Objetivos: Avaliar a eficácia anti-isquêmica e efeito metabólico da trimetazidina em pacientes com angina refratária e diabete melito (DM) tipo 2, em uso de pelo menos duas medicações de efeito hemodinâmico, sem condições de revascularização. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cruzado, duplo-cego, conduzido em 10 pacientes com DM tipo 2 e angina estável, em tratamento com pelo menos 2 anti-anginosos clássicos. Pacientes foram randomizados para receber trimetazidina (20 mg 3 vezes ao dia) ou placebo, por períodos de 6 semanas. Avaliação clínica, laboratorial, ergométrica e monitorização de pressão arterial (MAPA) e Holter de 24 horas foram realizadas no início do estudo e ao término de 6 semanas de cada intervenção. Resultados: Os pacientes em tratamento com trimetazidina apresentaram melhora significativa na classe funcional da angina (p<0,05), com diminuição significativa no número de episódios de crise anginosa por semana e na dose de nitrato sub-lingual utilizada (p<0,05). O tempo de início da isquemia no teste ergométrico foi maior após o uso da trimetazidina (229 ± 126 s no basal, 276 ± 101 s após o placebo e 348 ± 145 s após a trimetazidina; p<0,05). Não houve diferença nos níveis de pressão arterial, freqüência cardíaca e duplo-produto nas 24h, avaliadas concomitantemente com Holter e MAPA, ou no controle glicêmico e lipídico entre as intervenções. Conclusões: O uso da trimetazidina mostrou-se eficaz como tratamento coadjuvante da angina estável de difícil manejo em pacientes com DM tipo 2 em uso de múltiplos anti-anginosos, sem alteração de variáveis hemodinâmicas avaliadas nas 24 h. Estes dados ampliam o espectro de emprego da trimetazidina no manejo de pacientes sintomáticos e com limitadas opções de tratamento. / Aims: To evaluate the anti-ischemic and metabolic effect of trimetazidine in patients with refractory angina and type 2 diabetes (DM2) not eligible for revascularization and using at least two hemodynamic agents. Methods: Randomized, double-blind, crossover clinical trial conducted in 10 patients. Patients were randomized to receive trimetazidine (20 mg 3 times a day) or placebo for 6-week periods. Clinical and exercise evaluations, in addition to 24-h ambulatory blood pressure and Holter monitoring were carried out at baseline and at the end of each 6-week intervention period. Results: The patients receiving trimetazidine presented significant improvement in terms of angina functional class (p<0.05), with decrease in the number of weekly angina episodes at rest and in the sublingual nitrate dose (p<0.05). Time to 1 mm ST-segment depression was increased after trimetazidine use (229.2 ± 126.1 s at baseline, 276.3 ± 100.9 s after placebo and 347.5 ± 144.6 s after trimetazidine; p<0.001). No differences were observed between treatments group in terms of 24h-blood pressure, heart rate and ratepressure product as evaluated concomitantly with ambulatory blood pressure and Holter monitoring, or in terms of glycemic and lipid profile. Conclusions: The combined use of trimetazidine and haemodynamic agents was efficient to treat stable refractory angina in DM2 patients, significantly improving clinical and exercise parameters. The present data support the use of trimetazidine in the management of symptomatic patients with limited treatment options.

Introdução: O ameloblastoma é uma neoplasia odontogênica invasiva localmente e de grande significado clínico. Este estudo avaliou o tratamento do ameloblastoma comparando dois métodos terapêuticos: curetagem e curetagem seguida de crioterapia. Método: análise retrospectiva de 53 pacientes portadores de ameloblastoma tratados no Serviço de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 1997 e 2006. Dados demográficos, clínicos, radiográficos e histopatológicos foram analisados. Análise estatística foi realizada para avaliar diferenças na ocorrência de recidiva entre os dois tipos de tratamento conservador e outras variáveis referentes ao tumor. Resultados: 25 pacientes eram homens e 28 mulheres, com idade média de 27,1 anos. A mandíbula foi afetada em 49 casos (92,5%). Radiograficamente, a imagem mais comum foi a multilocular (67,3%). O tamanho radiográfico médio das lesões foi de 62 mm (5 a 115 mm). Os padrões histopatológicos predominantes foram o folicular e o plexiforme com 17 casos (32,1%) cada, seguido pelo misto com 11 casos (20,8%). Ameloblastoma unicístico representou 11,3% da amostra com seis casos. O tratamento consistiu de curetagem seguida de crioterapia em 30 casos (56,6%), curetagem em 18 (33,9%), mandibulectomia segmentar em quatro (7,6%) e ressecção de partes moles em um (1,9%). Não houve diferença estatística no índice de recidiva entre as duas formas de tratamento conservador. Localização, tipo histopatológico, aspecto radiográfico e histórico de tratamento prévio do tumor não tiveram relação com índice de recidiva. Deiscência foi a complicação mais freqüente em ambos os tratamentos. Fratura patológica da mandíbula e formação de seqüestro ósseo foram complicações associadas predominantemente com a crioterapia, quando comparadas à curetagem. Conclusão: A taxa de recidiva do ameloblastoma tratado por curetagem (5,5%) e curetagem seguida de crioterapia (10%) foi baixa em comparação com a maioria dos estudos da literatura. Recidivas diagnosticadas e tratadas em tempo oportuno não representaram insucesso do tratamento. / Introduction: The ameloblastoma is a locally aggressive odontogenic neoplasm with important clinical implications. This study evaluated the effectiveness of ameloblastoma treatment comparing two therapeutic methods: curettage and curettage followed by cryotherapy. Method: Retrospective review of fifty three patients with ameloblastoma from the Service of Maxillofacial Surgery and Traumatology of the Clinics Hospital, Faculty of Medicine, São Paulo University, from 1997 to 2006. The demographics aspects, clinics, radiographics and histologic types of the lesions were analysed. Additionally, the results and the postoperative complications related to both treatment modalities were also evaluated. Statistical analysis to observe the difference in the local recurrence rate and clinical variations between the two techniques was performed. Results: Eighteen patients (33.9%) were treated with curettage, 30 (56.6%) with curettage following by cryotherapy, segmentar mandibulectomy in four (7.6%) and ressection of soft parts in one (1.9%). Of the 53 patients, twenty five were female and twenty eight were male, with a mean age of 27.1 years. The mandible was the most affected site (92.5%). Radiographically, the most common aspect was multilocular image (67.3%) with a medium size of 62 mm. Follicular and plexiform ameloblastoma were the most common histological type (32.1%, each), followed by mixed of two or more histological types (20.8%) and unicystic type (11.3%). No statistical difference was revealed concerning the local recurrence rates. In addition, the site of occurrence, histologic types, radiographics aspects or previous history of ameloblastoma treatment did not show any correlation with local recurrence. Dehiscence was the complication more frequent of the both treatments. Pathological jaw fractures and formation of bony kidnapping were the complications predominantly associated with curettage following by cryotherapy. Conclusion: The recurrence rate of the ameloblastomas treated by curettage (5.5%) and curettage following by cryotherapy (10%) was low in comparison with most of the studies of the literature. Recurrences diagnosed and treated in opportune time did not represent failure of the treatment.

Objetivos: Avaliar a eficácia anti-isquêmica e efeito metabólico da trimetazidina em pacientes com angina refratária e diabete melito (DM) tipo 2, em uso de pelo menos duas medicações de efeito hemodinâmico, sem condições de revascularização. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cruzado, duplo-cego, conduzido em 10 pacientes com DM tipo 2 e angina estável, em tratamento com pelo menos 2 anti-anginosos clássicos. Pacientes foram randomizados para receber trimetazidina (20 mg 3 vezes ao dia) ou placebo, por períodos de 6 semanas. Avaliação clínica, laboratorial, ergométrica e monitorização de pressão arterial (MAPA) e Holter de 24 horas foram realizadas no início do estudo e ao término de 6 semanas de cada intervenção. Resultados: Os pacientes em tratamento com trimetazidina apresentaram melhora significativa na classe funcional da angina (p<0,05), com diminuição significativa no número de episódios de crise anginosa por semana e na dose de nitrato sub-lingual utilizada (p<0,05). O tempo de início da isquemia no teste ergométrico foi maior após o uso da trimetazidina (229 ± 126 s no basal, 276 ± 101 s após o placebo e 348 ± 145 s após a trimetazidina; p<0,05). Não houve diferença nos níveis de pressão arterial, freqüência cardíaca e duplo-produto nas 24h, avaliadas concomitantemente com Holter e MAPA, ou no controle glicêmico e lipídico entre as intervenções. Conclusões: O uso da trimetazidina mostrou-se eficaz como tratamento coadjuvante da angina estável de difícil manejo em pacientes com DM tipo 2 em uso de múltiplos anti-anginosos, sem alteração de variáveis hemodinâmicas avaliadas nas 24 h. Estes dados ampliam o espectro de emprego da trimetazidina no manejo de pacientes sintomáticos e com limitadas opções de tratamento. / Aims: To evaluate the anti-ischemic and metabolic effect of trimetazidine in patients with refractory angina and type 2 diabetes (DM2) not eligible for revascularization and using at least two hemodynamic agents. Methods: Randomized, double-blind, crossover clinical trial conducted in 10 patients. Patients were randomized to receive trimetazidine (20 mg 3 times a day) or placebo for 6-week periods. Clinical and exercise evaluations, in addition to 24-h ambulatory blood pressure and Holter monitoring were carried out at baseline and at the end of each 6-week intervention period. Results: The patients receiving trimetazidine presented significant improvement in terms of angina functional class (p<0.05), with decrease in the number of weekly angina episodes at rest and in the sublingual nitrate dose (p<0.05). Time to 1 mm ST-segment depression was increased after trimetazidine use (229.2 ± 126.1 s at baseline, 276.3 ± 100.9 s after placebo and 347.5 ± 144.6 s after trimetazidine; p<0.001). No differences were observed between treatments group in terms of 24h-blood pressure, heart rate and ratepressure product as evaluated concomitantly with ambulatory blood pressure and Holter monitoring, or in terms of glycemic and lipid profile. Conclusions: The combined use of trimetazidine and haemodynamic agents was efficient to treat stable refractory angina in DM2 patients, significantly improving clinical and exercise parameters. The present data support the use of trimetazidine in the management of symptomatic patients with limited treatment options.

A leishmaniose é uma doença parasitária de ampla distribuição, para a qual se dispõe de um limitado arsenal terapêutico. Trabalhos recentes mostraram que tamoxifeno é eficaz no tratamento de leishmaniose experimental. Nesse trabalho, avaliamos a terapia combinada de tamoxifeno com os fármacos utilizados atualmente no tratamento desta enfermidade. A interação entre os fármacos mostrou-se aditiva, tanto in vitro como in vivo. Em paralelo, analisamos os efeitos de tamoxifeno na biossíntese de esfingolipídios em Leishmania, sendo identificada a redução da síntese de fosfatidilinositol e inositolfosforil ceramida (IPC) e acúmulo de ceramida acilada. A redução na biossíntese de IPC não pode ser atribuída a redução no transporte de inositol, mas provavelmente está relacionada à inibição da enzima IPC sintase. Estes resultados indicam novas estratégias para superar as deficiências encontradas no tratamento de leishmaniose utilizando tamoxifeno, um fármaco clinicamente bem conhecido que exerce ações em múltiplos alvos em Leishmania. / Leishmaniasis is a parasitic disease with wide distribution and limited treatment. Recent reports demonstrate that tamoxifen is an effective drug for experimental leishmaniasis treatment. In this work, we evaluated the combined therapy of tamoxifen with current drugs used in leishmaniasis chemotherapy. The drug interaction was additive both, in vitro and in vivo. We also evaluated tamoxifen effect on in Leishmania sphingolipids biosynthesis. We found a reduction in phosphatidylinositol and inositol phosphorylceramide (IPC) synthesis and an accumulation of acilceramide. The reduction in IPC biosynthesis could not be assigned to the reduction observed in inositol transport, but probably is related to IPC synthase inhibition. These results show new strategies to circumvent shortcomings of leishmaniasis treatment using tamoxifen, a multitarget drug in Leishmania and widely used in the chemotherapy of breast cancer.

No tratamento do diabetes mellitus tipo 2, busca-se a otimização do controle glicêmico para evitar as complicações da doença. Quando a combinação mais utilizada (sulfoniluréia e biguanida) falha em manter o controle glicêmico, um terceiro agente é associado, podendo ser a insulina ou outro hipoglicemiante oral. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da sitagliptina (droga inibidora da enzima dipeptidil-peptidase-4) com os da insulina NPH ao deitar, como terceira droga no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, em pacientes inadequadamente controlados com glibenclamida e metformina. Trinta e cinco pacientes, com dados clínicos, demográficos e laboratoriais semelhantes, foram randomizados para receber sitagliptina (grupo Sitagliptina, n= 18) ou insulina NPH ao deitar (grupo Insulina, n= 17) e reavaliados após 24 semanas. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagens de hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total e frações, ácido úrico, transaminases, proteína C reativa (PCR) e grelina em jejum. No teste de tolerância à dieta de 500 calorias, foram determinadas as concentrações de glicose, triglicérides, ácidos graxos livres (AGL), peptídeo glucagon-símile tipo 1 ativo (GLP-1a), glucagon, peptídeo C, pró-insulina e insulina. Monitorização ambulatorial da pressão arterial e ecocardiografia com Doppler tecidual também foram realizados. Decorridas 24 semanas, ambos os tratamentos promoveram reduções semelhantes das concentrações de HbA1c. A insulina NPH ao deitar foi superior à sitagliptina, ao promover redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Diminuição das concentrações de glucagon pós-prandiais e aumento das concentrações de GLP-1 ativo de jejum e após a refeição foram observados somente no grupo Sitagliptina. Concentrações de peptídeo C não se alteraram após o tratamento com sitagliptina, porém diminuíram após a terapia com insulina. Os dois tratamentos reduziram as concentrações de pró-insulina pós-prandiais e de grelina de jejum. Nenhum deles alterou as concentrações de PCR, colesterol, ácido úrico e enzimas hepáticas, exceto a de fosfatase alcalina, que diminuiu em ambos os grupos. Peso, índice de massa corpórea, relação cintura/quadril e pressões arteriais sistólicas e diastólicas permaneceram inalterados. Avaliação cardíaca, realizada em 29 pacientes, mostrou disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE), sinal pré-clínico da cardiomiopatia diabética, em 53 % e 64 % dos pacientes que foram incluídos nos grupos Sitagliptina e Insulina, respectivamente. Melhora da função diastólica de VE foi observada em 40,0% (6/15) dos pacientes do grupo Sitagliptina e em 7,0% (1/14) dos pacientes do grupo Insulina (p=0,049). Esta melhora da função cardíaca pareceu não depender do controle glicêmico, da PA e do status inflamatório. Concluindo, ambos os tratamentos foram efetivos, promovendo redução semelhante da HbA1c. Ambas as drogas parecem melhorar a função das células b, observada pela diminuição das concentrações de pró-insulina. A insulina NPH ao deitar foi mais efetiva na redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Entretanto, melhora na função diastólica de VE foi superior no grupo Sitagliptina. Assim, o inibidor da DPP-4 parece ser uma droga promissora para a prevenção da cardiomiopatia diabética / The main goal of the treatment of type 2 diabetes mellitus is to achieve normal glucose levels in order to prevent diabetic complications. When two oral agents (sulfonylurea plus biguanide) fail to maintain target-level control, a third oral agent must be added or insulin must be started. The aim of this study was to compare sitagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 enzyme inhibitor, with bedtime NPH insulin as a third-line agent in type 2 diabetes mellitus patients inadequately controlled with metformin plus glyburide combined therapy. Thirty-five patients with similar clinical, demographic and basal laboratory characteristics were randomized to receive sitagliptin (Sitagliptin group, n=18) or bedtime NPH insulin (Insulin group, n=17) and reassessed after 24 weeks. Fasting blood samples were collected for determinations of glycated hemoglobin (HbA1c), total- LDL- and HDL-cholesterol, uric acid, liver enzymes, C-reactive protein and ghrelin levels. Determinations of blood glucose, triglycerides, free fatty acids, active glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucagon, C-peptide, pro-insulin and insulin levels was made during the meal tolerance test. Ambulatory blood pressure monitoring and tissue Doppler echocardiography were also performed. After 24 weeks, both treatments resulted in similar HbA1c levels. Bedtime NPH insulin was superior to sitagliptin in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. Decreased postprandial glucagon and increased active GLP-1 levels were only observed in the Sitagliptin group. C-peptide levels did not change after treatment with sitagliptin, but decreased following insulin therapy. Both treatments reduced postprandial pro-insulin and fasting ghrelin levels. Neither treatment changed C-reactive protein, cholesterol, uric acid or liver enzymes, except alkaline phosphatase, which decreased in both. Weight, body mass index, waist-hip ratio and systolic and diastolic blood pressures remained unchanged. Cardiac evaluation was performed in 29 patients and showed basal left ventricular diastolic dysfunction, the pre-clinical signal of diabetic cardiomyopathy, in 53% and in 64% of patients in the Sitagliptin and Insulin group, respectively. Left ventricular diastolic function improved in 40% (6/15) of patients receiving sitagliptin and in 7% (1/14) of patients receiving bedtime NPH insulin (p= 0.049). This improvement did not seem to be influenced by glycemic control, blood pressure or inflammatory status. In conclusion, both treatments were effective in reducing HbA1c and seemed to similarly improve b-cell function, as shown by reduced pro-insulin levels. Bedtime NPH insulin was more effective in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. However, improvement in left ventricular diastolic function was higher in the Sitagliptin group. Therefore, sitagliptin seems to be a promising drug for the prevention of diabetic cardiomyopathy

Introdução: Apesar da abordagem farmacológica multimodal profilática, as náuseas e os vômitos pós-operatórios (NVPO) correspondem a uma das principais queixas dos pacientes após procedimentos laparoscópicos. Em pacientes considerados de alto risco pelo critério de Apfel, a incidência de tais eventos pode chegar a 80%. Neste contexto, os antagonistas dos receptores de NK-1 têm sido recomendados para adultos em adição a outras estratégias antieméticas na tentativa de reduzir essa incidência. Entretanto, o efeito da associação do aprepitanto ao regime dexametasona, ondansetrona e propofol permanece indefinido. Nesta pesquisa, como desfecho principal, estudou-se o efeito da associação do aprepitanto em regime antiemético profilático multimodal para redução de risco de NVPO nas primeiras 24 horas do período pós-operatório em pacientes de alto risco pelo critério de Apfel. Como desfechos secundários, foram estudadas intensidade dos eventos de náuseas, incidência dos eventos de vômitos intensos e ocorrência de consumo de antieméticos de resgate nas primeiras 24 horas do período pós-operatório. Métodos: pacientes adultos, estratificados como alto risco pelo critério de Apfel, submetidos a procedimentos laparoscópicos oncológicos, foram alocados aleatoriamente para receber profilaticamente aprepitanto 80 mg (grupo de tratamento) ou amido (grupo controle) associados à dexametasona (4 mg ou 8 mg), ondansetrona (4 mg ou 8 mg) e anestesia venosa alvo-controlada com propofol. A análise estatística do desfecho principal foi realizada utilizando o Teste Exato de Fisher, e a hipótese nula foi descartada se p < 0,05. Resultados: Sessenta e seis pacientes concluíram o estudo. NVPO ocorreram em 13 (40,6%) pacientes nas primeiras 24 horas após emergência da anestesia no grupo controle. No grupo tratamento, ocorreram náusea em 5 pacientes (14,7%, p = 0,03) e vômito em 1 paciente (2,9%, p = 0,0002). A redução de risco relativo foi de 63,8% (IC 95% 9,9% - 86%) para náusea e de 92,7% (IC 95% 61,2% - 98,8%) para vômito. Episódios de náusea intensa ocorreram em 2 (6,3%) pacientes e de vômitos intensos, em 4 (12,5%) pacientes, no grupo controle. Um paciente apresentou vômito intenso no grupo tratamento. Em relação ao consumo de antieméticos, 9 (28,1%) pacientes solicitaram medicamentos antieméticos de resgate no grupo controle e 3 (8,8%) pacientes, no grupo tratamento, nas primeiras 24 horas pós-operatórias (p = 0,02). Conclusão: O aprepitanto (80 mg), como uma quarta estratégia antiemética profilática, pode contribuir para a redução significativa de NVPO e de consumo de antieméticos de resgate em pacientes de alto risco / Background: Despite the use of multimodal pharmacological approach, postoperative nausea and vomiting (PONV) is one of the most important causes of patients discomfort after laparoscopic surgeries. NK-1 receptor antagonists have recently being recommended for prophylaxis of PONV in adults, but the combination with serotonin (5-HT3) receptor antagonists such as ondansetron, corticosteroids such as dexamethasone and propofol, are not yet well established. The primary aim of this randomized and double-blind study was to assess whether the addition of aprepitant to a multimodal management strategy for PONV prophylaxis in a high-risk patient population would further decrease the incidence of PONV in the first 24 postoperative hours. The secondary aims were the quantification of nausea intensity, number of episodes of vomiting and rescue antiemetic consumption in the same period. Methods: patients classified as Apfel Score 3 or 4, scheduled to laparoscopic surgeries to treat cancer, were randomized to receive either oral aprepitant 80mg (treatment group) or matching placebo (control group) before induction of anesthesia. All patients received intravenous dexamethasone 4 mg or 8 mg at induction of anesthesia, ondansetron 4 mg or 8 mg at the end of the surgery and a standardized total intravenous anesthesia (TIVA) technique. Statistical analysis was performed using Fisher\'s Exact Test and the null hypothesis was ruled out if p < 0.05. Results: Sixty-six patients completed the study. Nausea and vomiting occurred in 13 (40.6%) patients during the first 24 hours in the control group (all patients who presented nausea also vomited). In the treatment group, nausea occurred in 5 patients (14.7%, P = 0.03) and vomiting occurred in 1 patient (2.9%, P = 0.0002). The reduction in the relative risk was 63.8% (95%CI 9.9% - 86%) for nausea and 92.7% (95%CI 61.2% - 98.8%) for vomiting. Severe nausea occurred in 2 (6.3%) patients, and severe vomiting occurred in 4 (12.5%) patients in the control group. One patient presented with severe vomiting in the treatment group in the first 24 postoperative hours. The administration of rescue antiemetics occurred in 9 (28.1%) patients in the control group and in 3 (8.8%) patients in the treatment group in the first 24 postoperative hours (P = 0.02). Conclusion: Eighty milligrams of aprepitant added to a three-drug multimodal prophylaxis strategy can bring benefits to a high-risk population by reducing PONV episodes and rescue antiemetic requirements

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico freqüentemente crônico caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. Tratamentos de primeira linha, que incluem os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e a terapia cognitivocomportamental com técnicas de exposição e prevenção de respostas não conseguem melhora satisfatória em até 40% dos pacientes. Para estes casos, existem evidências que apóiam o uso de antipsicóticos como a quetiapina, na potencialização dos ISRS. No entanto, os antipsicóticos são eficazes para apenas um terço dos pacientes e estão associados a eventos adversos preocupantes no longo prazo. Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da potencialização do ISRS fluoxetina com a clomipramina, um inibidor de recaptura da serotonina não-seletivo, ou quetiapina, versus placebo. Para inclusão neste estudo, os pacientes precisavam: relatar os sintomas de TOC como sendo seu problema principal; estar em uso da dose máxima tolerada ou recomendada de fluoxetina por pelo menos oito semanas; ter um escore total na escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Disorder Scale (YBOCS) de pelo menos 16; e ter tido uma redução do escore inicial da YBOCS menor do que 35% após tratamento com fluoxetina. Os pacientes (N=54) foram alocados por meio de um método de minimização em três grupos: quetiapina (até 200mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (QTP/FLX) (N=18); clomipramina (até 75mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (CMI/FLX) (N=18); e placebo com dose máxima de fluoxetina (até 80mg/dia) (PLC/FLX) (N=18). Avaliadores cegos obtiveram os escores da YBOCS nas semanas 0 e 12. As análises foram realizadas por intenção de tratar, com imputação do tipo hot-deck para os dados faltantes. Teste de Wald por ANCOVA não paramétrico para medidas ordinais repetidas foi utilizado para avaliar efeitos de grupo, tempo e interação para os resultados da YBOCS e desfechos secundários, tendo as medidas iniciais como co-variáveis. Os resultados da impressão clínica global de melhora (ICG-M) foram utilizados para classificar os pacientes como respondedores ou não-respondedores. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar a freqüência de respondedores em cada grupo. Foram feitos gráficos de percentis e análises de sensibilidade. Quarenta pacientes (74%) completaram o seguimento. Não foram observados efeitos adversos graves. Pacientes dos grupos PLC/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=49%, DP=0.49) e CMI/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=46%, DP=0.51) melhoraram significativamente e tiveram uma melhor resposta quando comparados aos do grupo QTP/FLX (YBOCS final: média=13, DP=3; redução em relação ao inicial: média=18%, DP=0.20; p=0.001). Não foram encontradas diferenças significativas para as medidas secundárias. Os gráficos de percentis confirmaram que os pacientes do grupo QTP/FLX pioraram com maior freqüência e melhoraram menos do que os pacientes dos outros dois grupos. Análises de sensibilidade demonstraram que outros métodos de análise não modificaram significativamente os resultados. Este é o primeiro estudo duplo-cego controlado de potencialização de ISRS com clomipramina em TOC e também o primeiro a comparar a eficácia de potencialização com quetiapina à de outro potencializador. Limitações deste estudo incluem o uso de doses baixas dos potencializadores, taxas de abandono diferentes para os três grupos e período curto de seguimento. Apesar dessas limitações, nossos resultados apóiam o uso da clomipramina como potencializador (principalmente para aqueles que não toleram doses altas de fluoxetina) e o aumento do período de seguimento com fluoxetina em dose máxima antes de uma potencialização medicamentosa ser tentada / Obsessive-compulsive disorder (OCD) manifests often as a chronic illness and is characterized by the presence of obsessions and compulsions. Firstline treatment options, which include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and cognitive-behavior therapy with exposure and response prevention techniques, fail to achieve a satisfactory response in up to 40% of patients. Current evidence supports the augmentation of SSRI with antipsychotics, such as quetiapine. However, anti-psychotics are effective for only one-third of the patients and have been associated with severe long term side effects. This study aimed to compare clomipramine and quetiapine augmentation of the SSRI fluoxetine. Previously to the beginning of this trial all patients had to: report OCD as they primary diagnosis, be taking the highest tolerated or recommended dose of fluoxetine for at least eight weeks, have a current Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) total of at least 16, and have had a reduction of less than 35% of the initial total YBOCS score with fluoxetine treatment. Fifty-four patients were allocated trough a minimization procedure in one of three arms: quetiapine (up to 200 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (QTP/FLX) (N=18), clomipramine (up to 75 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (CMI/FLX) (N=18) and 18 placebo plus sustained maximum dose fluoxetine (up to 80 mg/day) (PLC/FLX) (N=18). Blinded raters collected YBOCS scores at weeks 0 and 12. Analyses were made with intention-to-treat and hot-deck imputation of missing data. Wald statistics from non-parametric ANCOVA for ordinal categorical repeated measures were used to evaluate group, time and interaction effects for YBOCS scores and secondary outcome measures considering initial measures as covariates. Clinical Global Impression scores of improvement (CGI-I) were used to classify individuals in responders or non-responders. Chi-square was used to evaluate frequency of responders in each group. Percentile-plots were built and sensitivity analyses were performed. Completion rate was 74% (N=40). No severe adverse events occurred during the trial. Patients from the PLC/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=49%, SD=0.49) and CMI/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=46%, SD=0.51) groups improved significantly and also had a significantly better response than the ones from the QTP/FLX group (final YBOCS score: mean=13, SD=3; reduction from initial YBOCS score: mean=18%, SD=0.20; p=0.001). No significant differences were evident for secondary outcome measures. Percentile plots confirmed that patients in the QTP/FLX group got worse more often or improved less than in the other two groups. Sensitivity analyses showed that other analytical methods did not significantly change results. This is the first double-blind placebo-controlled trial of clomipramine augmentation and the first to compare quetiapine augmentation with another active augmenter. Limitations of our trial include the use of low dose of augmenters, differential drop-out rates for each treatment arm and short period of follow-up. Despite these limitations, our results support the use of clomipramine as an augmentation strategy (mainly for those who do not tolerate higher doses of fluoxetine) and the prorogation of the period of maximum dose of fluoxetine before an augmentation is tried

As muitas formas diferentes de câncer representam uma grande dimensão no âmbito da saúde pública mundial. Embora os esforços da medicina diagnóstica, vários tumores permanecem sem resposta à terapia tradicional. Uma alternativa é o uso de terapia gênica, a qual consiste a transferência de um gene terapêutico para a célula tumoral com a expectativa de inibição da progressão tumoral. Nosso laboratório desenvolveu uma série de vetores adenovirais onde a expressão do transgene é controlada pela p53 e usamos esses vetores para mostrar que a presença de p19Arf (um parceiro funcional de p53) sensibiliza células de melanoma murino, B16-F10 (p53-tipo selvagem), associado à ação do interferão-beta (IFNbeta, uma citocina pleiotrópica) quando testado in vitro. Mesmo que os vetores adenovirais representem o sistema de transferência gênica mais utilizado para a terapia de genes de câncer, seu uso por via sistêmica é limitado principalmente por inativação pelo sistema imune. Diferentes técnicas visam proteger as partículas de vírus do sistema imunológico e direcioná-las para o leito tumoral. Uma dessas técnicas envolve a utilização de células estaminais mesenquimais (MSCs). As propriedades dos MSC incluem a auto renovação, o potencial de diferenciação, bem como a sua capacidade de migrar e infiltrar tumores. Para este fim, nosso objetivo era utilizar MSCs murinos como portadores de adenovírus que expressam IFNbeta e para verificar se a presença de p19Arf nas células tumorais aumentaria a sua sensibilidade para IFNbeta. Para itso, os CTMs foram isolados da medula óssea ou do tecido adiposo de ratinhos C57BL/ 6 machos. Foi verificada a presença de marcadores de CTM (Sca1, CD29) e a ausência de marcadores para linhagens hematopoiéticas (CD31, CD11b, CD45). Sendo as CTM do tecido adiposo foram mais fáceis de cultivar, estes foram utilizados nos seguintes ensaios. In vitro, a aplicação do vector adenoviral que codifica um gene repórter (eGFP) resultou em mais de 70% de eficiênciamde transdução de CTM, sem indução de alterações morfológicas até 72 horas após o tratamento. A aplicação de vector portador de IFNbeta também foi bem tolerada, no entanto transdução com p19Arf sozinho ou em combinação com IFNbeta induziu alterações morfológicas nas CTMs. Em seguida, as células B16-F10 foram transduzidas ou não com o vetor codificando p19Arf e co-cultivadas com MSCs que foram transduzidas ou não com IFNbeta, demonstrando que a presença de p19Arf confere sensibilidade aumentada de células B16-F10 ao tratamento com IFNbeta . Em ensaios preliminares, os tumores B16-F10 foram estabelecidos subcutaneamente em camundongos C57BL / 6 e, posteriormente, as MSC marcadas com eGFP foram aplicadas na circulação após a injeção da veia da cauda. Após 48 horas, estes tumores foram recuperados e a presença de células positivas para eGFP foi confirmada, indicando que os MSCs se infiltraram no microambiente do tumor / The many different forms of cancer represent a tremendous investment for public health all over the world. Although the efforts of both diagnostic and therapeutic medicine have reduced the number of deaths due to cancer, many tumor types remain impervious to traditional therapy. An alternative is the use of gene therapy which entails the transfer of a therapeutic gene to the tumor cells with the expectation of inhibiting tumor progression. Our laboratory has developed a series of adenoviral vectors where transgene expression is controlled by p53 and we have used these vectors to show that the presence of p19Arf (a functional partner of p53) sensitizes murine melanoma cells, B16-F10 (p53-wild type), to the action of interferon-beta (IFNbeta, a pleiotropic cytokine) when tested in vitro. Even though adenoviral vectors are the most utilized gene transfer system for cancer gene therapy, their systemic application is limited principally by immune inactivation. Different techniques aim to protect the virus particles from the immune system and to direct them to the tumor bed. One of these techniques involves the utilization of mesenchymal stem cells (MSCs). The properties of MSCs include self-renewal, the potential for differentiation as well as their ability to migrate to and infiltrate tumors. To this end, our objective was to utilize murine MSCs as carriers of adenovirus that express IFNbeta and to verify if the presence of p19Arf in the tumor cells would enhance their sensitivity to IFNbeta. For this, MSCs were isolated from bone marrow or adipose tissue from male C57BL/6 mice. The presence of MSC markers (Sca1, CD29) was verified as was the absence of markers for hematopoietic lineages (CD31, CD11b, CD45). Since the MSCs from adipose tissue were easier to cultivate, these were utilized in the following assays. In vitro, application of the adenoviral vector encoding a reporter gene (eGFP) at a multiplicity of infection of 1000 resulted in the transduction of more than 70% of the MSCs and without the induction of morphological alterations even by 72 hours post treatment. The application of a vector encoding IFN? was also well tolerated, however transduction with p19Arf alone or in combination with IFNbeta induced morphologic alterations in the MSCs. Next, B16-F10 cells were transduced or not with the vector encoding p19Arf and co-cultivated with MSCs that had been transduced or not with IFNbeta, demonstrating that the presence of p19Arf confers enhanced sensitivity of B16-F10 cells to the treatment with IFN?. In preliminary assays, B16-F10 tumors were established subcutaneously in C57BL/6 mice and later MSCs labeled with eGFP were applied in the circulation upon tail vein injection. After 48 hours, these tumors were recovered and the presence of eGFP-positive cells was confirmed, indicating that the MSCs infiltrated the tumor microenvironment

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico freqüentemente crônico caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. Tratamentos de primeira linha, que incluem os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e a terapia cognitivocomportamental com técnicas de exposição e prevenção de respostas não conseguem melhora satisfatória em até 40% dos pacientes. Para estes casos, existem evidências que apóiam o uso de antipsicóticos como a quetiapina, na potencialização dos ISRS. No entanto, os antipsicóticos são eficazes para apenas um terço dos pacientes e estão associados a eventos adversos preocupantes no longo prazo. Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da potencialização do ISRS fluoxetina com a clomipramina, um inibidor de recaptura da serotonina não-seletivo, ou quetiapina, versus placebo. Para inclusão neste estudo, os pacientes precisavam: relatar os sintomas de TOC como sendo seu problema principal; estar em uso da dose máxima tolerada ou recomendada de fluoxetina por pelo menos oito semanas; ter um escore total na escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Disorder Scale (YBOCS) de pelo menos 16; e ter tido uma redução do escore inicial da YBOCS menor do que 35% após tratamento com fluoxetina. Os pacientes (N=54) foram alocados por meio de um método de minimização em três grupos: quetiapina (até 200mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (QTP/FLX) (N=18); clomipramina (até 75mg/dia) com fluoxetina (até 40mg/dia) (CMI/FLX) (N=18); e placebo com dose máxima de fluoxetina (até 80mg/dia) (PLC/FLX) (N=18). Avaliadores cegos obtiveram os escores da YBOCS nas semanas 0 e 12. As análises foram realizadas por intenção de tratar, com imputação do tipo hot-deck para os dados faltantes. Teste de Wald por ANCOVA não paramétrico para medidas ordinais repetidas foi utilizado para avaliar efeitos de grupo, tempo e interação para os resultados da YBOCS e desfechos secundários, tendo as medidas iniciais como co-variáveis. Os resultados da impressão clínica global de melhora (ICG-M) foram utilizados para classificar os pacientes como respondedores ou não-respondedores. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar a freqüência de respondedores em cada grupo. Foram feitos gráficos de percentis e análises de sensibilidade. Quarenta pacientes (74%) completaram o seguimento. Não foram observados efeitos adversos graves. Pacientes dos grupos PLC/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=49%, DP=0.49) e CMI/FLX (YBOCS final: média=10, DP=4; redução em relação ao inicial: média=46%, DP=0.51) melhoraram significativamente e tiveram uma melhor resposta quando comparados aos do grupo QTP/FLX (YBOCS final: média=13, DP=3; redução em relação ao inicial: média=18%, DP=0.20; p=0.001). Não foram encontradas diferenças significativas para as medidas secundárias. Os gráficos de percentis confirmaram que os pacientes do grupo QTP/FLX pioraram com maior freqüência e melhoraram menos do que os pacientes dos outros dois grupos. Análises de sensibilidade demonstraram que outros métodos de análise não modificaram significativamente os resultados. Este é o primeiro estudo duplo-cego controlado de potencialização de ISRS com clomipramina em TOC e também o primeiro a comparar a eficácia de potencialização com quetiapina à de outro potencializador. Limitações deste estudo incluem o uso de doses baixas dos potencializadores, taxas de abandono diferentes para os três grupos e período curto de seguimento. Apesar dessas limitações, nossos resultados apóiam o uso da clomipramina como potencializador (principalmente para aqueles que não toleram doses altas de fluoxetina) e o aumento do período de seguimento com fluoxetina em dose máxima antes de uma potencialização medicamentosa ser tentada / Obsessive-compulsive disorder (OCD) manifests often as a chronic illness and is characterized by the presence of obsessions and compulsions. Firstline treatment options, which include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and cognitive-behavior therapy with exposure and response prevention techniques, fail to achieve a satisfactory response in up to 40% of patients. Current evidence supports the augmentation of SSRI with antipsychotics, such as quetiapine. However, anti-psychotics are effective for only one-third of the patients and have been associated with severe long term side effects. This study aimed to compare clomipramine and quetiapine augmentation of the SSRI fluoxetine. Previously to the beginning of this trial all patients had to: report OCD as they primary diagnosis, be taking the highest tolerated or recommended dose of fluoxetine for at least eight weeks, have a current Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) total of at least 16, and have had a reduction of less than 35% of the initial total YBOCS score with fluoxetine treatment. Fifty-four patients were allocated trough a minimization procedure in one of three arms: quetiapine (up to 200 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (QTP/FLX) (N=18), clomipramine (up to 75 mg/day) plus fluoxetine (up to 40 mg/day) (CMI/FLX) (N=18) and 18 placebo plus sustained maximum dose fluoxetine (up to 80 mg/day) (PLC/FLX) (N=18). Blinded raters collected YBOCS scores at weeks 0 and 12. Analyses were made with intention-to-treat and hot-deck imputation of missing data. Wald statistics from non-parametric ANCOVA for ordinal categorical repeated measures were used to evaluate group, time and interaction effects for YBOCS scores and secondary outcome measures considering initial measures as covariates. Clinical Global Impression scores of improvement (CGI-I) were used to classify individuals in responders or non-responders. Chi-square was used to evaluate frequency of responders in each group. Percentile-plots were built and sensitivity analyses were performed. Completion rate was 74% (N=40). No severe adverse events occurred during the trial. Patients from the PLC/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=49%, SD=0.49) and CMI/FLX (final YBOCS score: mean=10, SD=4; reduction from initial YBOCS score: mean=46%, SD=0.51) groups improved significantly and also had a significantly better response than the ones from the QTP/FLX group (final YBOCS score: mean=13, SD=3; reduction from initial YBOCS score: mean=18%, SD=0.20; p=0.001). No significant differences were evident for secondary outcome measures. Percentile plots confirmed that patients in the QTP/FLX group got worse more often or improved less than in the other two groups. Sensitivity analyses showed that other analytical methods did not significantly change results. This is the first double-blind placebo-controlled trial of clomipramine augmentation and the first to compare quetiapine augmentation with another active augmenter. Limitations of our trial include the use of low dose of augmenters, differential drop-out rates for each treatment arm and short period of follow-up. Despite these limitations, our results support the use of clomipramine as an augmentation strategy (mainly for those who do not tolerate higher doses of fluoxetine) and the prorogation of the period of maximum dose of fluoxetine before an augmentation is tried

No tratamento do diabetes mellitus tipo 2, busca-se a otimização do controle glicêmico para evitar as complicações da doença. Quando a combinação mais utilizada (sulfoniluréia e biguanida) falha em manter o controle glicêmico, um terceiro agente é associado, podendo ser a insulina ou outro hipoglicemiante oral. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da sitagliptina (droga inibidora da enzima dipeptidil-peptidase-4) com os da insulina NPH ao deitar, como terceira droga no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, em pacientes inadequadamente controlados com glibenclamida e metformina. Trinta e cinco pacientes, com dados clínicos, demográficos e laboratoriais semelhantes, foram randomizados para receber sitagliptina (grupo Sitagliptina, n= 18) ou insulina NPH ao deitar (grupo Insulina, n= 17) e reavaliados após 24 semanas. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagens de hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total e frações, ácido úrico, transaminases, proteína C reativa (PCR) e grelina em jejum. No teste de tolerância à dieta de 500 calorias, foram determinadas as concentrações de glicose, triglicérides, ácidos graxos livres (AGL), peptídeo glucagon-símile tipo 1 ativo (GLP-1a), glucagon, peptídeo C, pró-insulina e insulina. Monitorização ambulatorial da pressão arterial e ecocardiografia com Doppler tecidual também foram realizados. Decorridas 24 semanas, ambos os tratamentos promoveram reduções semelhantes das concentrações de HbA1c. A insulina NPH ao deitar foi superior à sitagliptina, ao promover redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Diminuição das concentrações de glucagon pós-prandiais e aumento das concentrações de GLP-1 ativo de jejum e após a refeição foram observados somente no grupo Sitagliptina. Concentrações de peptídeo C não se alteraram após o tratamento com sitagliptina, porém diminuíram após a terapia com insulina. Os dois tratamentos reduziram as concentrações de pró-insulina pós-prandiais e de grelina de jejum. Nenhum deles alterou as concentrações de PCR, colesterol, ácido úrico e enzimas hepáticas, exceto a de fosfatase alcalina, que diminuiu em ambos os grupos. Peso, índice de massa corpórea, relação cintura/quadril e pressões arteriais sistólicas e diastólicas permaneceram inalterados. Avaliação cardíaca, realizada em 29 pacientes, mostrou disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE), sinal pré-clínico da cardiomiopatia diabética, em 53 % e 64 % dos pacientes que foram incluídos nos grupos Sitagliptina e Insulina, respectivamente. Melhora da função diastólica de VE foi observada em 40,0% (6/15) dos pacientes do grupo Sitagliptina e em 7,0% (1/14) dos pacientes do grupo Insulina (p=0,049). Esta melhora da função cardíaca pareceu não depender do controle glicêmico, da PA e do status inflamatório. Concluindo, ambos os tratamentos foram efetivos, promovendo redução semelhante da HbA1c. Ambas as drogas parecem melhorar a função das células b, observada pela diminuição das concentrações de pró-insulina. A insulina NPH ao deitar foi mais efetiva na redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Entretanto, melhora na função diastólica de VE foi superior no grupo Sitagliptina. Assim, o inibidor da DPP-4 parece ser uma droga promissora para a prevenção da cardiomiopatia diabética / The main goal of the treatment of type 2 diabetes mellitus is to achieve normal glucose levels in order to prevent diabetic complications. When two oral agents (sulfonylurea plus biguanide) fail to maintain target-level control, a third oral agent must be added or insulin must be started. The aim of this study was to compare sitagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 enzyme inhibitor, with bedtime NPH insulin as a third-line agent in type 2 diabetes mellitus patients inadequately controlled with metformin plus glyburide combined therapy. Thirty-five patients with similar clinical, demographic and basal laboratory characteristics were randomized to receive sitagliptin (Sitagliptin group, n=18) or bedtime NPH insulin (Insulin group, n=17) and reassessed after 24 weeks. Fasting blood samples were collected for determinations of glycated hemoglobin (HbA1c), total- LDL- and HDL-cholesterol, uric acid, liver enzymes, C-reactive protein and ghrelin levels. Determinations of blood glucose, triglycerides, free fatty acids, active glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucagon, C-peptide, pro-insulin and insulin levels was made during the meal tolerance test. Ambulatory blood pressure monitoring and tissue Doppler echocardiography were also performed. After 24 weeks, both treatments resulted in similar HbA1c levels. Bedtime NPH insulin was superior to sitagliptin in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. Decreased postprandial glucagon and increased active GLP-1 levels were only observed in the Sitagliptin group. C-peptide levels did not change after treatment with sitagliptin, but decreased following insulin therapy. Both treatments reduced postprandial pro-insulin and fasting ghrelin levels. Neither treatment changed C-reactive protein, cholesterol, uric acid or liver enzymes, except alkaline phosphatase, which decreased in both. Weight, body mass index, waist-hip ratio and systolic and diastolic blood pressures remained unchanged. Cardiac evaluation was performed in 29 patients and showed basal left ventricular diastolic dysfunction, the pre-clinical signal of diabetic cardiomyopathy, in 53% and in 64% of patients in the Sitagliptin and Insulin group, respectively. Left ventricular diastolic function improved in 40% (6/15) of patients receiving sitagliptin and in 7% (1/14) of patients receiving bedtime NPH insulin (p= 0.049). This improvement did not seem to be influenced by glycemic control, blood pressure or inflammatory status. In conclusion, both treatments were effective in reducing HbA1c and seemed to similarly improve b-cell function, as shown by reduced pro-insulin levels. Bedtime NPH insulin was more effective in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. However, improvement in left ventricular diastolic function was higher in the Sitagliptin group. Therefore, sitagliptin seems to be a promising drug for the prevention of diabetic cardiomyopathy