatores biológicos, psicossociais e de resposta a tratamento associados a cada um destes subtipos. Objetivos: Avaliar em uma amostra de pacientes brasileiros um novo modelo de classificação dos transtornos depressivos, proposto por Parker e colaboradores. Avaliar se os três subtipos propostos neste modelo (nãomelancólico, melancólico e psicótico) apresentam-se clinicamente de forma semelhante ao modelo teórico. Avaliar se os pacientes com depressão melancólica de acordo com os critérios deste modelo diferenciam-se dos nãomelancólicos em aspectos clinicamente relevantes. Métodos: Cento e oitenta e um pacientes ambulatoriais com diagnóstico de depressão maior unipolar de acordo com os critérios do DSM-IV-TR foram avaliados em um estudo transversal. Os pacientes foram avaliados em relação ao subtipo melancólico de depressão tanto pelo critério do DSM-IV-TR quanto pela escala CORE de distúrbio psicomotor, critério utilizado pelo modelo estudado neste trabalho. Foi avaliada a presença de sintomas psicóticos e intensidade dos sintomas depressivos. Os pacientes foram também avaliados em relação a comorbidades, ideação suicida, eventos estressores, qualidade de vida, cuidados parentais e personalidade. Resultados: Pacientes com depressão melancólica apresentaram maior intensidade dos sintomas depressivos e praticamente o triplo da prevalência de sintomas psicóticos. A presença de sintomas psicóticos não esteve associada à maior intensidade dos sintomas depressivos. A depressão melancólica, mostrou-se diferente da depressão não-melancólica em relação a ideação suicida, comorbidades psiquiátricas, personalidade e cuidados parentais. Conclusão: A maior prevalência de sintomas psicóticos na depressão melancólica sugere semelhanças entre esta e a depressão psicótica. A depressão melancólica mostrou diferenciar-se da não-melancólica em diversos desfechos avaliados, sugerindo ser um subtipo distinto com características próprias. Estes resultados reforçam a importância do diagnóstico de depressão melancólica e a utilidade do distúrbio psicomotor para a definição deste diagnóstico. / Depression is a prevalent, chronic and highly disabling disorder. However, current advances in research of its pathophysiology and treatment are unsatisfactory. This is likely to be consequence of the Major Depression diagnosis that includes different disorders in a unique diagnostic category. Identification of specific subtypes of depression, each of them with more homogeneous characteristics could allow to the identification of biological and psychosocial factors as well as treatment response patterns of each subtype. Objectives: To evaluate, in a Brazilian patients sample, a novel model for classifying depressive disorders, proposed by Parker and colleagues. To assess whether the three proposed subtypes (non-melancholic, melancholic and psychotic) present clinically according to the theoretical model. To assess whether patients with melancholic depression, according to this model criteria, differentiate from non-melancholic in clinically relevant aspects. Method: One hundred eighty one outpatients with Unipolar Major Depression, according to the DSM-IV-TR criteria were evaluated in a transversal study. Patients were assessed in terms of melancholic status both by the DSM-IV-TR criteria and the CORE measure of psychomotor disturbance, the criterion used in the model studied. The presence of psychotic symptoms and the severity of depressive symptoms were appraised. Patients were also assessed in terms of psychiatric comorbidities, suicidal ideation, stressful live events, quality of life, parental care and personality. Results: Patients with melancholic depression presented greater severity of depressive symptoms and almost three times the prevalence of psychotic symptoms. Melancholic depression was different from non-melancholic in terms of suicidal ideation, psychiatric comorbidities, personality and parental care. Conclusion: The greater prevalence of psychotic symptoms in those with melancholic depression suggests similarities between this and the psychotic depression. Melancholic depression differentiates from the non-melancholic subtype in a series of evaluated outcomes. This suggests it to be a distinct disorder with its own characteristics. These results reinforce the importance of the diagnosis of melancholic depression and the usefulness of psychomotor disturbance in the definition of this diagnosis.

Introdução: O exercício físico vem sendo amplamente estudado como uma opção terapêutica para o tratamento do transtorno depressivo maior, já podendo ser considerado eficaz em depressões de intensidades leve à moderada. Entretanto, não se conhecem os efeitos do exercício físico na QV de pacientes deprimidos, bem como nenhum estudo avaliou a eficácia do exercício físico como um tratamento complementar para pacientes internados com transtorno depressivo maior grave. Objetivos: Este estudo tem os objetivos de: 1) revisar a literatura referente a exercício físico, depressão e qualidade de vida de forma sistemática; 2) estudar a eficácia do exercício físico como um tratamento complementar em pacientes internados com depressão grave, bem como avaliar os efeitos do exercício na Qualidade de Vida desta população (QV). Método: Foi realizada uma revisão sistemática, na qual se realizou uma ampla busca na literatura, por artigos na língua inglesa, através das bases PubMed, psycINFO e Sportdiscuss, combinando de diversas formas os termos “Major Depression, Mood Depression, Depressive Disorder, Depression, Exercise, Physical Activity, Quality of Life. Também foi realizado um ensaio clínico randomizado, “add-on” no qual o grupo controle (tratamento usual) foi comparado a um grupo exercício (tratamento usual + exercício físico). Os pacientes do grupo exercício se exercitaram com uma “dose” de 16,5 kcal/kg/semana de exercícios aeróbicos (esteira rolante, bicicleta ergométrica e/ou transport), dividida em três sessões semanais durante todo o tempo de internação. Resultados: Baseado em nossa revisão sistemática, o exercício físico parece melhorar a qualidade de vida de pacientes deprimidos, principalmente no que se refere ao domínio físico e psicológico, entretanto, devido à heterogeneidade dos estudos e instrumentos não é possível se conhecer o tamanho de efeito antidepressivo do exercício, sendo necessários mais estudos. Segundo os resultados do ensaio clínico, não há uma diferença significativa nos escores da Hamilton na segunda semana entre o grupo exercício comparado ao grupo controle (Média [D.P] = 8,2 [5,96] X 11,18 [5,03], p = 0,192). Entretanto, há uma redução significativa nos escores da Hamilton dos pacientes do grupo exercício comparada aos pacientes do grupo controle na alta (Média [D.P] = 5,93 [4,46] X 9,45 [3,56], p = 0,041). Em relação à QV, não há diferença significativa entre os grupos na segunda semana nos domínios físico (Média [D.P] = 56,98 [8,96] X 54,54 [9,18], p = 0,511) e psicológico (Média [D.P] = 50,88 [13,88] X 42,04 [12,42], p = 0,106). Entretanto, há uma diferença significativa na alta no domínio psicológico (Média [D.P] = 55,88 [9,92] v 41,66 [13,04], p = 0,004) e uma tendência, mas sem significância estatística, no domínio físico (Média [D.P] = 58,80 [9,14] X 52,12 [8,70], p = 0,07). Conclusões: Nossos resultados sugerem que o exercício físico pode melhorar a QV de pacientes deprimidos. Entretanto, mais estudos são necessários a fim de se conhecer o real tamanho de efeito, bem como outras variáveis moderadoras (tipo de exercício, intensidade e volume) do exercício para a melhora da qualidade de vida de pacientes deprimidos. E ainda, baseado em nosso ensaio clinico, o exercício aparece como uma estratégia complementar no tratamento de pacientes internados com depressão grave. / Introduction: Physical exercise has been widely studied as a therapeutic option for treatment of major depressive disorder, since it could be considered effective in depression as mild to moderate. However, we do not know the effects of exercise on QOL in depressed patients, and no study has evaluated the effectiveness of exercise as a complementary treatment for inpatients with severe major depressive disorder. Objectives: This study has the following objectives: 1) review the literature regarding exercise, depression and quality of life in a systematic manner, 2) study the effectiveness of exercise as an adjunctive treatment in the treatment of patients hospitalized with severe depression, as well as evaluating the effects of exercise on quality of life in this population (QOL). Methods: We performed a systematic review, in which he conducted extensive literature search of articles in English, through the bases PubMed, PsycINFO and Sportdiscuss, combining various forms of the words "Major Depression, Mood Depression, Depressive Disorder, Depression, Exercise, Physical Activity, Quality of Life. It was performed a randomized clinical trial, "add-on" in which the control group (usual care) was compared to an exercise group (usual care + Exercise). Patients in the exercise group exercised with a "dose" of 16.5 kcal / kg / week of aerobic exercise (treadmill, stationary bike and / or transport), divided into three sessions a week throughout the duration of hospitalization. Results: Based on our systematic review, exercise seems to improve the quality of life of depressed patients, especially with regard to physical and psychological domains, however, due to the heterogeneity of the studies and instruments is not possible to know the effect size, so further studies are necessary. According to clinical trial data, there is a significant difference in scores of Hamilton in the second week of the exercise group compared with the control group (mean [SD] = 8.2 [5.96] x 11.18 [5.03], p = 0.192). However, there is a significant reduction in Hamilton scores of patients in the exercise group compared to control patients at discharge (mean [SD] = 5.93 [4.46] X 9.45 [3.56], p = 0.041). Regarding QOL, no significant difference between groups in the second week in physical (Mean [SD] = 56.98 [8.96] x 54.54 [9.18], p = 0.511) and psychological (Mean [SD] = 50.88 [13.88] x 42.04 [12.42], p = 0.106). However, there is a significant difference in the rise in the psychological domain (mean [SD] = 55.88 [9.92] v 41.66 [13.04], p = 0.004) and a trend but no statistical significance in the physical domain (Mean [SD] = 58.80 [9.14] x 52.12 [8.70], p = 0.07). Conclusion: Our results suggest that exercise can improve QOL in depressed patients. However, more studies are needed in order to know the real effect size moderators and other issues (exercise type, intensity and volume) to improve the quality of life of depressed patients. Based on our clinical trial, the exercise appears as a complementary strategy for treating patients hospitalized with severe depression.

Resumo não disponível.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde / Mood disorders are considered important causes of morbidity and mortality worldwide. Major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD) are among the two most prevalent and severe mood disorders. In addition, a large proportion of psychiatric patients affected with these disorders do not satisfactorily respond to available drugs. Studies suggest the involvement of different pathophysiological mechanisms, among them is oxidative stress. Therefore, this study examined the effects of antioxidants N-acetylcysteine (NAC) and/or deferoxamine (DFX) on behavior parameters and oxidative stress in the brain of rodents subjected to an animal model of depression induced by chronic mild stress (CMS) in rats or an animal model of mania induced by paradoxal sleep deprivation (PSD) in mice. The animals were treated for seven days with saline (SAL), NAC, or NAC + DFX, and subjected to CMS or PSD protocols. After the locomotor activity testing and sweet food consumption in the CMS protocol or locomotor activity on the PSD protocol, brain tissue samples were dissected from animals of both protocols and used to evaluate the oxidative stress parameters. Behavioral results showed that CMS induced anhedonia in rats and PSD induced hyperactivity in mice, behaviors depressive-like and manic-like, respectively. In addition, CMS and PSD protocols increased lipid peroxidation and oxidative damage to proteins and changes in antioxidant enzymes in rodent brain tissue. Taken together, these results suggest that the combined treatment of NAC and DFX may be effective in the treatment of depression-like and manic-like behavioral symptoms and oxidative stress in rodents. / Os transtornos do humor são considerados importantes causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB) encontram-se entre os dois mais severos e prevalentes transtornos do humor. Além disso, uma grande parcela dos pacientes psiquiátricos acometidos com esses transtornos não respondem satisfatoriamente aos fármacos disponíveis. Estudos sugerem o envolvimento de diferentes mecanismos fisiopatológicos, entre eles encontra-se o estresse oxidativo. Portanto, este estudo avaliou os efeitos de agentes antioxidantes, N-acetilcisteína (NAC) e/ou deferoxamina (DFX), sobre os parâmetros de comportamento e estresse oxidativo no cérebro de roedores submetidos a um modelo animal de depressão induzido por estresse crônico moderado (ECM) em ratos ou a um modelo animal de mania induzido por privação do sono paradoxal (PSP) em camundongos. Os animais foram tratados por sete dias com solução salina (SAL), NAC, DFX ou NAC + DFX, sendo submetidos aos protocolos de ECM ou PSP. Após os testes de atividade locomotora e de consumo de alimento doce no protocolo de ECM ou de atividade locomotora no protocolo de PSP, amostras de tecido cerebral foram dissecadas dos animais de ambos os protocolos e utilizadas para avaliar os parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados comportamentais demonstraram que ECM induziu a anedonia nos ratos e a PSP induziu hiperatividade nos camundongos, comportamentos do tipo depressivo e do tipo maníaco, respectivamente. Além disso, os protocolos de ECM e PSP aumentaram a peroxidação lipídica e o dano oxidativo às proteínas, bem como alterações nas enzimas antioxidantes em tecido cerebral de roedores. Em conjunto, estes resultados sugerem que o tratamento associado de NAC e DFX parece ser efetivo no tratamento de sintomas comportamentais do tipo depressivo e do tipo maníaco e de estresse oxidativo em roedores.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Estudos recentes indicam que a via de sinalização da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) está relacionada com a fisiopatologia do transtorno depressivo maior (TDM). A cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-asparto (NMDA), foi identificada como uma nova terapia para o TDM, no entanto, o seu mecanismo de ação como antidepressivo não é ainda totalmente compreendido. Evidências indicam que a ativação da via mTOR no cortéx frontal (CF) é requerida para os efeitos antidepressivos da cetamina. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos em diferentes regiões cerebrais após a administração de cetamina e a inibição da via de sinalização mTOR no CF de ratos. Para este fim, ratos Wistar machos adultos foram divididos em 4 grupos experimentais: 1) veículo + sal; 2) veículo + rapamicina; 3) veículo + cetamina 15 mg/kg; 4) rapamicina + cetamina 15 mg/kg. O inibidor farmacológico da via mTOR, a rapamicina na dose de 0,2 nmol ou veículo (grupo controle), foram administrados diretamente no CF 1 hora antes do teste do nado forçado (TNF) e 30 minutos antes da administração intraperitoneal de cetamina ou salina. Após o TNF as estruturas cerebrais: CF, amígdala, hipocampo e núcleo acumbens (NAc) e soro foram retirados para as análises bioquímicas (parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de citocinas e níveis de proteínas relacionadas com a via mTOR e estresse de retículo (ER)). Os resultados mostraram que a rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos antidepressivos da cetamina no tempo de imobilidade no TNF. A cetamina aumentou os níveis das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonilação de proteínas, níveis de nitrito/nitrato e atividade da mieloperoxidase (MPO) e diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em algumas áreas cerebrais analisadas. No entanto, a inibição da via de sinalização mTOR pela rapamicina no CF, foi capaz de proteger contra o estresse oxidativo através da diminuição do dano a proteínas e lipídeos e o aumento das enzimas antioxidantes. Os níveis do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) aumentaram no soro após a administração de cetamina. Os níveis da proteína mTOR foram reduzidos no grupo rapamicina tratado com salina e cetamina no CF. Houve uma redução nos níveis de p4EBP1 no grupo rapamicina tratado com cetamina no CF e NAc e ainda, os níveis da peEF2K foram aumentados no CF no grupo veículo tratado com cetamina e diminuídos no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os níveis de PERK e IRE1- alfa foram diminuídos no CF no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os achados do presente estudo sugerem que a inibição da via de sinalização mTOR pode estar envolvida, pelo menos em parte, com o mecanismo de ação da cetamina; e que o efeito antidepressivo da cetamina sobre os níveis das proteínas do ER podem ser mediados pela via de sinalização mTOR em áreas cerebrais envolvidas com a regulação do humor. Sugere-se também que a inibição da via mTOR pode proteger o cérebro contra o estresse oxidativo e nitrosativo induzidos pela cetamina.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos demonstraram que a exposição a um ambiente adverso no início da vida pode estar relacionado à vulnerabilidade para o desenvolvimento posterior do transtorno depressivo maior (TDM). A privação materna (PM) induz mudanças comportamentais e afeta os circuitos cerebrais que podem estar associados à fisiopatologia do TDM. Assim, este estudo teve como objetivo investigar os papéis que a micróglia, os astrócitos e a indoleamina 2, 3-dioxigenase (IDO) desempenham em diferentes períodos do desenvolvimento seguido da PM no ínicio da vida. Os tempos de imobilidade no teste de nado forçado (TNF) foram avaliados nos dias pós-natais (PND) 20, 30, 40 e 60. A técnica de imuno-histoquímica foi utilizada no PND 10, 20, 30, 40 e 60 para investigar alterações induzidas pelo PM no hipocampo através da proteína glial fribrilar ácida (GFAP), um marcador de astrócito, e da molécula adaptadora ligante de cálcio ionizado-1 (Iba-1), um marcador de microglia. Além disso, nos mesmos PND, utilizou- se RT-PCR em tempo real para investigar alterações induzidas pela PM na expressão de GFAP, IDO e AIF-1, um marcador de microglia, no do córtex frontal (CF) e no hipocampo. Os resultados demonstraram que não houve alteração nos tempos de imobilidade nos PND 20, 30 ou 40. No entanto, no PND 60, os ratos submetidos à PM exibiram um comportamento depressivo como demonstrado pelo aumento no tempo de imobilidade. Os níveis de células imunopositivas de GFAP não mudaram nos PND 10 ou 30. No PND 20, os níveis de células imunopositivas de GFAP diminuíram em ratos submetidos à PM. Foi observado um aumento na expressão de células imunopositivas de GFAP nos PND 40 e 60 em ratos privados de mãe. Verificou-se que os níveis de Iba-1 aumentaram em PND 10, 20 e 30. Não houve alteração nos níveis de células imunopositivas para Iba-1 nos PND 40 ou 60. A expressão de IDO foi reduzida no hipocampo no PND 10, e elevada no CF no PND 60 após a PM. A expressão de GFAP por RT-PCR diminuiu no CF no PND 10, e verificou-se que aumentou no hipocampo no PND 60 nos ratos privados de mãe. A expressão de AIF-1 aumentou no CF nos PND 20 e 60 após a PM. Em conclusão, os resultados sugerem que o estresse no início da vida induz alterações negativas no desenvolvimento de ratos, evidenciado por comportamento depressivo na vida adulta. Além disso, a PM aumentou a ativação microglial nas fases precoces e tardias do desenvolvimento. Os níveis de GFAP e IDO diminuíram nos estágios iniciais, mas foram aumentados em períodos tardios. Esses achados sugerem que a PM pode afetar diferencialmente a expressão da enzima IDO, além das células astrocitárias e microgliais. O início de um estado inflamatório a partir de células cerebrais pode estar associado à ativação da via da quinurenina, através da expressão alterada de IDO, e ao desenvolvimento do comportamento depressivo na idade adulta.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Modelos animais são importantes ferramentas para a investigação da fisiopatologia, de transtornos psiquiátricos, tais com o transtorno depressivo maior (TDM), assim como estudar os efeitos de fármacos antidepressivos. Embora a fisiopatologia do TDM ainda não esteja esclarecida o estresse oxidativo é apontado com um importante fator. Cerca de 50% dos pacientes com TDM não melhoram com os antidepressivos disponíveis. Assim, é importante a investigação de novas estratégias terapêuticas. Deste modo, este estudo teve como objetivo investigar novas estratégias com potencial antidepressivo usando o ômega-3, o ácido fólico, a N-acetilcisteína (NAC), a cetamina e a minociclina para prevenir ou reverter alterações comportamentais e cerebrais induzidas pelo estresse no início da vida ou tardio. Para induzir o estresse no início da vida ratos Wistar foram privados dos cuidados maternos durante os 10 primeiros dias de vida. Para induzir o estresse tardio ratos Wistar foram submetidos ao modelo de estresse crônico moderado (ECM) por 40 dias. Para prevenir os efeitos do estresse o tratamento foi feito via oral por 20 dias com ômega-3 (0,72 g/kg), ácido fólico (50 mg/kg) e NAC (20 mg/kg). Para reverter os efeitos do estresse o tratamento foi feito via intraperiotoneal com uma única dose de cetamina (15 mg/kg), e por 15 dias com minociclina (25 mg/kg) e amitriptilina (10 mg/kg). Após foi realizado o teste do nado forçado e analisado parâmetros de estresse oxidativo no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. O tratamento com cetamina, minociclina, amitriptilina, ômega-3 e ácido fólico foram capazes de exercer efeitos antidepressivos no teste do nado forçado. Porém, esses efeitos antidepressivos foram dependentes do modelo de estresse pelos quais os animais foram expostos. Em determinadas regiões cerebrais algumas estratégias de tratamento apresentaram um efeito pró-oxidante. Porém, a maioria das estratégias usadas nesse estudo exerceram efeitos antioxidantes, como relatado pela diminuição do dano em proteínas, lipídeos, concentração de nitrito/nitrato e da atividade da mieloperoxidase (MPO). Além disso, um aumento da atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) também foram evidentes após o tratamento com estratégias de prevenção e reversão. Em conclusão, os efeitos antidepressivos da cetamina, minociclina, ômega-3 e ácido fólico no presente estudo podem ser associados, pelo menos em parte, aos seus efeitos antioxidantes e neuroprotetores em animais submetidos ao estresse no início da vida ou tardio.

Major depressive disorder (MDD) is an independent cardiovascular risk factor that presents high morbimortality. Recent evidence suggests the involvement of nitric oxide (NO), a potent vasodilator and anti-aggregating effect, in the pathogenesis of cardiovascular and psychiatric diseases. Nitric oxide (NO) is synthesized through conversion of the amino acid L-arginine into L-citrulline and NO by the enzyme NO synthase (NOS). This thesis addresses the role of the L-arginine-NO pathway in platelets from patients with MDD and its association with platelet function and oxidative stress. For a behavioural analysis of depression in an animal model, we used the single maternal separation (SMS) model, where the offspring was separated from its mother for eight minutes. The animals were divided into four groups for the study: Sedentary Control Group (SCG), Exercise Control Group (ECG), SMS Sedentary Group (SSMS) and SMS Exercise Group (ESMS). Physical training (PT) of the animals took 8 weeks, with a duration of 30 minutes and a training speed established by the maximum test (ET) of 14m/min. For the human study, there were ten MDD patients with Hamilton score: 20 1 (mean age: 38 4 years) and 10 healthy subjects (mean age: 38 3 years). The human and animal studies were approved by the Ethics Committee: 1436 - CEP/HUPE and CEUA/047/2010 respectively. The following were measured in human and animal models: L-arginine transport, NOS and superoxide dismutase (SOD) activities, cGMP concentration and analysis of systemic cortisol. Experiments performed only in humans: NOS, arginase and guanylate cyclase expression evaluated by Western Blotting. Platelet aggregation was induced by collagen, and C-reactive protein, fibrinogen, and L-arginine were systemically analyzed. For statistical treatment, three statistical tests were used to evaluate the differences in survival curves: Kaplan-Meier, and the Tarone-Ware and Peto-Prentice tests. In humans, there was a reduction in L-arginine transport, NOS and SOD activities, cGMP concentration and plasma concentrations of L-arginine in MDD group compared with the control group. On the other hand, an increase in plasmatic levels of fibrinogen was observed in TD. These results show an impairment of L-arginine-NO-cGMP and the anti-oxidant enzyme SOD in patients with MDD without affecting platelet function. Regarding the PT, for the animal model were found initials changes on the running distance and duration of execution of ET between control groups and groups SMSs, the latter displaying lower values for the ET. After 8 weeks of PT, there was an enhancement of L-arginine transport in ESMS which was activated by exercise. The differences observed for time and distance in the initial ET between control groups and SMU groups was reversed after 8 weeks of PT, demonstrating the beneficial effect of exercise training on cardiorespiratory capacity in models of depression. / O transtorno depressivo (TD) é um fator de risco cardiovascular independente que apresenta elevada morbi-mortalidade. Recentes evidências sugerem a participação do óxido nítrico (NO), potente vasodilatador e anti-agregante plaquetário, na patogênese de doenças cardiovasculares e psiquiátricas. A síntese do NO ocorre através da conversão do aminoácido L-arginina em L-citrulina e NO, pela ação da enzima NO sintase (NOS). Esta tese aborda o papel da via L-arginina-NO em plaquetas de pacientes com TD e sua associação com a função plaquetária e estresse oxidativo. Para análise comportamental da depressão em modelo animal, foi utilizado o modelo de estresse pós-natal de separação única (SMU). Os animais foram divididos em quatro grupos para a realização do estudo: Grupo Controle Sedentário (GCS), Grupo Controle Exercício (GCE), Grupo SMU Sedentário (SMUS) e Grupo SMU Exercício (SMUE). O treinamento físico (TF) dos animais englobou 8 semanas, com duração de 30 minutos e uma velocidade de treinamento estabelecida pelo teste máximo (TE). Para o estudo em humanos, 10 pacientes com TD com score Hamilton: 201, (média de idade: 384anos), foram pareados com 10 indivíduos saudáveis (média de idade: 383anos). Os estudos em humanos e animais foram aprovados pelos Comitês de Ética: 1436 - CEP/HUPE e CEUA/047/2010, respectivamente. Foi mensurado em humanos e em animais: transporte de L-arginina, concentração GMPc, atividade das enzimas NOS e superóxido dismutase (SOD) em plaquetas e cortisol sistêmico. Experimentos realizados somente em humanos: expressão das enzimas NOS, arginase e guanilato ciclase através de Western Blotting. A agregação plaquetária foi induzida por colágeno e foi realizada análise sistêmica de proteína C-reativa, fibrinogênio e L-arginina. Para o tratamento estatístico utilizou-se três testes estatísticos para avaliar as diferenças das curvas de sobrevida: Kaplan-Meier, e os testes de Tarone-Ware e Peto-Prentice. Em humanos, houve uma redução do transporte de L-arginina, da atividade das enzimas NOS e SOD, e da concentração de GMPc em plaquetas, e nas concentrações plasmáticas de L-arginina no grupo com TD em relação ao grupo controle. Foi observado um aumento dos níveis plasmáticos de fibrinogênio no TD. Esses resultados demonstram uma inibição da via L-arginina-NO-GMPc e da enzima anti-oxidante SOD em pacientes com TD sem afetar a função plaquetária. Em relação ao TF, para o modelo animal, foram encontradas alterações iniciais quanto à distância percorrida e tempo de execução do TE entre os grupos controles e o grupos SMUs, apresentando estes últimos menores valores para o TE. Após 8 semanas de TF, verificou-se um maior influxo no transporte de L-arginina para o SMUE em comparação ao grupo SMUS. As diferenças observadas para o tempo e a distância percorrida no TE inicial entre os grupos controle e no modelo de estresse foram revertidas após as 8 semanas de TF, demonstrando o efeito benéfico do exercício físico na capacidade cardiorespiratória em modelos de depressão.

Resumo não disponível

Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.