Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The deficit of estrogen that accompanies menopause may be involved in the metabolic changes and increased oxidative stress during non-reproductive female life. Hormone replacement therapy (HRT) has been used to attenuate the menopausal symptoms. It is prescribed either as the replacement of estrogen alone or the combination of estrogen with progestins. Superoxide dismutase (SOD) is a key enzyme in the control of reactive oxygen species levels and SOD modulators may have potential use as therapeutic agents in oxidative stress-associated disorders. The objectives of this study were to evaluate: i) the effects of natural and synthetic estrogens and progestins on the activity of SOD from human blood in vitro; and ii) the effect of the hormone therapy with estrogen or estrogen plus progestin on the markers of oxidative stress in the blood of postmenopausal women and the relationship among these markers and the serum levels of estradiol and progesterone. The in vitro effect of steroid hormones (17 β-estradiol 17-acetate, progesterone, β-estradiol 3-benzoate and medroxyprogesterone 17-acetate) was evaluated in the enzyme purified from human erythrocytes (CuZnSOD) (Sigma) and in samples of erythrocytes (cytosolic CuZnSOD) and platelets-rich plasma (PRP) (MnSOD and cytosolic and extracellular CuZnSOD) obtained from healthy men and women. Hormones caused a dose-dependent stimulation of erythrocyte CuZnSOD activity at low concentrations (physiological), but this effect was abolished at higher concentrations. The combination of an estrogen with a progestin had a synergic effect on the erythrocyte CuZnSOD activity. In the PRP the activity of MnSOD was not affected by hormones, whereas the CuZnSOD activity was modulated only by the natural, but not by the synthetic hormone derivatives. Four groups of women were selected to evaluate blood markers of oxidative stress: premenopausal women (n=24), postmenopausal women without hormone therapy (HT) (n=31), postmenopausal women with estrogen-only HT (ET) (n=12) and estrogen plus progestin HT (EPT) (n=16). The levels of protein carbonyl, lipid peroxidation and the activity of catalase and glutathione peroxidase did not differ among groups. However, the activities of SOD isoforms (CuZn and MnSOD) and total plasma antioxidant power (FRAP) were significantly higher in postmenopausal women under EPT compared with postmenopausal women without HT, whereas ET increased only the activity of CuZnSOD in postmenopausal women. The duration of HT and serum E2 levels were positively correlated with the activity of CuZnSOD and the total antioxidant power of plasma (FRAP levels), whereas progesterone levels were positively correlated with the activity of CuZnSOD and negatively correlated with protein carbonyl levels. The total antioxidant power of plasma was positively correlated to the CuZnSOD activity and to the GPx activity. The present study demonstrated for the first time, that the natural and synthetic steroid hormones have a direct biphasic effect on CuZnSOD activity of human erythrocytes in vitro. We also observed that the hormone replacement therapy increase the antioxidant status of postmenopausal women due to an increase of the enzymatic antioxidant defenses and this effect is more remarkable with the combined hormone therapy (estrogen plus progestin). / O déficit de estrogênio, que acompanha a menopausa pode ser relacionado às alterações metabólicas e ao aumento do estresse oxidativo, observados na fase não reprodutiva feminina. A terapia de reposição hormonal é utilizada para atenuar os sintomas da menopausa. Ela é prescrita como reposição de estrogênio ou uma combinação de estrogênio com progestina. A superóxido dismutase (SOD) é uma enzima chave no controle dos níveis de espécies reativas de oxigênio e, moduladores da SOD podem ser úteis como agentes terapêuticos em desordens associadas ao estresse oxidativo. Os objetivos deste estudo foram avaliar: i) os efeitos, in vitro, de estrógenos e progesterona, naturais e sintéticos, sobre a atividade da SOD presente em sangue humano, e ii) o efeito da terapia hormonal com estrogênio ou estrogênio mais progestinas sobre os marcadores de estresse oxidativo no sangue de mulheres na pós-menopausa e a relação entre esses marcadores e os níveis séricos de estradiol e progesterona. O efeito, in vitro, de hormônios esteroides (acetato de 17β-estradiol (E2), progesterona, 3-benzoato de 17β-estradiol e 17-acetato de medroxiprogesterona) foi avaliado na enzima purificada a partir de eritrócitos humanos (CuZnSOD) (Sigma), e em amostras de eritrócitos (CuZnSOD citosólica) e de plasma rico em plaquetas (PRP) (CuZnSOD, citosólica e extracelular, e MnSOD, mitocondrial), obtidas a partir de homens e mulheres saudáveis. Os hormônios, em concentrações baixas (fisiológica), causaram uma estimulação, dose dependente, da atividade da CuZnSOD eritrocitária, embora, este efeito tenha sido suprimido em concentrações mais elevadas. Ademais, a combinação de um estrogênio com uma progestina apresentou um efeito sinérgico sobre a atividade da CuZnSOD eritrocitária. No PRP a atividade da MnSOD não foi afetada por hormônios, enquanto que a atividade da CuZnSOD foi modulada apenas pelos esteroides naturais. Quatro grupos de mulheres foram selecionados para avaliar marcadores sanguíneos de estresse oxidativo: mulheres na pré-menopausa (n = 24), mulheres na pós-menopausa sem terapia hormonal (TH) (n = 31), mulheres na pós-pausa utilizando TH, composta apenas de estrogênio (ET) (n = 12), ou de uma combinação de estrogênio mais progestinas (EPT) (n = 16). Os níveis de proteína carbonilada, peroxidação lipídica e da atividade de catalase e glutationa peroxidase (GPx) não diferiram entre os grupos. No entanto, as atividades das isoformas da SOD (CuZn e MnSOD) e o poder antioxidante total do plasma (FRAP) foram significativamente maiores em mulheres na pós-menopausa sob EPT em comparação com mulheres na pós-menopausa sem TH, enquanto que a ET aumentou apenas a atividade da CuZnSOD em mulheres na pós-menopausa. A duração da TH e os níveis séricos de E2 foram positivamente correlacionados com a atividade da CuZnSOD e com o poder antioxidante total do plasma (FRAP), enquanto que os níveis de progesterona foram positivamente correlacionados com a atividade da CuZnSOD e negativamente correlacionados com os níveis de proteína carbonilada. O poder antioxidante total do plasma foi positivamente correlacionada com a atividade da CuZnSOD e da GPx. O presente estudo demonstrou, pela primeira vez, que os hormônios esteroides, naturais e sintéticos, têm um efeito direto e bifásico na atividade da CuZnSOD eritrocitária humana in vitro. Também foi observado que a terapia de reposição hormonal aumenta a capacidade antioxidante de mulheres na pós-menopausa devido a um aumento das defesas antioxidantes enzimáticas (SODs) e que este efeito é ainda mais pronunciado com o uso de terapia hormonal combinada (estrogênio e progestinas).

INTRODUÇÃO. Mulheres pós-menopáusicas apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana. Estudos observacionais demonstraram que a terapia de reposição hormonal produz efeitos benéficos no perfil lipídico e na modulação autonômica cardíaca. O aumento da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), até então atribuído à reposição hormonal, não foi testado em estudos randomizados, placebo-controlados, delineados para permitir a comparação entre as duas formas mais utilizadas de reposição hormonal. A VFC de 24 horas calculada pelo método não linear Mapa de Retorno Tridimensional permite avaliar tanto a modulação vagal como a simpática. OBJETIVOS Avaliar a modulação autonômica cardíaca de mulheres pósmenopáusicas através da análise da VFC no domínio do tempo e dos índices do Mapa de Retorno Tridimensional no ECG de 24 horas. Testar a hipótese de que a reposição hormonal contínua, seja com estradiol isolado (TRE), seja com estradiol associado à noretisterona (TRH), por um período de três meses, aumenta a VFC nessas mulheres. MÉTODOS Quarenta mulheres pós-menopáusicas (46 a 63 anos; média = 54,6 ± 4,2) foram randomizadas para um dos três tratamentos, de forma contínua: TRH, estrogenioterapia (TRE) ou placebo, por três meses consecutivos. Previamente, todas as mulheres foram submetidas a exames clínico, ginecológico e laboratorial (glicose, estradiol, HDL, LDL, triglicerídios; mamografia e ultrassonografia transvaginal). O ECG de 24 horas foi gravado em cada paciente, antes e após o tratamento, para calcular os índices da VFC. RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, após 3 meses de tratamento, nos índices da VFC e do Mapa de Retorno Tridimensional. A TRH diferiu da TRE apenas quanto ao perfil lipídico. A associação com a noretisterona provocou uma redução de 12,4 % no HDL (p = 0,008). CONCLUSÃO Em mulheres pós-menopáusicas, a terapia de reposição hormonal contínua com estradiol, ou com estradiol associado à noretisterona, por um período de 3 meses, não altera a modulação autonômica cardíaca avaliada pela VFC. / Background: Postmenopausal women are at greater risk of coronary heart disease. Observational studies have demonstrated that hormone replacement therapy (HRT) improves lipid profile and cardiac autonomic modulation. The cardioprotective effect attributed to HRT has not been tested in randomized, placebo-controlled trials to compare the two most frequently used regimens. This study evaluates cardiac autonomic modulation in postmenopausal women using time domain indices of heart rate variability (HRV) and indices derived from the three-dimensional return map, and investigates whether continuous HRT for three months, either with estradiol alone (ERT) or with estradiol and norethisterone (HRT), increases HRV in postmenopausal women. Methods: Forty postmenopausal women aged 46 to 63 years were consecutively and randomly assigned to one of three treatment groups: HRT, ERT, or placebo. For all women, clinical, gynecological and laboratory data (glucose, estradiol, HDL, LDL, triglycerides, mammography and transvaginal sonography) were collected. Patients underwent 24-h ECG before and after the treatment to evaluate HRV indices. Results: Time domain indices of HRV as well as indices derived from the threedimensional return map presented no significant changes after interventions. The only significant difference between HRT and ERT groups was in lipid profile. HDL cholesterol levels decreased 12.4% (p = 0.008) for women who used HRT. Conclusion: In postmenopausal women, continuous hormone replacement therapy with estradiol or estradiol with norethisterone for 3 months does not affect cardiac autonomic modulation evaluated by HRV.

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No. of bitstreams: 1 TeseMMD.pdf: 2837994 bytes, checksum: 0f8e9168f951c057cd3d2b3582ba6b01 (MD5) Previous issue date: 2015-07-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Decreased levels of estrogen are associated with a decline in brain bioenergetics, which could be associated with a decrease in mitochondrial biogenesis (MB). Endurance training (ET) has been shown to increase markers of MB within the brain. However, the molecular events associated with this process were only investigated for ET but not for resistance training (RT) and hormone replacement therapy (HRT). In the study, we attempted to investigate the effects of ovariectomy (Ovx), RT and HRT on markers of MB (mRNA expression of peroxisome proliferator - activated receptor - γ coactivator 1 (PGC - 1α), nuclear respiratory fator- 1 (NRF - 1), and mitochondrial transcription factor A (TFAM)) in specific brain regions, cortex (CX), hippocampus (HC), and hypothalamus (HT) in rats. Sprague - Dawley adult female rats were grouped into six groups: sham - operated sedentary (Sham - Sed); Ovx - Sed; Sham - RT; Ovx - RT; Ovx – Sed - HRT and Ovx - RT - HRT. The animals in HRT groups received subcut aneously implanted silastic capsules with a solution of 180 μg 17β - estradiol/ml sunflower oil. A 12- week RT period, during which the animals climbed a 1.1 - m vertical ladder with weights attached to their tails, was used. The sessions were performed once every 3 days, with 4 - 9 climbs. Gene expression was analyzed by RT - PCR by the ∆∆Ct method. The Ovx decreased the gene expression of molecules related to BM, PGC - 1α (28%), NRF - 1 (29%) and TFAM (20%) in the HC. These Ovx - induced lower gene expressions were totally restored in this structure by RT. RT increased the markers of MB, PGC - 1a (~33%), NRF - 1 (~31%) and TFAM (~44%) in CX, HC and HT. These findings suggest that OVX decreases brain MB, in our data observed in HC, and RT increases brain MB, which may have important implications with respect to various central nervous system diseases and age - related dementia that are often characterized by mitochondrial dysfunction. Stimulation or enhancement of mitochondrial biogenesis may prove a novel neuroprotective strategy in the future. / A diminuição dos níveis dos hormônios ovarianos está associado a um declínio na bioenergética cerebral, o que poderia estar associado a uma diminuição da biogênese mitocondrial (BM). O treinamento de endurance (TE) foi demonstrado aumentar a expressão gênica dos marcadores da BM em diferentes regiões do cérebro. No entanto, os eventos moleculares da BM ainda não foram investigados em outros tipos de treinamento, como, o treinamento resistido (TR) ou em outros tipos de modelo experimental, como a ovariectomia (Ovx) e a terapia de reposição hormonal (TRH). Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar os efeitos da Ovx, do TR e da TRH sobre a expressão gênica dos marcadores chaves da biogênese mitocondrial, o coativador 1α do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1α), o fator respiratório nuclear 1 (NRF-1) e o fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) em diferentes regiões do cérebro, córtex (CX), hipocampo (HC) e hipotálamo (HT) de ratas. Trinta e seis ratas adultas Sprague - Dawley foram distribuídas em seis grupos experimentais (n = 6 por grupo): (I) sedentário sham-operação (Sed-Sham); (II) Ovx - Sed; (III) Sham-TR; (IV) Ovx - TR; (V) Ovx – Sed - TRH e (VI) Ovx- TR- TRH. Os animais dos grupos Ovx foram submetidos aos procedimentos cirúrgicos de remoção bilateral dos ovários, dos grupos TRH foram submetidos aos procedimentos cirúrgicos de implantação subcutânea de cápsulas silásticas preenchidas com uma solução de 180 μg de 17 β - estradiol/ml de óleo de girassol e os animais dos grupos TR foram submetidos a doze semanas de treinamento resistido progressivo em escada, sendo as sessões de treinos realizadas uma vez a cada 3 dias. A expressão gênica foi analisada por PCR-RT e determinada pelo método do ∆∆Ct. O grupo Ovx - Sed apresentou uma menor expressão gênica dos marcadores chaves da BM no HC quando comparado ao grupo Sham - Sed. A expressão do PGC - 1α foi 28% menor, do NRF - 1 29% menor e do TFAM 20% menor. Estas menores expressões gênicas no HC foram restauradas nas ratas do grupo Ovx - TR e parcialmente restauradas nas ratas do grupo Ovx – Sed - TRH. Adicionalmente, as ratas do grupo Sham-TR apresentaram maior expressão gênica nas três áreas investigadas (CX, HC e HT), PGC - 1α ~33% maior, NRF - 1 ~31% maior e TFAM ~44% maior. Estes resultados sugerem que o declínio na concentração circulante dos hormônios ovarianos diminui a BM no cérebro, em nossos resultados observados no HC, e que o TR pode aumentar a BM no cérebro, o que pode ter importantes implicações no que diz respeito a várias doenças do sistema nervoso central e demência relacionada com a idade que são frequentemente caracterizadas por disfunção mitocondrial. Sendo assim, a estimulação da BM cerebral estimulada pelo exercício pode ser uma importante estratégia de neuroproteção.

Durante a transição menopausal e a pós-menopausa cerca de 75% das mulheres apresentam sintomas de hipoestrogenismo, tais como fogachos. O emprego de terapia hormonal (TH) para alívio dos sintomas da menopausa está bem estabelecido, mas seus efeitos cardiovasculares (CV) permanecem controversos. Dados de estudos recentes indicam a presença de duas populações distintas quanto aos efeitos CV da TH. Essa diferenciação estaria relacionada principalmente com a idade e o tempo de pós-menopausa. Evidências sugerem também que a presença de fatores de risco cardiovascular antes do início do TH, ou de uma associação de fatores de risco, podem ser determinantes dos efeitos CV do TH. Dose de medicação, via de administração e o tipo de progestogênio utilizado em associação com estrogênio para TH também vem sendo estudados como possíveis fatores relacionados ao impacto CV do TH. O presente trabalho é composto por: 1) Ensaio clínico randomizado, comparando os efeitos da via oral baixa dose e via não oral sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres saudáveis na pósmenopausa recente; 2) Ensaio clínico randomizado, onde foram avaliados os efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio não oral durante TH em mulheres na pós-menopausa recente; e 3) Revisão sistemática e meta-análise, onde foram sistematicamente buscados todos os artigos com TH baixa dose que avaliassem os efeitos desta terapia sobre variáveis relacionadas com risco cardiovascular: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídios. Desenvolvemos ensaio clínico randomizado, cross-over, com objetivo de avaliar os efeitos de dois tipos de tratamento hormonal na menopausa: oral baixa dose, estradiol 1 mg e drospirenona 2 mg diário e não oral, estradiol 17 β gel 1.5 mg (ou nasal 300 mcg) diário e progesterona micronizada vaginal, 200 mg, 14 dias por mês, sobre peptídeo natriurético atrial, variáveis relacionadas com inflamação e função endotelial, perfil antropométrico e metabólico em mulheres na pós-menopausa recente e sem doença clínica evidente. 101 mulheres na pós-menopausa foram alocadas aleatoriamente para iniciar o TH por um dos dois grupos de tratamento: via oral baixa dose (n=50) ou via não oral (n=51). Todas as pacientes utilizaram ambos os TH de forma seqüencial. Após o primeiro período de 2 a 3 meses de TH a paciente passava para o segundo tratamento, sem período de washout. A avaliação laboratorial foi realizada antes e após cada um dos tratamentos. A amostra do estudo foi composta por mulheres com média etária de 51 ± 3 anos e tempo de amenorréia de 22 ± 10 meses. Oitenta e seis pacientes concluíram o estudo. Peso e índice de massa corporal não se modificaram, enquanto que a circunferência da cintura reduziu de forma similar em ambos os grupos de tratamento. Colesterol total e LDL-C reduziram após ambos os TH, e triglicerídeos reduziram somente após a TH não oral. Insulina e glicemia de jejum não se modificaram. Não foram observadas modificações nos níveis de fibrinogênio, fator von Willebrand (FvW) e proteína C reativa (PCR) após TH oral. Após TH não oral, observou-se redução significativa de fibrinogênio e FvW. Níveis de PCR não se modificaram. Houve redução do número de pacientes no maior tertil de PCR (alto risco CV) após TH não oral. Essas pacientes passaram a integrar os grupos de risco intermediário e baixo. Níveis de peptídeo natriurético atrial (PNA) mantiveram-se inalterados após os ambos os TH. Não houve modificações significativas na pressão arterial e esta não se correlacionou com valores de PNA. Realizamos análise adicional do TH não oral, quanto às diferenças entre a via nasal e a percutânea e quanto aos efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio. Não houve diferenças significativas para todas as variáveis estudadas entre a via nasal e a via percutânea. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos metabólicos e CV do estrogênio não oral. Foi realizada busca sistemática de todos os artigos que incluíssem como TH estrogênio baixa dose e avaliassem os efeitos deste tratamento sobre as variáveis de interesse: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídeos. Foram consultadas as bases MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE. Foram revisadas todas as referências dos artigos de interesse e revisões e metaanálises no assunto, em busca de artigos relevantes. Após exclusão dos artigos em duplicata, 8610 artigos foram revisados. Destes, 28 artigos foram selecionados para meta-análise. Desta análise foi possível concluir que pacientes em uso de TH baixa dose apresentaram em média menor peso corporal, colesterol total e LDL-C do que não usuárias. A TH baixa dose não apresentou efeitos deletérios sobre demais variáveis estudadas. Em conclusão, ambos os TH apresentaram efeitos neutros ou benéficos sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres na pósmenopausa recente e sem evidência de doença CV. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos do estrogênio não oral. Os resultados da metaanálise sobre TH baixa dose e variáveis relacionadas com risco CV também permitem concluir que a TH baixa dose não exerceu efeitos deletérios sobre lipídeos e pressão arterial, e foi observado um possível efeito benéfico deste tratamento sobre o peso corporal. / During the menopausal transition and postmenopause about 75% of women have symptoms of hypoestrogenism symptoms such as hot flushes. The use of hormone therapy (HT) for relief of menopausal symptoms is well established, but its cardiovascular effects (CV) remain controversial. Data from more recent studies suggest the presence of two distinct populations regarding the cardiovascular effects of HT. This differentiation is related mainly to age and time after menopause. Evidence also suggests that the presence of cardiovascular risk factors before the onset of HT, or a combination of risk factors may be determinants of CV effects of HT. Medication dose, route of administration and type of progestin used in combination with estrogen for HT has also been studied as possible factors related to the CV impact of HT. This work consists of: 1) Randomized clinical trial, comparing the effects of low dose oral and non-oral route of variables related to CV risk in a population of healthy women in early postmenopausal; 2) A randomized clinical trial, which we assessed the effects of the addition of natural micronized progesterone to non-oral estrogen for HT in women in early postmenopausal; and 3) systematic review and meta-analysis, which were systematically searched all items with low-dose HT to assess the effects of this therapy on variables related to cardiovascular risk: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. A cross-over, randomized clinical trial was designed in order to evaluate the effects of two types of HT: low dose oral treatment, estradiol oral 1 mg and drospirenone 2 mg, by day and non-oral treatment, estradiol 1.5 mg 17 β gel by percutaneous route (or nasal route 300 mcg) by day and vaginal micronized progesterone, 200 mg/d, 14 days by month on atrial natriuretic peptide, variables associated with inflammation and endothelial function, anthropometric and metabolic variables on early and healthy postmenopausal women. One hundred one women were randomly allocated to start with one of the treatments: low dose oral treatment (n=50) or non-oral treatment (n=51). At the end the first three months period, the patients were crossed over without washout for an additional three months. Laboratory evaluated were carried before and after oral and non-oral HT. The sample of the study included postmenopausal women with a mean age of 51 years and duration of amenorrhea of 22±10 months. Eighty-six patients completed the study. Weight and body mass index remained unchanged, while the waist circumference decreased similarly in both treatment groups. Total cholesterol and LDL-cholesterol reduced after both the HT and triglycerides reduced only after nonoral HT. Insulin and fasting glucose did not change. No changes were observed in the levels of fibrinogen, von Willebrand factor (vWF) and C-reactive protein (CRP) after oral HT. After non-oral HT, there was a significant reduction of fibrinogen and vWF. CRP levels did not change. There was a reduction in the number of patients in the highest tertile of CRP (high CV risk) after non-oral HT. These patients have joined the groups of intermediate and low risk. Levels of atrial natriuretic peptide, ANP, were unchanged after both HT. There were no significant changes on blood pressure and did not correlate with values of ANP. We performed additional analysis of nonoral HT, for the differences between nasal and percutaneous and about the effects of addition of natural micronized progesterone to estrogen. There were no significant differences for all the variables studied between the nasal and percutaneously. The addition of micronized natural progesterone did not modify the metabolic and CV effects of non-oral estrogen. Systematic search of all articles that include as TH low dose estrogen and evaluate the effects of this treatment on the variables of interest was taken: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. The MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE databases were consulted. All references of interest and reviews and meta-analyzes on the subject, in search of relevant articles were reviewed. After removing duplicate articles, 8610 articles were reviewed. Of these, 28 articles were selected for meta-analysis. From this analysis it was concluded that patients using low-dose TH had on average lower body weight, total cholesterol and LDL-C than non-users. The TH low dose showed no deleterious effects on other variables. In conclusion, low-dose oral and non-oral treatments had neutral or beneficial effects on variables related to CV risk in a population of women in early post menopausal and without evidence of CV disease. The addition of micronized natural progesterone did not modify the effects of non-oral estrogen. The results of the metaanalysis of low dose and TH variables related CV risk also showed that the TH low dose did not exert deleterious effects on lipids and blood pressure, and a possible beneficial effect of this treatment on body weight was observed.

O climatério afeta significativamente a vida de milhares de mulheres ao redor do mundo. A evolução do conhecimento em relação à segurança das opções medicamentosas utilizadas para manejo de seus sintomas se faz essencial no atual momento. A terapia hormonal usando estrógeno e progestágeno (TEP) tem sido amplamente prescrita para o manejo dos sintomas climatéricos. O uso da TEP foi recomendado no passado também com o objetivo de prevenção de doença cardiovascular. Porém, ensaios clínicos randomizados recentes falharam em comprovar os benefícios cardiovasculares do regime de TEP mais comumente utilizado (EEC 0.625mg + AMP 2.5mg /dia), tendo também sugerido que este regime está associado a significativo aumento de risco cardiovascular. A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em países ditos desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil. Atualmente, mulheres brasileiras com faixa etária entre 50-59 anos apresentam taxa de mortalidade por DCV de 36%, aumentando este percentual gradativamente nas décadas que se seguem (60-69 anos = 40%, ≥70 anos = 46%). A população de mulheres pós-menopáusicas com Diabete Melito Tipo 2 (DM2) também vem crescendo significativamente em todo o mundo. O Brasil é um dos 10 países do mundo que apresentará o maior número de pessoas com diagnóstico de DM em 2025. A maioria desta população será de mulheres, moradoras de áreas urbanas, com idade entre 45-64 anos. Desta forma, mulheres pós-menopáusicas com DM2 representam um percentual significativo da população, e sabidamente apresentam risco cardiovascular aumentado. Além de ser um grupo de alto risco cardiovascular, estas mulheres freqüentemente necessitam manejo medicamentoso dos sintomas climatéricos. Este estudo visa revisar a literatura existente sobre o uso de TEP em mulheres pósmenopáusicas com DM2, analisando o impacto das diversas combinações sobre marcadores de risco de doença cardiovascular clássicos e não-clássicos. / The menopause has significant impact on thousands of women worldwide. The safety of pharmacological options in the management of menopause symptoms is an essential area of research and development. The hormonal therapy by means of estrogen and progestogen (EPT) has been widely prescribed to manage menopausal symptoms. The use of EPT had been also recommended in the past to prevent cardiovascular disease. However, recent large-scale randomized clinical trials have not only shown no cardiovascular benefit, but also have demonstrated that it is associated with significant increase in cardiovascular risk, at least with the most used regimen (CEE 0.625mg+MPA 2.5mg/day). Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in developed world and in developing countries such as Brazil. Brazilian women, who are currently in the 50-59 age range, are expected to have a CVD mortality rate of 36%, with gradual increase in risk in the following decades (60-69 years-old = 40%, ≥ 70 years-old = 46%). The postmenopausal diabetic women population has also grown significantly worldwide. Brazil is one of the 10 countries in the world that will have the largest population of diabetics by 2025. The majority of this population will be female, living in urban areas and between 45 and 64 years-old. Therefore, post-menopausal diabetic women will represent a significant percentage of people, who knowingly have increased cardiovascular risk, these women frequently need medical management of their menopause symptoms. The aim of this study is to review the existing literature on EPT in post-menopausal diabetic women, analyzing the impact of several regimens over classic and non-classic CVD risk factors.

Introdução: O tratamento hormonal para amenizar sintomas do climatério é bem conhecido, mas nem sempre pode ser indicado para grande parte das mulheres. Por estes motivos, tem-se testado várias opções de tratamento não hormonal, cujos resultados nem sempre são satisfatórios e conclusivos. Objetivo: Avaliar a eficácia da cinarizina no tratamento dos sintomas climatéricos. Casuística e método: Foram estudadas prospectivamente 62 mulheres climatéricas sintomáticas com predomínio de ondas de calor que preencheram os critérios de inclusão e exclusão com idade variando de 45 a 60 anos, as quais foram avaliadas pelo Índice Menopausal de Kupperman (IMK), e atendidas no Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Foram divididas aleatoriamente em dois grupos: S com 27 pacientes (25 mg de Cinarizina a cada 12 hs, v.o., por 6 meses) e M com 35 pacientes (1 comprimido de placebo a cada 12hs, v.o., por 6 meses). Resultados: No grupo S a média etária foi 53,9 anos; 51,9% brancas e 48,1% negras; e no grupo M a média etária foi de 54,7 anos; 51,4% brancas e 48,6% negras. Os níveis pressóricos e o índice de massa corpórea foram semelhantes, entre os grupos. A análise do IMK e suas variantes comparativamente nos grupos S e M nos tempos 0 e 1 foi p=0,235 e p=0,406, respectivamente. Conclusões: A cinarizina foi semelhante ao placebo no alívio dos sintomas do climatério avaliados pelo IMK. Houve melhora significante do sintoma vertigem nas pacientes que receberam cinarizina. / Introduction: The hormonal treatment for relief of climateric symptoms is well-known but most women can not be treated with homones. For this reason several treatments without hormones has been evaluated with no conclusive results yet. Objective: Evaluate the efficacy of cinnarizine in the treatment of climacteric symptoms. Casuistry and Method: Were prospectively studied 62 symptomatic climacteric women with prevalence of hot flashes who met the inclusion and exclusion criteria aged from 45 to 60 years, evaluated by Kupperman\'s Menopause Index (KMI) attended at the Sector of Endocrinology Gynecology and Climacteric from the Medical School of the Hospital das Clinicas of the University of São Paulo. The subjects were divided alleatory in two: 27 patients Group S (Cinnarizine 25mg every 12h) and Group M with 35 (1 Placebo each 12h). Results: In group S the mean age was 53.9 years; 51.9% white and 48.1% black; and in group M the mean age was 54.7 years; 51.4% white and 48.6% black. Blood pressure levels and body mass index were similar in both groups. The analysis of the KMI and their variables comparision betwen groups (S and M) at time 0 and 1 was p=0.235 and p=0.406 respectively. Conclusions: Cinnarizine was similar to placebo for recipe of climacteric symptoms evaluated by KMI. There was significant improvement of symptom vertigo in patients treated with cinnarizine.

O climatério afeta significativamente a vida de milhares de mulheres ao redor do mundo. A evolução do conhecimento em relação à segurança das opções medicamentosas utilizadas para manejo de seus sintomas se faz essencial no atual momento. A terapia hormonal usando estrógeno e progestágeno (TEP) tem sido amplamente prescrita para o manejo dos sintomas climatéricos. O uso da TEP foi recomendado no passado também com o objetivo de prevenção de doença cardiovascular. Porém, ensaios clínicos randomizados recentes falharam em comprovar os benefícios cardiovasculares do regime de TEP mais comumente utilizado (EEC 0.625mg + AMP 2.5mg /dia), tendo também sugerido que este regime está associado a significativo aumento de risco cardiovascular. A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em países ditos desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil. Atualmente, mulheres brasileiras com faixa etária entre 50-59 anos apresentam taxa de mortalidade por DCV de 36%, aumentando este percentual gradativamente nas décadas que se seguem (60-69 anos = 40%, ≥70 anos = 46%). A população de mulheres pós-menopáusicas com Diabete Melito Tipo 2 (DM2) também vem crescendo significativamente em todo o mundo. O Brasil é um dos 10 países do mundo que apresentará o maior número de pessoas com diagnóstico de DM em 2025. A maioria desta população será de mulheres, moradoras de áreas urbanas, com idade entre 45-64 anos. Desta forma, mulheres pós-menopáusicas com DM2 representam um percentual significativo da população, e sabidamente apresentam risco cardiovascular aumentado. Além de ser um grupo de alto risco cardiovascular, estas mulheres freqüentemente necessitam manejo medicamentoso dos sintomas climatéricos. Este estudo visa revisar a literatura existente sobre o uso de TEP em mulheres pósmenopáusicas com DM2, analisando o impacto das diversas combinações sobre marcadores de risco de doença cardiovascular clássicos e não-clássicos. / The menopause has significant impact on thousands of women worldwide. The safety of pharmacological options in the management of menopause symptoms is an essential area of research and development. The hormonal therapy by means of estrogen and progestogen (EPT) has been widely prescribed to manage menopausal symptoms. The use of EPT had been also recommended in the past to prevent cardiovascular disease. However, recent large-scale randomized clinical trials have not only shown no cardiovascular benefit, but also have demonstrated that it is associated with significant increase in cardiovascular risk, at least with the most used regimen (CEE 0.625mg+MPA 2.5mg/day). Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in developed world and in developing countries such as Brazil. Brazilian women, who are currently in the 50-59 age range, are expected to have a CVD mortality rate of 36%, with gradual increase in risk in the following decades (60-69 years-old = 40%, ≥ 70 years-old = 46%). The postmenopausal diabetic women population has also grown significantly worldwide. Brazil is one of the 10 countries in the world that will have the largest population of diabetics by 2025. The majority of this population will be female, living in urban areas and between 45 and 64 years-old. Therefore, post-menopausal diabetic women will represent a significant percentage of people, who knowingly have increased cardiovascular risk, these women frequently need medical management of their menopause symptoms. The aim of this study is to review the existing literature on EPT in post-menopausal diabetic women, analyzing the impact of several regimens over classic and non-classic CVD risk factors.

INTRODUÇÃO. Mulheres pós-menopáusicas apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana. Estudos observacionais demonstraram que a terapia de reposição hormonal produz efeitos benéficos no perfil lipídico e na modulação autonômica cardíaca. O aumento da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), até então atribuído à reposição hormonal, não foi testado em estudos randomizados, placebo-controlados, delineados para permitir a comparação entre as duas formas mais utilizadas de reposição hormonal. A VFC de 24 horas calculada pelo método não linear Mapa de Retorno Tridimensional permite avaliar tanto a modulação vagal como a simpática. OBJETIVOS Avaliar a modulação autonômica cardíaca de mulheres pósmenopáusicas através da análise da VFC no domínio do tempo e dos índices do Mapa de Retorno Tridimensional no ECG de 24 horas. Testar a hipótese de que a reposição hormonal contínua, seja com estradiol isolado (TRE), seja com estradiol associado à noretisterona (TRH), por um período de três meses, aumenta a VFC nessas mulheres. MÉTODOS Quarenta mulheres pós-menopáusicas (46 a 63 anos; média = 54,6 ± 4,2) foram randomizadas para um dos três tratamentos, de forma contínua: TRH, estrogenioterapia (TRE) ou placebo, por três meses consecutivos. Previamente, todas as mulheres foram submetidas a exames clínico, ginecológico e laboratorial (glicose, estradiol, HDL, LDL, triglicerídios; mamografia e ultrassonografia transvaginal). O ECG de 24 horas foi gravado em cada paciente, antes e após o tratamento, para calcular os índices da VFC. RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, após 3 meses de tratamento, nos índices da VFC e do Mapa de Retorno Tridimensional. A TRH diferiu da TRE apenas quanto ao perfil lipídico. A associação com a noretisterona provocou uma redução de 12,4 % no HDL (p = 0,008). CONCLUSÃO Em mulheres pós-menopáusicas, a terapia de reposição hormonal contínua com estradiol, ou com estradiol associado à noretisterona, por um período de 3 meses, não altera a modulação autonômica cardíaca avaliada pela VFC. / Background: Postmenopausal women are at greater risk of coronary heart disease. Observational studies have demonstrated that hormone replacement therapy (HRT) improves lipid profile and cardiac autonomic modulation. The cardioprotective effect attributed to HRT has not been tested in randomized, placebo-controlled trials to compare the two most frequently used regimens. This study evaluates cardiac autonomic modulation in postmenopausal women using time domain indices of heart rate variability (HRV) and indices derived from the three-dimensional return map, and investigates whether continuous HRT for three months, either with estradiol alone (ERT) or with estradiol and norethisterone (HRT), increases HRV in postmenopausal women. Methods: Forty postmenopausal women aged 46 to 63 years were consecutively and randomly assigned to one of three treatment groups: HRT, ERT, or placebo. For all women, clinical, gynecological and laboratory data (glucose, estradiol, HDL, LDL, triglycerides, mammography and transvaginal sonography) were collected. Patients underwent 24-h ECG before and after the treatment to evaluate HRV indices. Results: Time domain indices of HRV as well as indices derived from the threedimensional return map presented no significant changes after interventions. The only significant difference between HRT and ERT groups was in lipid profile. HDL cholesterol levels decreased 12.4% (p = 0.008) for women who used HRT. Conclusion: In postmenopausal women, continuous hormone replacement therapy with estradiol or estradiol with norethisterone for 3 months does not affect cardiac autonomic modulation evaluated by HRV.

Orientadores: Cristina Laguna Benetti Pinto, Cesar Cabello dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T23:14:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Soares_PatriciaMagda_M.pdf: 577708 bytes, checksum: 8c6bf6d9b0ca54c8a95e75182572343d (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Introdução: A falência ovariana prematura (FOP) provoca graves conseqüências devido ao estado prolongado de hipoestrogenismo, havendo indicação precisa de reposição hormonal para minimizar tais alterações. Estudos mostram que a terapia hormonal pode aumentar o risco de câncer de mama em mulheres na pósmenopausa, porém as conseqüências em mamas de mulheres jovens ainda são desconhecidas. Objetivo: Avaliar os efeitos da terapia hormonal com Estrogênio Eqüino Conjugado (EEC) associado ao Acetato de Medroxiprogesterona (AMP) cíclico ou contínuo sobre a densidade mamária de mulheres com falência ovariana prematura. Sujeitos e Métodos: Foi realizado um estudo tipo corte transversal em 31 mulheres com FOP atendidas no Ambulatório de Ginecologia-Endócrina do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Todas realizaram mamografia, sendo feita a digitalização destas mamografias. O grupo de estudo foi comparado a um grupo de controle composto por 31 mulheres eumenorréicas pareadas por idade em anos completos, que também realizaram mamografia. Um segundo grupo de controle composto por 31 mulheres na pós-menopausa, utilizando terapia hormonal com Estrogênio Eqüino conjugado associado ao Acetato de Medroxiprogesterona, pareadas pelo tempo de terapia hormonal em meses (± 11 meses) que também realizou mamografia para comparação. A densidade mamária dos três grupos foi quantificada pela técnica de digitalização das imagens mamográficas recebendo valores de 0 a 100%. Utilizamos ainda para a avaliação da densidade mamária o Método de Wolfe, porém subestratificado em duas categorias: mamas densas (incluindo os padrões N1 e P1, ou seja, com densidade mamária < 25%) e não-densas (incluindo os padrões P2 e Dy, ou seja, com densidade mamária = 25%). Análise Estatística: Os dados idade e IMC foram avaliados pela média e desvios-padrão. Para comparação da densidade mamária, avaliada pelo método da digitalização de imagens, foi utilizado o teste de ANOVA e, quando analisada pelo método de Wolfe, utilizou-se o teste Qui-Quadrado (X2). Para avaliar as variáveis paridade, tempo de falência gonadal e tempo de terapia hormonal foi utilizado o teste T de Student e o teste não-paramétrico de Mann-Whitney e, para a variável amamentação utilizou-se o teste Qui-Quadrado. O nível de significância assumido foi de 5%. O software utilizado para a análise estatística foi o SPSS 15.0 para Windows/2006. Resultados: As médias das densidades mamárias das mulheres com FOP e eumenorréicas, pela técnica de digitalização, foram de 24,1% (DP ±14,6) e de 21,8% (DP ±11,3), respectivamente (p= 0,50), sem diferenças entre os grupos. Também a avaliação pelo método de Wolfe não mostrou diferença significativa entre os grupos. As médias das densidades mamárias das mulheres com FOP e das mulheres na pós-menopausa foram de 24,1% (DP ±14,6) e de 18,1% (DP ±17,2), respectivamente (p= 0,15), sem diferença entre os grupos, o mesmo ocorrendo quando a análise foi realizada pelo método de Wolfe. Conclusão: Apresentamos uma evidência inicial de que a reposição hormonal com Estrogênio Eqüino Conjugado associado ao Acetato de Medroxiprogesterona parece não aumentar a densidade mamária de mulheres com FOP quando comparadas a mulheres com função gonadal preservada de mesma idade e quando comparadas a mulheres após a menopausa, pareadas pelo tempo de reposição hormonal / Abstract: Introuction: Premature ovarian failure (POF) may lead to serious consequences due to a prolonged low estrogen state and there is a precise indication for hormone replacement therapy to minimize such alterations. Studies have evaluated the impact of hormone therapy on the breasts of postmenopausal women, however the consequences of treatment on the breasts of younger women are still unknown. Objective: To evaluate the effects of hormone therapy with Conjugated Equine Estrogen (CEE) associated with cyclic or continuous Medroxyprogesterone Acetate (MPA) on breast density in women affected by premature ovarian failure, compared to breast density in age-matched eumenorrheic women, and also to breast density in postmenopausal women who had been receiving hormone therapy for the same amount of time. Subjects and Methods: A cross-sectional study was conducted involving 31 women with premature ovarian failure seen at the Gynecologic Endocrinology Outpatient Clinical Facility of the Department of Obstetrics and Gynecology in the UNICAMP Medical School. All women underwent mammography and digitization of mammogram films was performed. The study group was compared to a control group composed of 31 eumenorrheic women paired by age in years, who had also undergone mammography. A second control group consisting of 31 postmenopausal women, using hormone therapy with Conjugated Equine Estrogen associated with Medroxyprogesterone Acetate, paired by length of hormone replacement therapy in years (±11 months), also underwent mammography for comparison. Breast density in the three groups was quantified by a digitizing technique of mammographic images and also by the Wolfe classification system, stratified into two categories: dense and non-dense. Statistical and Analysis: Age and BMI were data assessed by the mean and standard deviations. For comparison of breast density, calculated by an image digitization method, the ANOVA test was used. When breast density was analysed by the Wolfe system, the chi-square test was used (X2). The Student¿s T-test and the Mann-Whitney¿s nonparametric test were used to evaluate the following variables: parity, time since gonadal failure and duration of hormone therapy. The Chi-Square test (X2) was used to evaluate the breastfeeding variable. The significance level was set at 5%. For statistical analysis, the SPSS 15.0 software for Windows/2006 was used. Results: The mean mammographic breast densities in women with POF who were eumenorrheic, using the digitization technique were 24.1% (±14.6) and 21.8% (±11.3), respectively (p= 0.50) and no differences were observed between the groups. Evaluation by the Wolfe system also showed no significant difference among the groups. The mean breast densities in women with POF and in postmenopausal women were 24.1% (±14.6) and 18.1% (±17.2), respectively (p= 0.15) and no difference was observed among the groups, the same occurring when analysis was performed by the Wolfe system. Conclusion: We have presented initial evidence that hormone replacement therapy with CEE + MPA does not increase breast density in women with POF, when compared to agematched women with preserved gonadal function or postmenopausal women paired by length of hormone replacement therapy. Follow-up of the POF group is now being carried out for future prospective studies / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

A pós-menopausa é marcada por alterações fisiológicas hemodinâmicas e metabólicas. A terapia de reposição estrogênica é uma forma de amenizar as conseqüências da deficiência hormonal e o exercício físico contribui significativamente para a redução do risco cardiovascular. O objetivo desse estudo foi avaliar em mulheres pós-menopausadas os efeitos isolados e associados da terapia oral estrogênica (TRH) e do treinamento físico aeróbio (TF) nas respostas hemodinâmicas e neurais basais e durante os exercícios com handgrip. Quarenta e cinco mulheres (51±3 anos), histerectomizadas, com e sem ovários, saudáveis, realizaram uma sessão experimental e, posteriormente foram divididas em 4 grupos SED-PLA (n=11), SED-TRH (n=14), TF-PLA (n=12) e TF-TRH (n=8). Os grupos TRH e receberam valerato de estradiol 1mg/dia; PLA receberam placebo; TF, realizaram exercício aeróbio em cicloergômetro por 50 minutos, 3 vezes por semana e SED permaneceram sedentárias. Todas as voluntárias participaram de uma segunda sessão experimental após 6 meses de acompanhamento. Nas sessões experimentais foram avaliadas a atividade nervosa simpática periférica (ANSP - microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (FC - método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (FSA - pletismografia) em um período basal e durante exercícios estático e dinâmico com handgrip a 30% da força de contração máxima. Para análise estatística foi utilizada ANOVA. O TF isoladamente diminuiu ANSP de 40±7 a 34±4 impulsos/min, (P=0,01) e aumentou FSA de 1,92±0,96 a 2,65±1,34 ml(min.100ml), P=0,03 no período basal. TRH e TF associados reduziram a FC no período basal de 65±8 para 62±7 bpm (P=0,01) e durante o exercício estático e dinâmico com handgrip. A TRH de maneira isolada ou associada ao TF diminuiu as respostas de FC durante os exercícios estático e dinâmico com handgrip. Em conclusão, as intervenções de maneira isolada ou associada promovem alterações hemodinâmicas e neurais que podem contribuir para redução do risco cardiovascular de mulheres pós-menopausadas saudáveis. / The post-menopause is marked by physiological hemodynamic and metabolic changes. The estrogen replacement therapy is a way to reduce the consequences of hormone deficiency and physical exercise contributes significantly to the reduction of cardiovascular risk. The aim of this study was to evaluate in post-menopausal women the isolated and associated effects of oral estrogen therapy (TRH) and physical training (TF) in the neural and hemodynamic responses during baseline and \"handgrip\" exercises. Forty-five women (51 ± 3 years), hysterectomized, with or without ovaries, healthy, participated of an initial session and then they were divided into 4 groups SEDPLA (n = 11), SED-TRH (n = 14), TF-PLA (n = 12) and TF-TRH (n = 8). The TRH groups received estradiol valerate 1 mg / day; PLA placebo; TF, performed aerobic exercise on a cycle ergometer for 50 minutes, 3 times a week and SED remained sedentary. All subjects participated in a second experimental session after 6 months of follow-up. In the experimental sessions peripheral sympathetic nerve activity (ANSP - microneurography), blood pressure, heart rate (FC - oscillometry - Dixtal lower limb), forearm blood flow (FSA - plethysmography) were evaluated at the baseline period and during static and dynamic \"handgrip\" exercises at 30% of the maximum force. ANOVA was used for the statistica analysis. The TF alone decreased ANSP from 40 ± 7 to 34 ± 4 bursts/min, P = 0.01 and increased FSA 1.92 ± 0.96 to 2.65 ± 1.34 ml (min.100ml), P = 0.03 at the baseline. The association of TRH and TF reduced HR at the baseline from 65 ± 8 to 62 ± 7 bpm (P=0.01) and during exercise with static and dynamic \"handgrip\". HRT alone or associated with TF decreased the HR responses during static and dynamic \"handgrip exercises. In conclusion, the interventions alone or in an associated way promote neural and hemodynamic changes that may contribute to cardiovascular risk reduction in healthy postmenopausal women.