Les travaux de cette thèse s'inscrivent dans le cadre du développement de méthodes d'identification inverse de paramètres matériau. On porte un intérêt particulier à la biomécanique des tissus souples renforcés par des fibres de collagène (artère, disque intervertébral, peau, tendon, ligament, etc.), dans le cadre de leurs réponses viscoélastiques et en grandes déformations et en grands déplacements (hyperélasticité). Fortement non-linéaires et anisotropes, les lois constitutives en biomécanique contiennent un nombre important de paramètres matériau. Le problème inverse qui permet de les identifier est de grande dimension et fortement non linéaire. En raison de difficultés numériques liées à sa résolution avec des méthodes à base de gradient, nous avons développé deux nouvelles méthodes d’identification inverse de paramètres nommées GAO (Genetic algorithms & Analytical Optimization) et MMIM (Maximum-Minimum Identification Method).La méthode GAO combine de manière avantageuse les méthodes déterministes de type gradient avec les algorithmes génétiques. Son originalité consiste à introduire des calculs analytiques pour la partie déterministe, ce qui permet d’accélérer et d’améliorer la convergence des algorithmes génétiques. Cette stratégie est appliquée dans le cadre de l’hyperélasticité anisotrope.En ce qui concerne la méthode MMIM, elle opère selon un critère d’identification basé sur la norme infinie et elle utilise les algorithmes génétiques. Elle permet d’identifier les paramètres de lois viscoélastiques quasi-linéaires. Elle garantit une réponse visqueuse constante qui est caractéristique des tissus souples qui sont insensibles à la vitesse de chargement.Les méthodes GAO et MMIM ont identifié avec succès des paramètres de tissus artériels et de tissus du disque intervertébral. Les propriétés de ces tissus sont décrits par ailleurs dans le mémoire dans un contexte plus général où on expose l'anatomie, l'histologie et le mécanisme de déformation aux différents niveaux hiérarchiques (nano-échelle à milli-échelle) d’un tissu souple renforcé par des fibres de collagène. Ceci permet de comprendre le rôle des efforts dans la relation liant la structure à la fonction en biologie. / This thesis focuses on research and development of inverse identification methods of material parameters. A particular attention is attributed to the viscoelastic response of collagen-reinforced soft tissues (artery, intervertebral disc, skin, tendon, ligament, etc) submitted to large displacements and large deformations (hyperelasticity). Highly non-linear and anisotropic, biomechanical constitutive laws account for a large number of material parameters. The inverse problem that allows their identification is of high non-linearity and of large dimension. By reason of numerical difficulties related to its resolution with gradient-based methods, we developed two new identification methods labelled GAO (Genetic algorithms & Analytical Optimization) and MMIM (Maximum-Minimum Identification Method).GAO advantageously combines deterministic methods of gradient type with genetic algorithms. Its originality consists in introducing analytical computations for the deterministic part leading to a gain in the speed up and in the convergence of genetic algorithms. This strategy is used in the context of anisotropic hyperelasticity.Regarding MMIM method, it operates according to an identification criterion that is expressed with the infinite norm and uses genetic algorithms. MMIM method identifies parameters of quasi-linear viscoelastic laws. It guarantees a constant viscous response that characterises the insensitivity of soft tissues to strain rate. GAO and MMIM methods successfully identified parameters of arterial wall and intervertebral disc tissues. The properties of these tissues are described in a more general context that exhibits the anatomy, histology and deformation mechanism at different hierarchical levels (nano-scale to milli-scale) of collagen-reinforced soft tissues. This gives understanding of the role of forces in relating structure to function in biology.

Les vésicules matricielles sont des organites extracellulaires impliques dans les processus de minéralisation. Nous avons détermine le mode d’action du strontium, ion contenu dans le principe actif d’un médicament antiostéoporotique sur les vésicules matricielles. Nous avons montre que le strontium agit en fonction de la concentration aussi bien sur la formation de l’hydroxyapatite que sur les activités phosphomonoéstérase et phosphodiestérase de la phosphatase alcaline tissu non spécifique. Pour des faibles concentrations (comprises entre 25 et 100^M), le strontium augmente l’activité phosphodiestérase et inhibe partiellement l’activité phosphomonoestérase. La balance entre la production de PPi, inhibiteur de la minéralisation et la production de Pi, essentiel a la formation d’hydroxyapatité pourrait être affectée par le strontium. / The matrix vesicles are extracellular organelles implicated in the process of mineralization.We determined the mode of action of strontium, ion contained in the active principle of an antiosteoporotic drug on the matrix vesicles. We showed that the action of strontium is concentration dependent on the hydroxyapatite formation and on phosphomonoesterase and phosphodiesterase activities of the tissue non specific alkaline phosphatase. At low concentration (between 25 and 100^M), strontium increased phosphodiesterase activity and inhibited partly phosphomonoesterase activity. The balance between the production of PPi, inhibitor of mineralization and the production of Pi, essential in the formation of hydroxyapatite could be affected by the strontium.

Il existe une relation étroite entre le cancer du sein et le poids. Si l’excès de poids est un facteur de risque de survenue du cancer du sein, l’obésité au diagnostic et les variations de poids (± 5 % du poids initial) au cours des traitements sont associées à un mauvais pronostic. La perte et le gain de poids résultent d’un déséquilibre de la balance énergétique (apports et dépenses). Les caractéristiques et les causes de ces variations ne sont pas encore totalement décrites. La prise de masse grasse semble être reconnue comme un facteur de mauvais pronostic d’où l’importance de bien comprendre l’évolution de la composition corporelle au cours des traitements du cancer du sein.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la variation de poids et de composition corporelle tout au long des traitements du cancer du sein et d’étudier les facteurs impliqués dans le déséquilibre de la balance énergétique dont l’activité physique et certaines composantes de la dépense énergétique de repos.Les travaux menés dans le cadre de cette thèse se sont articulés autour de trois essais cliniques. En premier lieu, l’essai MétaCa2 qui vise à décrire l’évolution à long terme du poids et de la composition corporelle de patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein non métastatique (en moyenne 3 ans post-chimiothérapie). Les résultats cette étude ont montré qu’une perte de poids pendant la chimiothérapie est corrélée à une prise de poids dans la suite des traitements adjuvants. Cette étude a également permis de mettre évidence une prise de poids et de masse grasse au cours de l’hormonothérapie dans la population globale et plus particulièrement chez les patientes en excès de masse grasse au diagnostic. L’augmentation du temps assis entre la fin de la chimiothérapie et le début de l’hormonothérapie a été identifiée comme un facteur lié à la prise de masse grasse à long terme.Nous avons ensuite exploré une hypothèse avancée par notre équipe qui suggère que la chimiothérapie pourrait avoir un impact sur le tissu adipeux brun. Celui-ci est impliqué dans la thermogénèse adaptative, donc dans les dépenses énergétiques, et pourrait ainsi contribuer à la prise de poids. Pour cela, nous avons réalisé une étude ancillaire au protocole AVATAXHER sur 109 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ et traitées par chimiothérapie néoadjuvante et thérapie ciblée anti-HER2. Les résultats ont mis en évidence une diminution significative de l’activité métabolique du tissu adipeux brun après une cure de chimiothérapie dans la population générale et plus particulièrement dans le sous-groupe de patientes qui prennent du poids au cours de la chimiothérapie.L’activité physique constitue une possible stratégie de prévention individuelle sur les variations de poids et de composition corporelle. Dans la sous-population de patientes HER2+, elle pourrait également permettre de limiter la cardiotoxicité des traitements standards utilisés. Nous avons mis en place un essai interventionnel prospectif afin d’étudier la faisabilité d’une intervention d’activité physique à domicile pour des patientes en cours de chimiothérapie néoadjuvante + thérapie ciblée pour un cancer du sein HER2 positif. L’intervention consiste à atteindre ou maintenir un niveau d’activité physique correspondant aux recommandations internationales soit 150 minutes par semaine à une intensité modérée grâce à un programme personnalisé combinant activité physique de type aérobie et renforcement musculaire. Ces résultats originaux ont ainsi conduit à apporter de nouvelles connaissances quant aux variations de poids et de composition corporelle au cours des traitements du cancer du sein à un stade précoce et sur les causes possibles du déséquilibre énergétique. / There is a close relationship between breast cancer and weight. If weight excess is a risk factor for the onset of breast cancer, obesity at diagnosis and weight variations (± 5 % of initial weight) during treatement are associated with poor prognosis. Weight loss and weight gain result in an energy imbalance (energy intake and energy expenditure). The caracteristics and causes of these variations are not well described. Fat mass gain seems to be recognized as a factor of poor prognosis hence the importance to understand body composition evolution during breast cancer treatment.In this context, the aims of this thesis were to characterized weight and body compostion variation throughout treatment and to study the factors involved in the energy imbalance of which physical activity and certain components of resting energy expenditure.This thesis works have been centered around three clinical trials. Firstly, MétaCa2 trial that attempted to describe the long term evolution of weight and body composition among no-metastatic postmenopausal breast cancer patients (on average 3 years post-chemotherapy). The results of this study have shown that weight loss during chemotherapy is associated with a later weight gain during adjuvant period of treatment. This study has also demonstrated a weight and fat mass gain during endocrine therapy in the overall population and more especially for the patients with an initial fat mass excess. The increase in time spent sitting between the end of chemotherapy and the initiation of endocrine therapy has been identified has a factor associated with long term fat mass gain.Then, we have explored a hypothesis, supported by our team, suggesting that chemotherapy could have an impact on brown adipose tissue. This one is implied in the adaptative thermogenesis and so in energy expenditure and could contribute to weight gain. For this end, we realised an ancillary study to AVATAXHER trial among 109 HER2+ breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy and HER2 targeted therapy. The results have highlighted a significant decrease of BAT metabolic activity after one course of chemotherapy in the overall population and specifically in the subgroup of patients who gained weight during chemotherapy. Physical activity constitutes a possible strategy for individual prevention against weight and body composition variation. In the HER2+ subpopulation, it could also limit the cardiotoxicity of standard treatements. We have set up a prospective interventional trial in order to study the feasibility of a home-based physical activity intervention among HER2+ breast cancer patients currently treated with neoadjuvant chemotherapy + targeted therapy. The objective of the intervention is to achieve or maintain a physical activity level corresponding to the international recommendations, i.e. at least 150 minutes of moderate-intensity physical activity per week thanks to a personalised program combining aerobic physical activity and muscular strengthening.These original results have contributed to provide new knowledge about weight and body composition variation during early breast cancer treatments and also about some potential causes imply in energy imbalance.

L'étude de la formation du tissu urbain dans l'emprise de l'amphithéâtre antique de Tours propose une lecture différente de la topographie historique traditionnelle, en s'attachant moins aux situations qu'aux relations fonctionnelles, spatiales et temporelles qu'entretiennent les objets urbains. La modélisation des dynamiques du tissu urbain (les rues, le parcellaire mais aussi les constructions, hérités de l'ancien édifice de spectacle) permet d'identifier et de décrire le fonctionnement des processus ayant conduit à la formation de l'espace urbain au Moyen Âge et à l'Époque moderne. Face au reste de la ville, la singularité du site s'explique non seulement par la présence de l'amphithéâtre antique, mais surtout par la destination sociale de l'espace qui, après avoir été occupé par un habitat aristocratique au haut Moyen Âge, forma, à partir du 13e s., une partie du quartier canonial de la cathédrale

CE TRAVAIL AVAIT POUR OBJECTIF DE MONTRER LA POSSIBILITE D'UTILISER DES METHODES OPTIQUES DANS L'INVESTIGATION BIOPHYSIQUE NON INVASIVE DU SYNDROME CUTANE D'IRRADIATION AIGUË, POUR DES DOSES D'IRRADIATION RELATIVEMENT FAIBLES. <br /> LA PREMIERE PARTIE REVIENT SUR LES MOTIVATIONS QUI ONT ABOUTI AU CHOIX DE LA POLARISATION COMME AGENT DE CONTRASTE DANS LE CADRE DE CETTE ETUDE. NOUS AVONS ALORS OPTE POUR LA POLARIMETRIE DE MUELLER, TECHNIQUE ADAPTEE A L'ETUDE D'UN MILIEU DEPOLARISANT TEL QUE LA PEAU.<br /> LA DEUXIEME PARTIE POSE LES BASES THEORIQUES DANS L'INTERPRETATION DES RESULTATS OBTENUS A PARTIR DE LA MESURE DE LA MATRICE DE MUELLER D'UN MILIEU. LA LECTURE DE CETTE DERNIERE N'ETANT PAS IMMEDIATE, UN ALGORITHME DE DECOMPOSITION ET DE CLASSIFICATION DES MATRICES DE MUELLER DEPOLARISANTES ET NON DEPOLARISANTES A ETE DEVELOPPE. CELUI-CI EST VALIDE SUR UNE SERIE D'ECHANTILLONS DE NATURES TRES DIVERSES.<br /> LA TROISIEME PARTIE PRESENTE LE POLARIMETRE ET LES RESULTATS, ANGULAIRES ET SPECTRAUX, OBTENUS SUR DES ECHANTILLONS DE PEAU IRRADIES OU IL N'Y A AUCUN SIGNE CLINIQUE VISIBLE. EN UTILISANT L'ALGORITHME PRECEDENT NOUS AVONS MIS EN EVIDENCE DEUX AGENTS DE CONTRASTE POLARIMETRIQUE QUI SEULS OU COMBINES APPORTENT UNE INFORMATION SUR LE TAUX D'IRRADIATION. CES RESULTATS SONT CONFORTES PAR UNE ETUDE HISTOLOGIQUE MENEE EN PARALLELE PAR L'IRSN. NOUS AVONS AINSI MONTRE QUE LA POLARISATION PEUT ETRE UN AGENT DE CONTRASTE POUR DE FAIBLES DOSES D'IRRADIATION.<br /> LA DERNIERE PARTIE MONTRE L'INTERET D'UTILISER EN COMPLEMENT A LA POLARIMETRIE UNE METHODOLOGIE D'OPTIQUE COHERENTE (SPECKLE, TOMOGRAPHIE PAR COHERENCE OPTIQUE) POUR LOCALISER LES ALTERATIONS CUTANEES.

Un biocapteur à base de fibre optique en verre de chalcogénures, transparente dans un large domaine du moyen infrarouge (MIR), a été développé. Il permet l'enregistrement de spectres MIR par spectroscopie déportée. Le principe de la mesure est basé sur le concept de la spectroscopie par ondes évanescentes. Pour améliorer la sensibilité, les fibres utilisées sont effilées sur quelques centimètres et ont un profil en diamètre de 450-100-450 µm. La zone effilée sera mise en contact avec l'échantillon à analyser. Différents états métaboliques (physiologique ou pathologique) dans le foie et le sérum ont été analysés. Les coupes de foies et les sérums ont été mis directement en contact avec la partie senseur de la fibre, et des spectres MIR ont ainsi été collectés. L'objectif de ces études est d'identifier deux états métaboliques différents (sain et pathologique) d'un même échantillon. Des modifications spectrales peuvent être mises en évidence et reliées à une ou des altération(s) du métabolisme des lipides, glucides et/ou protides. Ces modifications peuvent être des différences d'intensité et/ou des décalages en nombre d'onde de bandes d'absorption. Tous les résultats sont corrélés avec les dosages sanguins et les colorations histologiques des échantillons analysés. Le développement d'un biofilm bactérien a été suivi in situ et en temps réel. Proteus mirabilis est un micro-organisme pathogène, opportuniste des voies urinaires, qui a développé un comportement multi-cellulaires complexe, corrélé dans l'espace et le temps, ce qui lui permet de coloniser de nouvelles surfaces. Durant le processus de différenciation, le changement de l'état végétatif à celui migrant (pathogène) est accompagné par des modifications des constituants membranaires. Les spectres MIR, enregistrés pendant le développement d'un biofilm à P. mirabilis, permettent de détecter en temps réel une contamination de surface, mais aussi les modifications biochimiques des constituants de la membrane bactérienne. Tous les spectres ont été traités par Analyse en Composantes Principales (ACP), d'une part pour une reconnaissance non-supervisée d'une pathologie, et d'autre part, déterminer la distribution spatiale des phénotypes de P. mirabilis au sein du biofilm

Le tissu osseux se présente sous deux formes, cortical ou trabéculaire. Le tissu cortical est un tissu compact formant l'enveloppe résistante de l'os. Le tissu trabéculaire est un tissu poreux constitué de travées osseuses d'une centaine de microns d'épaisseur, formant un espace interconnecté empli de moelle. Ce tissu est un site privilégié pour détecter l'ostéoporose. En raison de sa capacité à délivrer des images 3D de résolution spatiale élevée et isotrope et de son innocuité, l'IRM est une modalité de choix pour caractériser son architecture. Cependant, la résolution spatiale est limitée, de l'ordre de grandeur de l'épaisseur des travées osseuses. Trois objectifs sont visés par ce travail. Le premier est de mettre en œuvre des outils pour caractériser l'architecture trabéculaire à partir d'images 3D acquises à une résolution de quelques dizaines de microns. Le deuxième est de les utiliser pour établir la validité de la représentation de la structure par microscopie IRM à 8.5 T par comparaison à une technique de référence, la tomographie X par rayonnement synchrotron. Cette étude, menée in vitro sur 29 échantillons de calcanéum, a consisté à comparer les paramètres d'architecture calculés sur des régions d'intérêt recalées automatiquement, communes aux deux modalités d'imagerie. Cette confrontation a montré que l'IRM à (66 µm)3 de résolution assurait un très bon rendu de l'organisation générale de l'architecture. Par contre, l'évaluation de la fraction osseuse, bien que précise, était affectée par un biais important. Des hypothèses sur son origine ont été émises et vérifiées. Enfin, le troisième est d'établir un protocole d'imagerie in vivo. Nous avons obtenu des images 3D à 7 T de l'articulation distale du doigt humain à (78 µm)3 de résolution sur lesquelles une méthode automatique pour isoler les zones trabéculaire et corticale a été développée. Une première évaluation des paramètres calculés sur la région trabéculaire a aussi été effectuée.

Les tiges constituent l'élément fondamental du peuplement de luzerne et la partie aérienne limitant la digestibilité. Au cours de la croissance les tissus de soutien et de transport d'eau se mettent en place dans la tige. La proportion de ces tissus et des éléments constitutifs pourrait jouer un rôle déterminant dans leur dégradabilité. L'objectif de la thèse est de déterminer les bases génétiques des variations de la structure histologique des tiges de luzerne et d'établir la relation avec la digestibilité des tiges. Sur deux génotypes contrastés en digestibilité, différents caractères histologiques ont été quantifiés par analyse d'images, les teneurs en parois et en lignine mesurées et leur profil d'évolution observé le long de tiges caractérisées pour leur morphologie. La variabilité génétique pour ces caractères histologiques a été recherchée au sein et à l'intérieur de cultivars choisis pour leur différence de digestibilité. Enfin, la recherche de marqueurs associés à la variation de ces caractères a été initiée grâce au marquage d'une population F1 autotétraploïde issue du croisement entre deux plantes hétérozygotes. Les corrélations génétiques entre les différents caractères ont été calculées. L'analyse le long des tiges montre que la hauteur joue un rôle primordial dans la variation des caractères, et qu'ils évoluent similairement quel que soit le génotype. L'augmentation des teneurs en parois et en lignine en bas des tiges est associée à la mise en place du cambium responsable du développement de nouvelles assises cellulaires dont les parois se lignifient (xylème secondaire). Peu ou pas de variabilité entre cultivars mais une forte variabilité intra cultivar pour tous les caractères mesurés ont été mises en évidence. Une variabilité génétique importante au sein de la population F1 a permis de rechercher des marqueurs associés aux caractères histologiques, morphologiques et à la solubilité enzymatique des tiges. Cette étude a mis en évidence des marqueurs significativement associés à tous les caractères, expliquant de 6,5 % de la variation observée pour la proportion de parenchyme médullaire dans la tige à 40 % pour la hauteur des tiges. Nous avons également pu mettre en évidence des colocalisations entre la hauteur des tiges et le rapport feuilles/tiges, entre la hauteur des tiges, leur solubilité enzymatique, et la proportion d'écorce et la densité surfacique des parois du xylème. D'autre part l'analyse des corrélations a montré une relation négative entre la proportion de xylème, l'épaisseur et la densité surfacique des parois cellulaires du xylème, et la solubilité enzymatique des tiges; et une relation positive entre la solubilité enzymatique et la proportion des tissus non lignifiés. Cette thèse a montré qu'il est possible de sélectionner des luzernes de meilleure digestibilité en retenant comme critère de sélection des caractères liés à la proportion des différents tissus des tiges, et de rechercher des QTLs impliqués dans leur variation chez une espèce autotétraploïde. La saturation des cartes et la disponibilité d'un logiciel permettant de localiser des QTLs chez les espèces autotétraploïdes pourraient permettre d'envisager d'améliorer la digestibilité du fourrage grâce à la sélection assistée par marqueur. Une voie possible pour améliorer la digestibilité du fourrage serait de diminuer les proportions de xylème en introgressant les QTLs responsables de la diminution de ce caractère, et de l'épaisseur de ses parois en prenant garde à ne pas affecter la rigidité des tiges.

Les phosphates de calcium sont des biomatériaux couramment utilisés dans de nombreuses spécialités médicales. L'amélioration de ces biomatériaux vise à augmenter leur ostéointégration et leur bioactivité. Le strontium possédant d'intéressantes capacités de modification de la physiologie osseuse, l'incorporation de ce dernier au sein de phosphates de calcium par substitution ionique pourrait permettre un déplacement de la balance osseuse vers la formation osseuse.Notre travail a permis de démontrer la capacité des particules de phosphates de calcium substitués en strontium à augmenter la prolifération des ostéoblastes en culture et à modifier l'expression et la synthèse des principales protéines impliquées dans la physiologie osseuse (Collagène de type I, Serpine H1, métalloprotéinases matricielles 1 et 2, inhibiteurs tissulaires des MMPs). Par ailleurs, la poudre de phosphates de calcium ne contenant pas de strontium a entrainé une sécrétion accrue de chimiokines pro-inflammatoires (MCP-1 et GRO-?) qui n'a pas été observée pour la poudre substituée. Enfin, des études in-vivo réalisées dans un modèle de défaut osseux murin a permis de démontrer une plus grande résorbabilité de la poudre contenant du strontium et sa plus grande capacité à stimuler la réparation osseuse.

Le rat Lou/C, issu de la souche Wistar, reste maigre tout au long de sa vie. Le but de ce travail était de caractériser la balance énergétique du rat Lou/C et d'établir quel(s) étai(en)t le(s) tissu(s) thermogène(s) impliqué(s) dans la dissipation de l'énergie alimentaire ingérée en excès. Si la quantité d'énergie ingérée, rapportée par unité de masse corporelle, n'était pas différente entre les deux souches de rats, la dépense énergétique du Lou/C était supérieure au repos, suite à un repas et lors de l'exercice physique. Le rat Lou/C montrait également une hyperactivité locomotrice spontanée volontaire bien supérieure à celle du Wistar. De façon inattendue, le tissu adipeux brun (BAT) des Lou/C était peu actif, comme l'ont montré des approches fonctionnelles in vivo, biochimiques in vitro ou moléculaires. L'absence d'activation du BAT du rat Lou/C n'était pas liée à une déficience du tissu puisqu'il était aisément activable par une exposition prolongée au froid. La forte activité physique spontanée du Lou/C ne s'accompagnait pas de l'activation de processus thermogènes particuliers des mitochondries isolées de BAT ou de muscle squelettique. En revanche, nous avons mis en évidence un mécanisme potentiel de découplage des oxydations phosphorylantes mitochondriales dans le foie des Lou/C. Contre toute attente, le rat Lou/C disposait de capacités de synthèse des acides gras équivalentes à celles du Wistar dans le foie et supérieures dans le tissu adipeux blanc avec de fortes capacités d'oxydation de ces substrats dans ces tissus, suggérant un possible cycle futile entre la synthèse des acides gras et leur oxydation dans le foie et le tissu adipeux blanc. Le rat Lou/C représente donc un modèle original de régulation de la balance énergétique qui n'est pas basé sur l'activité thermogène du BAT. Le muscle squelettique, le foie et le tissu adipeux blanc du Lou/C pourraient participer à un métabolisme actif des lipides et contribuer à la dissipation accrue de l'énergie ingérée en excès.