Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são fatores de transcrição dependentes da ligação de ligantes e possuem um papel chave no controle do metabolismo dos lipídios e da glicose. Existem três isotipos desse receptor: PPARα, PPARβ e PPARγ. O PPARγ é alvo molecular para os compostos TZDs, os quais são fármacos usados clinicamente no controle da diabetes do tipo 2, aumentando a sensibilidade à insulina. Enquanto que os fibratos são os fármacos que atuam no PPARα e são utilizados para diminuir os níveis de triglicerídeos. A maioria dos pacientes que sofrem com a diabetes do tipo 2 apresentam desordens no metabolismo de lipídios. Mesmo com a existência de fármacos capazes de controlar estas desordens metabólicas, a busca de um agonista dual para os PPARα e PPARγ é um grande desafio no controle da síndrome metabólica, uma vez que este composto pode combinar os dois efeitos terapêuticos em uma única molécula. O GL479 é um agonista dual que foi sintetizado com dois grupos farmacóforos, ligando-se tanto ao PPARα quanto ao PPARγ. Dentro desse contexto, este estudo apresenta as bases estruturais de interação do agonista dual GL479 aos PPARs por meio da determinação estrutural dos complexos PPARα-LBD:GL479 e PPARγ-LBD:GL479. A análise detalhada desses complexos revelou diferentes modos de interação do ligante em cada receptor, porém em ambos os casos o GL479 interage com a Tyr da H12. Na estrutura do PPARα-LBD, o ligante adquiriu a característica de um agonista total e no caso do PPARγ-LBD, o GL479 adotou características de um agonista parcial dependente da interação com a H12. Além das analises do agonista dual, 16 compostos foram identificados por docking como ligantes do PPARγ. Três desses ligantes (8, 10 e 15) foram caracterizados por ThermoFluor e fluorescência de polarização com valores de IC50 menor que 10 µM. Adicionalmente, um dos compostos identificados no docking (16) foi cocristalizado com PPARγ-LBD. A conformação adotada pelo ligante não permitiu que ele interagisse diretamente com a H12, sugerindo que este composto possa atuar como um agonista parcial independente da H12. Todas estas descobertas podem ser exploradas no desenho de novos moduladores dos PPARs com menores efeitos adversos ou até mesmo na busca de agonistas duais PPARα ⁄γ, que combine os efeitos terapêuticos no tratamento da diabetes do tipo 2 e da dislipidemia. / Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-dependent transcription factors that control various functions in human organism and they play key roles in the control of glucose and lipid metabolism. There are three different PPAR isotypes: PPARα, PPARβ e PPARγ. PPARγ is a molecular target of TZD agonists, which are clinically used drugs in the control of type 2 diabetes by increasing insulin sensitivity. Whereas fibrates are drugs that act on PPARα and are used to lower serum triglyceride levels. The most patients who have type 2 diabetes also display lipid metabolism disorders. Even with the existence of drugs that can control these metabolic disorders, the search of dual agonist for PPARα and PPAR γ is a major challenge in the control of metabolic syndrome, because this compound could combine both therapeutic effects in a single molecule. GL479 is a dual agonist that was synthesized based on a combination of two key pharmacophores, with the ability to bind in the both PPARs, α, and γ. Thus, this study reveals the structural basis for this dual agonist GL479 by structural determination of the complexes PPARα-LBD:GL479 and PPARγ-LBD:GL479. The detailed analysis of these complexes showed different ligand binding modes for each receptor, however, in the both cases the GL479 interacted with the Tyr of H12. In the PPARα-LBD structure the ligand acquired the features of full agonist and in the case of PPARγ-LBD, GL479 adopted features of a partial agonist dependent of H12 interaction. In addition to the dual agonist analysis, sixteen compounds were identified as PPARγ ligand by docking. Three of these ligands were characterized by ThermoFluor and fluorescence polarization, which resulted in IC50 values smaller than 10 µM. Additionally, one of the compounds, identified by docking, was co-crystallized with PPARγ. The ligand conformation adopted would not allow it a direct interaction with the H12. These contacts were mediated by one water molecule, suggesting this compound might also act as a partial agonist, independent of H12 interaction. All these findings may be explored for the design of PPARs novel modulators with lower side effects, as well, in the exploration of dual agonists PPARα ⁄ γ that combines the therapeutic effects in the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia.

A nefropatia diabética (ND) é uma complicação microvascular freqüente, que acomete cerca de 40% dos indivíduos com diabete melito (DM). A ND associa-se a significativo aumento de morte por doença cardiovascular. É a principal causa de insuficiência renal terminal em países desenvolvidos e em desenvolvimento, representando, dessa forma, um custo elevado para o sistema de saúde. Os fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da ND mais definidos na literatura são a hiperglicemia e a hipertensão arterial sistêmica. Outros fatores descritos são o fumo, a dislipidemia, o tipo e a quantidade de proteína ingerida na dieta e a presença da retinopatia diabética. Alguns parâmetros de função renal também têm sido estudados como fatores de risco, tais como a excreção urinária de albumina (EUA) normal-alta e a taxa de filtração glomerular excessivamente elevada ou reduzida. Alguns genes candidatos têm sido postulados como risco, mas sem um marcador definitivo. O diagnóstico da ND é estabelecido pela presença de microalbuminúria (nefropatia incipiente: EUA 20-199 μg/min) e macroalbuminúria (nefropatia clínica: EUA ≥ 200 μg/min). À medida que progride a ND, aumenta mais a chance de o paciente morrer de cardiopatia isquêmica. Quando o paciente evolui com perda de função renal, há necessidade de terapia de substituição renal e, em diálise, a mortalidade dos pacientes com DM é muito mais significativa do que nos não-diabéticos, com predomínio das causas cardiovasculares. A progressão nos diferentes estágios da ND não é, no entanto, inexorável. Há estudos de intervenção que demonstram a possibilidade de prevenção e de retardo na evolução da ND principalmente com o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina, dos bloqueadores da angiotensina II e do tratamento intensivo da hipertensão arterial. Os pacientes podem entrar em remissão, ou até mesmo regredir de estágio. A importância da detecção precoce e da compreensão do curso clínico da ND tem ganhado cada vez mais ênfase, porque a doença renal do DM é a principal causa de diálise no mundo e está associada ao progressivo aumento de morte por causas cardiovasculares. / Diabetic nephropathy (DN) is a frequent microvascular complication, which affects about 40% of diabetes mellitus (DM) patients. DN is associated with an increased cardiovascular death rate. DN is the major cause of kidney failure in developing as well as in developed countries, and it is, therefore, associated with increased health system costs. The more defined risk factors for the development and progression of DN are sustained hyperglycemia and hypertension. Other putative risk factors are smoking, dyslipidemia, the amount and source of protein in the diet, and the presence of diabetic retinopathy. Some renal function parameters have also been studied as risk factors, such as high normal urinary albumin excretion (UAE) and extremely high or low glomerular filtration rate levels. Some candidate genes have been analyzed as risk factors, but without any definitive marker. DN diagnosis is established by the presence of microalbuminuria (incipient nephropathy: UAE 20-199 μg/min), and macroalbuminuria (overt nephropathy: UAE ≥200 μg/min). As DN progress, the chance of death from coronary artery disease increases. When patients progress to kidney failure with uremia, renal replacement therapy becomes necessary, and when on dialysis, diabetic patients have higher mortality rates in comparison to non-diabetic ones, primarily from cardiovascular causes. DN progression through stages is not always the rule. Intervention studies demonstrate that DN prevention and remission are possible, mainly with angiotensinconverting enzyme inhibitors, angiotensin-II receptor blockers, and intensive hypertension treatment. The importance of the earlier detection, and the understanding of clinical course of DN, have progressively grown, because it is the leading cause of dialysis in the world, and is associated with increased cardiovascular mortality.

Introdução: A medida do percentual de gordura corporal (PGC) sofre a influência de diversos fatores (obesidade severa, acúmulo excessivo de gordura no abdomen, hidratação, etc), dependendo da técnica utilizada, podendo comprometer o desempenho das mesmas. Muitos destes fatores estão frequentemente presentes nos pacientes com DM tipo 2, o que torna essencial o estudo da acurácia destes métodos nesta população. Objetivo: Avaliar a Bioimpedância (BIA) e as Dobras Cutâneas (DC) como métodos de estimativa da gordura corporal em pacientes com DM tipo 2, comparando-os com a Absorciometria de Raios X de Dupla Energia (DXA), como método de referência. Métodos: Neste estudo de acurácia diagnóstica, os pacientes foram submetidos à avaliação da composição corporal através da BIA (InBody 230, Biospace, Coréia), das DC (Lange, Fórmulas de Petroski e de Durnin) e da DXA (Lunar - iDXA). Para avaliação clínica foram analisados o controle metabólico (glicêmico e perfil lipídico) e pressórico e pesquisadas as complicações crônicas do DM. Resultados. Foram avaliados 133 pacientes (76 mulheres; idade: 63,6 ± 9,1 anos, duração do DM: 15,5 ± 10,3 anos; IMC: 29,2 ± 3,6), sendo que o PGC médio foi de 42,4 ± 4,8% nas mulheres e 31,1 ± 4,7% nos homens (p<0,001). A correlação do PGC estimado pela BIA e pelas DC com o estimado pela DXA foi, respectivamente r=0,93 (p<0,001) e r=0,81 (p<0,001). A BIA subestimou o PGC em 1,4 ± 3,2 (p<0,05) nas mulheres e 2,3 ± 3,3% (p<0,05) nos homens, quando comparada a DXA, sendo estas diferenças menos acentuadas nos pacientes com IMC≥ 30 kg/m2 (Gráficos de Bland-Altman). As DC subestimaram o PGC quando calculado com a Fórmula de Petroski, (3,7 ± 4,0% [p<0,05] nas mulheres e 1,55 ± 3,8% [p<0,05] nos homens) e superestimaram quando calculado com a Fórmula de Durnin ajustada para a idade, sendo que este ultimo apenas nas mulheres (1,8 ± 4,5% [p<0,05]). Na análise das curvas ROC, a área sob a curva da BIA foi 0,945 nas mulheres e 0,897 nos homens. Para as DC, utilizando as diferentes fórmulas, as áreas sob a curva variaram de 0,611 a 0,673 nas mulheres e foram 0,960 nos homens. Conclusão: Para a avaliação da composição corporal de pacientes com DM tipo 2, tanto a BIA como as DC (dependendo da fórmula) subestimam o PGC, comparados a DXA, mas em valores não clinicamente relevantes. A BIA apresentou uma boa acurácia em ambos sexos. Já a medida pelas DC mostrou acurácia semelhante, mas apenas nos homens. / Objective. To evaluate the performance of bioimpedance (BIA) and skinfold thickness as methods to estimate percentage body fat (PBF) in patients with Type 2 diabetes, comparing them to Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DXA), as a reference standard. Research Design and Methods. In this study of diagnostic accuracy, the patients were submitted to evaluation of body composition with BIA (InBody 230, Biospace, Korea), skinfold thickness (Lange caliper) and DXA (Lunar - iDXA). PBF estimated by skinfold thickness was calculated with three equations: Petroski, Durnin & Womersley (DW) gender-adjusted and DW age-adjusted. Clinical evaluation consisted of the metabolic (glycemic and lipid profile) and blood pressure control, as well as the search for diabetic chronic complications. Results. One hundred and thirty-three patients were evaluated (76 women; age: 63.6 ± 9.1 years, duration of diabetes: 15.5 ± 10.3 years; body mass index [BMI]: 29.2 ± 3.6 kg/m2). PBF estimated by DXA was 42.4 ± 4.8% in women and 31.1 ± 4.7% in men (p<0.001). The correlation of the PBF estimated by BIA and by skinfold thickness with that estimated by DXA was, respectively, 0.93 (p<0.001) and 0.81 (p<0.001). BIA underestimated the PBF at 1.4 ± 3.2 (p<0.05) in women and 2.3 ± 3.3% (p<0.05) in men, compared to DXA, and these differences were less pronounced in patients with BMI ≥ 30 kg/m2 (Bland-Altman Plots). PBF calculated by Petroski’s equations was underestimated in 3.7 ± 4.0% [p<0,05] in women and 1.55 ± 3.8% [p<0.05] in men; and overestimated in 1.8 ± 4.5% [p<0.05] when calculated using DW equations age-adjusted only in women. The area under the ROC curves for BIA as a method to identify patients with increased PBF was 0.945 (p<0.001) in women and 0.897 (p<0.001) in men. The area under the ROC curves for skinfold thickness varied from 0.611 to 0.673 (all p>0.05) in women and was 0.960 (all P<0,05) in men. Conclusion. In patients with type 2 diabetes, both BIA and skinfold thickness underestimated PBF, when compared to DXA, at values that ranged from 1.4 to 2.3% and 1.5 to 4.5%, respectively. BIA was accurate in both sexes as a method to estimate PBF and to identify patients with increased PBF. On the other hand, PBF estimated by skinfold thickness was similarly accurate, but only in males.

O objetivo do presente estudo foi analisar o efeito do treinamento aeróbico periodizado realizado em ambientes aquático ou terrestre sobre parâmetros de estado oxidativo, inflamatórios e epigenéticos em sangue periférico de sujeitos adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Pacientes com DMT2 sedentários (55-64 anos de idade) randomizados foram alocados em dois grupos, um grupo realizou treinamento aeróbico aquático e outro grupo realizou treinamento aeróbico terrestre. Os programas de treinamento aeróbico intervalado foram realizados três vezes por semana com duração de 45 minutos cada sessão por 12 semanas, que consistiu em caminhada e/ou corrida em piscina funda realizada pelos indivíduos do grupo de exercícios aquáticos ou caminhada e/ou corrida em pista atlética realizada pelos indivíduos do grupo de treinamento terrestre. Os treinamentos em ambos os meios apresentaram uma periodização similar; as intensidades foram determinadas a partir do segundo limiar ventilatório (LV2) de cada indivíduo. O protocolo consistiu de quatro mesociclos com três semanas cada um, durante três meses. O sangue periférico foi coletado antes e imediatamente depois da primeira e da última sessão de exercício, assim foram avaliados os efeitos agudo da primeira sessão, agudo em indivíduos treinados, além do treinamento crônico. Foram avaliados parâmetros de estado oxidativo, por meio do conteúdo de espécies reativas, do dano aos lipídeos através do nível de 8-isoprostanos e formação de substâncias fluorescentes, assim como danos às proteínas a partir do conteúdo dos resíduos de triptofano e tirosina. Além disso, a capacidade antioxidante total (TRAP) foi avaliada, assim como a atividade de enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e a glutationa peroxidase (GPX). Ainda, foram avaliados parâmetros inflamatórios através dos níveis das interleucinas 6 (IL6), interleucina 1β (IL1β e interleucina 10 (IL10). Foi avaliada a atividade global da enzima histona desacetilase (HDAC). Houve uma diminuição do conteúdo das espécies reativas e do nível de isoprostanos após a primeira sessão de exercício, assim como após a última sessão de exercício, indicando um efeito agudo do exercício mesmo nos indivíduos treinados. Em relação à atividade das enzimas antioxidantes, ocorreu uma redução da atividade da GPX após as 12 semanas de treinamento e as atividades da SOD e da CAT diminuíram após a primeira sessão de exercício e após as 12 semanas de treinamento, sem nenhum efeito sobre o conteúdo das espécies reativas. Não houve diferença significativa entre os grupos água ou terra. Após 12 semanas de treinamento em ambos os ambientes, foi observado um aumento da IL-10, uma citocina anti-inflamatória. A atividade global da enzima HDAC aumentou agudamente após a primeira e última sessão de exercício, e ocorreu uma diminuição após as 12 semanas de treinamento tanto no grupo água como no grupo terra. Em relação aos outros parâmetros avaliados, não foram observadas diferenças significativas. A partir dos resultados obtidos, podemos sugerir que o treinamento periodizado, que respeita as características individuais, tanto em meio aquático como em terrestre, é capaz de alterar parâmetros de estado oxidativo, epigenéticos e inflamatórios em sangue periférico de pacientes com DMT2. / The aim of this study was to analyze the effects of aerobic training periodization performed in aquatic or dry land environment on oxidative stress, inflammatory and epigenetic parameters in blood of subjects with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Sedentary patients (55-64 years) diagnosed with T2DM with no regular physical activity were allocated in a water group or a dry land group through a blinded randomization. The exercise programs consisted in aerobic interval training sessions three times a week during 12 weeks involving deep-water walking or running in swimming pool with a life vest (water group) or walking or running on a track (land group). The intensities were determined by individual second ventilatory threshold, obtained through maximal effort test, performed in their specific training environment. Our protocol consists of a periodised training with four mesocycles of three weeks each during 3 months. The effects of first and last sessions, as well as, of 12 weeks training (without any effect of acute exercise) were investigated. Firstly, we evaluated several oxidative state parameters, specifically the reactive species content, the lipid peroxidation through the 8-isoprostane levels and the fluorescent substances formation, the protein damage by the content of tryptophan and tyrosine residues. Moreover, the total antioxidant capacity (TRAP) was evaluated, as well as the antioxidant enzyme activities, namely glutathione peroxidase (GPX), superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT). There were decreases in the reactive species and isoprostane levels after the first and the last exercise session, indicating an acute effect of exercise even in trained subjects. The exercise reduced antioxidant enzyme activities without any effect on TRAP values. Interestingly, there were no significant differences between land group and water groups. Yet, it was studied the effect of our exercise protocol on blood global HDAC activity and cytokines, interleukin 6 (IL6), interleukin 1β (IL1β) and interleukin 10 (IL10), levels in type 2 diabetes patients. After 12 weeks of training in both environments, we observed an increase in IL-10, an anti-inflammatory cytokine. Interestingly, the HDAC enzyme global activity increased acutely after first and last exercise session and there was a decrease after 12 weeks of training in both water and land groups. The results suggest that the periodization exercise performed in water and dry land environments is able to improve oxidative status, inflammatory and epigenetic parameters in subjects with type 2 diabetes.

Adiposity is a severe risk factor and it´s directly related to the development of several chronic diseases, especially obesity and type 2 diabetes. Numerous trials have been conducted to find and develop new anti-obesity drugs through herbal sources to minimize adverse reactions associated with the present drugs used for obesity and type 2 diabetes treatment. Researches conducted with the aqueous extract of Chrysobalanus icaco L (AECI) have demonstrated decrease in blood glucose levels and prevention of weight gain and fat accumulation in mice liver. The aim of this thesis was to develop new study basis for the development of new therapies and investigate the role of AECI and rutin in the treatment of obesity and type 2 diabetes. The first chapter addresses the action of AECI on the adipose and glycemic profile of obese mice high-fat diet induced. To this end, a group of 34 male C57BL/6J mice were randomly assigned to standard chow or high-fat diet and and further treated with the AECI in two concentrations, 0,35 mg/mL e 0,7 mg/mL. Food intake, feed efficiency, metabolic efficiency, body weight, fat pads weight, serum lipid, fecal lipid excretion, locomotor activity and insulin and glucose sensitivity were evaluated at the end of the 14 weeks of experiment. Results showed that the AECI in the lower concentration increased locomotor activity (p<0.01) and lean mass (p<0.05), decreased fat mass gain (p<0.01), TG levels (p<0.05), and fecal lipid excretion (p<0.01), and normalized insulin (p<0.05) and glucose sensitivity (p<0.05). On the other hand, the AECI in the higher concentration increased food intake (p <0.0001 vs. SC SCA p <0.0001 vs. HFA2 HFD) and the feed efficiency (p <0.05 vs. SC SCA p <0.05 vs. HFA2 HFD), hindering the loss of the body fat and glucose homeostasis. These findings indicates that AECI in lower doses can prevent fat storage or enhance fat utilization, in part, due to the increase of locomotor activity, favoring the glucose homeostasis through the normalization of insulin sensitivity and glucose tolerance. These effects may be related to the antioxidant activity and polyphenol content of the extract. The second chapter addresses the development of a model of insulin resistance TNF-α induced in neuron cells. In this study N2a were treated for 30 minutes with TNF-α, rutin or vehicle and then stimulated with insulin for 15 minutes. The protein lysate was extracted and total and p-Akt were measured, as well as total IkBα through Western blot. Results showed degradation of total IkBα protein in 64.2% (p<0.05) and significant decrease on p-Akt of 36.1% (p<0.001). The rutin, on the other hand, wasn´t able to prevent NF-κB activation, however, it tended to minimize the attenuation of Akt phosphorylation induced by the TNF- α. These findings indicates that TNF-α generated a N2a model of inflammation induced insulin resistance. Furthermore, rutin can contribute with the Akt activation reducing TNF- α damage in these cells. / A adiposidade é um grave fator de risco e está relacionada diretamente ao desenvolvimento de diversas doenças crônicas, em especial a obesidade e o diabetes tipo 2. Diversas pesquisas têm sido conduzidas a fim de desenvolver novas drogas anti-obesidade por meio de fontes à base de plantas, favorecendo a minimização de reações adversas normalmente associadas às drogas mais comumente utilizadas. Estudos prévios com o extrato aquoso da Chrysobalanus icaco (AECI) demonstraram redução dos níveis de glicemia e prevenção do ganho de peso e acúmulo de gordura no fígado de camundongos. O objetivo dessa tese foi de desenvolver meios de estudo para o desenvolvimento de novas terapêuticas e investigar o papel do AECI e da rutina nos respectivos modelos de obesidade e resistência à insulina. O primeiro capítulo trata da ação do AECI no perfil adiposo e glicêmico de camundongos obesos induzidos por dieta hiperlipídica. Para isso, 34 camundongos C57BL/6J machos foram aleatoriamente designados à dieta padrão ou à dieta hiperlipídica e posteriormente tratados com o AECI em duas concentrações, 0,35 mg/mL e 0,7 mg/mL. Consumo, eficiência energética, eficiência metabólica, peso corpóreo, peso dos coxins adiposos, lipídios séricos, excreção fecal lipídica, atividade locomotora, sensibilidade à insulina e tolerância à glicose foram avaliados ao final do experimento. Os resultados mostraram que o AECI em sua menor concentração promoveu o aumento da atividade locomotora (p<0,01) e massa muscular (p<0,05), redução da massa adiposa (p<0,01), dos níveis de triglicérides sanguíneos (p<0.05) e excreção fecal de lipídios (p<0.01), e, normalizou a sensibilidade dos tecidos à ação da insulina (p<0.05) e tolerância à glicose (p<0.05). Por outro lado, o AECI em sua maior concentração promoveu aumento do consumo (p<0.0001 SCA vs SC e p<0.0001 HFA2 vs. HFD) e da eficiência energética (p<0.05 SCA vs SC e p<0.05 HFA2 vs. HFD), não favorecendo, dessa forma, à perda de gordura corporal e homeostase glicêmica. Esses achados indicam que o AECI, em concentrações menores, pode prevenir o armazenamento de gordura ou favorecer o gasto energético, em parte, por meio do aumento da atividade locomotora, promovendo também normalização da sensibilidade à ação da insulina e tolerância à glicose. Esses efeitos podem estar ligados à atividade antioxidante do extrato e seu conteúdo polifenólico. O segundo capítulo trata do desenvolvimento de um modelo de células neuronais resistentes à ação da insulina TNF-α induzida e investigação da ação da rutina sobre esse modelo. Neste trabalho células N2a foram tratadas com TNF-α, rutina ou veículo por 30 minutos e em seguida estimuladas com insulina ou veículo por 15 minutos. Foi extraído o lisato de proteínas e quantificada a Akt fosforilada e total, assim como a IkBα total por meio de Western blot. Os resultados mostraram degradação da proteína IkBα em 64.2% (p<0.05) e redução significativa da fosforilação da Akt em 36.1% (p<0.001) após estimulação com TNF-α. A rutina, por sua vez, não foi capaz de prevenir a ativação da via NF-κB, entretanto tendeu a minimizar a atenuação da fosforilação da Akt induzida pelo TNF-α. Esses dados indicam que o TNF-α gerou um modelo de resistência insulínica mediada por inflamação em células N2a. Ademais, a rutina pode contribuir com a ativação da via Akt na minimização dos dados causados pelo TNF-α.

It is recognized that there are still knowledge gaps of individuals with type 2 diabetes mellitus about the disease and treatment and coping with situations arising in everyday life to control the disease. These weaknesses raise the importance of offering educational programs to promote a better quality of life, acquiring knowledge and readiness for coping with the disease for individuals with type 2 diabetes mellitus Objective: To evaluate the quality of life, knowledge and attitude of individuals with diabetes mellitus after taking part in an educational program Method: quasi-experimental, prospective, comparative, pre- and post held at the Endocrinology Clinic of the University Hospital of the Federal University of Sergipe, in 2015. The sample consisted of 110 individuals who were subdivided into Test Group (TG) and control group (CG). Discontinuity established criteria consisted of the presence of the participants in at least two proposed interventions in the educational program. The GT (n = 36) participated in five educational interventions and the control group (n = 74) of outpatient care routine every three months. To collect questionnaire data were used to obtain sociodemographic and clinical variables; the WHOQOL-bref and the B-PAID for evaluation of quality of life; the DKN-A, for knowledge and ATT-19, for the attitude. Results: the GT and GC, the psychological domain of the WHOQOL-BREF showed the highest average (14.98 and 14.22) and the Environment, the lowest (12.94 and 12.98), respectively. There was a statistically significant difference between the front groups to the domain Social Affairs, and the GT showed a better evaluation (p = 0.05). With respect to Measure B-PAID, it was observed that there was a decrease of suffering in living with MD in both groups, the second phase of the research, which was statistically significant, with the largest difference found in GT, pointing out that this group had lower suffering. There was acquiring knowledge about the disease and treatment in GT and the difference between the means was statistically significant (p = 0.01). On the attitude, there was a slight increase in GT and reduced GC. Conclusion: The educational program for individuals with type 2 diabetes mellitus contributed to the increase in QoL, including the reduction of suffering; increased knowledge about the disease and treatment and to better face the disease. / Reconhece-se que ainda há lacunas de conhecimento de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 sobre a doença e tratamento e no enfrentamento das situações advindas no cotidiano para o controle da doença. Essas fragilidades suscitam a importância de oferecimento de programas educativos para promoção de uma melhor qualidade de vida, aquisição de conhecimento e enfrentamento da doença pelos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2. Objetivo: Avaliar a qualidade de vida, conhecimento e atitude de indivíduos com diabetes mellitus após participação em programa educativo Método: quase experimental, prospectivo, comparativo, do tipo antes e depois, realizado no Ambulatório de Endocrinologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe, em 2015. A amostra foi constituída por 110 indivíduos, que foram subdivididos em Grupo Teste (GT) e Grupo Controle (GC). Critério de descontinuidade estabelecido consistiu da presença dos participantes em pelo menos duas intervenções propostas no programa educativo. O GT (n=36) participou de cinco intervenções educativas e o GC (n=74) do atendimento de rotina ambulatorial a cada três meses. Para a coleta de dados foram utilizados questionário para obtenção das variáveis sociodemográficas e clínicas; o Whoqol- bref e o B-PAID para avaliação da qualidade de vida; o DKN-A, para o conhecimento e ATT-19, para a atitude. Resultados: no GT e GC, o domínio Psicológico do Whoqol- bref apresentou as maiores médias (14,98 e 14,22) e o Meio Ambiente, as menores (12,94 e 12,98), respectivamente. Constatou-se diferença estatisticamente significativa entre os grupos frente ao domínio Relações Sociais, sendo que o GT apresentou melhor avaliação (p=0,05). Em relação à medida B-PAID, observou-se que houve diminuição do sofrimento em viver com o DM nos dois grupos, na segunda fase da pesquisa, com diferença estatisticamente significativa, sendo a maior diferença encontrada no GT, apontando que esse grupo apresentou menor sofrimento. Houve aquisição de conhecimento sobre a doença e tratamento no GT e a diferença entre as médias foi estatisticamente significativa (p=0,01). Quanto à atitude, verificou-se discreto aumento no GT e redução no GC. Conclusão: O programa educativo a indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 contribuiu para o aumento da QV, incluindo a diminuição do sofrimento; aumento do conhecimento sobre a doença e tratamento e para o melhor enfrentamento a doença.

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No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andréia Cristina de Sousa - 2016.pdf: 3222101 bytes, checksum: f29bc695a72db2072b57a7160d9d3f7b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-07 / Background: Diabetic patients are at increased risk of cardiovascular disease and mortality, reducing the life expectancy of 5 to 15 years. Type 2 diabetes is an increased risk especially from 4.9 times to cardiovascular mortality. When hypertension is combined with diabetes or risk of suffering a cardiovascular disease is even greater. Objective: To identify non-lethal cardiovascular outcomes and indicative of decrease of kidney function in a cohort of diabetic and non-diabetic hypertensive type 2 in regular and continuous treatment in a specialized center for hypertensive patients Design and methods: Historical cohort of diabetic hypertensive (exposed group) and nondiabetic (unexposed group) in regular treatment for at least 11 years in a reference center for hypertension treatment. Initial cohort assessment in 2004, with intermediate follow-up in 2009 and final follow-up in 2015; variables studied: gender, race, age, blood pressure, body mass index (BMI), glycated hemoglobin, duration of hypertension diagnosis, diabetes and specialized treatment, non-fatal cardiovascular events, indicative of decrease in renal function using creatinine clearance. For blood pressure control among non diabetics values of <140/90mmHg were considered and for diabetics values of <130/ 80mmHg (strict goals) and <140/90mmHg (overall goal) were considered. For the variables association analysis was used chi-square, test Fisher's exact and Relative risk at a 5% significance level. Results: Included 139 hypertensive patients (diabetics: 55; nondiabetic: 84), with a mean time of hypertension treatment at the first analisis of 5.8 years. Most patients were females (75.5%) and the white race was predominant (55.8%). At the beginning the group of diabetic hypertensive patients had higher frequency of obesity (45.5%), and also uncontrolled blood pressure. The lack of blood pressure control was not associated with any other variable. At the final evaluation, 85.2% of the exposed group was using 3 or more antihypertensives, whereas in the unexposed group to the proportion was 45.2% (p <0.001). In eleven years, the exposed group had a higher risk of being affected by acute myocardial infarction (12.2 times) (RR 12,2 CI95% 1,6 – 95,0); stroke (6.1 times more) (RR 6,1 CI95% 1,3 – 27,7); and hospital admissions (2.2 times) hospitalizações (RR 2,2 IC 95% 1,6 – 3,0); compared to the unexposed. The diabetes diagnosis time in this cohort was not associated with the incidence of the analyzed events. Also the exposed group had 2.3 times greater risk to not controll the blood pressure. Regarding kidney function the exposed group decreased more significantly creatinine clearance. They started with 82,9 min/1.73m2 and finished with 64,2 min/1.73m2 and the unexposed group began with 70,2 min/1.73m2 and finished 61,9min /1.73m2 (p <0.05). However, this fact did not contribute to hypertensive diabetics had higher loss of kidney function, because in the end they had renal injury rates of 43.4% and non-diabetic patients 45.2% (p> 0.05). Conclusion: Diabetics had lower blood pressure control rates over the cohort, despite being assisted at a specialized service. They were more obese and ultimately used more antihypertensive than non-diabetics. Hypertensive diabetics had higher chance to be affected by cardiovascular outcomes compared to non-diabetic patients in this cohort. / Introdução: Diabéticos apresentam um risco aumentado de doenças cardiovasculares e mortalidade, reduzindo a expectativa de vida em até 15 anos. O diabetes mellitus tipo 2 especificamente representa um risco aumentado de 4,9 vezes para mortalidade cardiovascular. Quando a hipertensão arterial é combinada com o diabetes, o risco de desenvolver ou sofrer uma doença cardiovascular torna-se maior. Objetivo: Avaliar a incidência de eventos cardiovasculares não fatais e indicativos de perda da função renal, em pacientes hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 associado, sob tratamento regular, em serviço especializado de assistência em hipertensão arterial. Métodos: Coorte histórica de hipertensos diabéticos (grupo exposto) e não diabéticos (grupo não exposto) em tratamento regular há no mínimo 11 anos, em serviço especializado de atendimento à hipertensão arterial. Avaliação inicial da coorte em 2004, seguimento intermediário em 2009 e seguimento final em 2015; variáveis utilizadas: gênero, raça, idade, prática de atividade física, consumo de bebidas alcoólicas, tabagismo, controle pressórico, Índice de Massa Corporal (IMC), hemoglobina glicada, tempo de diagnóstico de hipertensão, de diabetes e de tratamento em serviço especializado, prescrição medicamentosa, eventos cardiovasculares não fatais, internações e indicativos de lesão renal, Os dados iniciais e do seguimento intermediário foram coletados diretamente no protocolo do serviço e, na avaliação final foram realizadas mensurações em consultório, pela pesquisadora. As medidas de associação utilizadas foram qui-quadrado, teste de Fisher e Risco Relativo. Todos os testes estatísticos foram considerados em um nível de significância de 5% e um intervalo de confiança de 95%. Resultados: Participaram do estudo 139 pacientes hipertensos (diabéticos: 55; não diabéticos: 84), com tempo médio de tratamento de hipertensão, inicialmente (ano 2004) de 5,8 anos. Os grupos, na composição da coorte em 2004, eram semelhantes com relação às variáveis sócio-demográficas, mas o grupo de hipertensos diabéticos apresentava maior frequência de obesidade (45,5%) e de não controle pressórico (76,4%). A falta de controle pressórico não esteve associada a nenhuma das variáveis analisadas em nenhum dos grupos em nenhum seguimento. Na avaliação final, 85,2% do grupo exposto utilizava 3 ou mais antihipertensivos, enquanto no grupo não exposto a proporção era de 45,2% (p<0,001). O grupo exposto apresentou, em onze anos de seguimento (2004 – 2015), mais eventos cardiovasculares e maior risco de sofrer Infarto Agudo do Miocárdio (RR 12,2 IC95% 1,6 – 95,0), Acidente Vascular Encefálico (RR 6,1 IC95% 1,3 – 27,7) e complicações que fossem necessárias hospitalizações (RR 2,2 IC 95% 1,6 – 3,0). Conclusão: Os diabéticos tiveram menores taxas de controle pressórico ao longo da coorte, a despeito de serem assistidos em serviço especializado. Eles eram mais obesos e, ao final usavam mais anti-hipertensivos do que os não diabéticos. Foi o grupo mais acometido por acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio e hospitalizações.

Objetivos: Caracterizar os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 segundo as variáveis sociodemográficas e clínicas; comparar as variáveis antropométricas e morfológicas, os exames bioquímicos; a capacidade funcional; a qualidade de vida e a frequência alimentar, antes e após o treinamento com pesos. Método: A amostra foi constituída por 23 pacientes que participaram de um Programa de Treinamento com pesos. Foram utilizados formulários para obtenção das variáveis sociodemográficas, clínicas, antropométricas e morfológicas; Testes de força máxima de membros inferiores e superiores; Testes para avaliação funcional; Questionário SF-36 e de Frequência Alimentar. O tempo da intervenção foi de 16 semanas, sendo 12 de treinamento e quatro de avaliações. O treinamento ocorreu em três dias por semana; com intensidade moderada de 60 a 80% de uma repetição máxima (1RM), equivalente de oito a 12RM. O volume foi aumentado em número de exercícios com o progresso das fases do treinamento. Resultados: 18 (78,3%) dos pacientes eram mulheres, idade média de 68,3 anos, casada ou com cônjuge, aposentada, com escolaridade média de 5,3 anos de estudo. As comorbidades mais frequentes foram dislipidemia e a hipertensão arterial. Houve manutenção do peso corporal, Índice de massa corporal e circunferência da cintura. Ocorreu aumento da cintura escapular, da área muscular do braço e da perna e da massa isenta de gordura. Constatou-se redução da circunferência do tórax e do percentual de gordura. O índice HOMA-IR diminuiu de 3,8 para 2,8 nos pacientes sem uso de insulina. Observou-se tendência de redução da glicemia inicial durante as 37 sessões do treinamento. Houve melhora da sensibilidade à insulina após o Programa de Treinamento com pesos, com valores menores no final do treinamento. Não houve alterações significativas nos parâmetros de colesterolemia. Houve melhora significativa na maioria dos testes funcionais. No teste de levantar da cadeira cinco vezes, no pré-treinamento, nove pacientes apresentaram tempo superior a 13,6 seg. No pós-treinamento quatro mantiveram o tempo acima, mas dois reduziram o tempo de 16,1 seg e 19,6 seg para 13,9 seg. No teste de força de carga máxima, verificou-se aumento significativo tanto em membros superiores quanto inferiores, com 20,8% e 23,4%, respectivamente. Após o período de treinamento com pesos verificou-se redução significativa da pressão arterial sistólica, tanto em repouso quanto após o esforço dos testes funcionais. A qualidade de vida, segundo o SF-36, melhorou em todos os oito componentes. Houve melhora significativa nos componentes capacidade funcional, 18%; aspectos físicos, 63%; dor, 37,7%; vitalidade, 27,2%; aspectos sociais, 25,6%; e saúde mental, 22,5%. Para os componentes estado geral de saúde e aspectos emocionais houve melhora de 10,5 e 21%, respectivamente, mas sem significância estatística. A capacidade funcional dos pacientes apresentou correlação moderada com o desempenho nos testes físicos finais, coeficiente de Pearson de 0,50 a 0,72. Conclusões: o Programa de Treinamento com pesos melhorou a força muscular, a capacidade funcional e a qualidade de vida dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 / Objectives: Characterize patients with type 2 diabetes mellitus according to sociodemographic and clinical variables; compare the morphological and anthropometric variables, biochemical tests; physical function; quality of life and food frequency, before and after resistance training. Methods: The sample consisted of 23 patients who participated in a Resistance Training Program. Forms were used to assess the sociodemographic, clinical, anthropometric and morphological variables; Repetition Maximum tests for upper and lower limbs; Physical Function tests; SF-36 Form and Food Frequency. The intervention period was 16 weeks; 12 of them were for training and four for assessments. The training program occurred three days a week with moderate intensity of 60% to 80% of 1-repetition maximum (1-RM), an equivalent of eight to 12-RM. The intensity increased in number of exercises with progressing according to training phases. Results: eighteen (78,3%) patients were women, aged around 68,3 years, married or with spouse, retired, with average education of 5,3 years of studying. The most frequent comorbidities were dyslipidemia and arterial hypertension. There was a body weight maintenance, body mass index, and waist circumference. There was an increase of the shoulder girdle, the arm´s and leg´s muscle areas and the lean mass. It was observed a reduction of chest circumference and body fat percentage. The HOMA-IR index decreased from 3,8 to 2,8 in patients without insulin´s use. It was observed as well a trend of reduction in initial blood glucose levels during the 37 training sessions. There was an improvement in insulin sensitivity after the Resistance Training, with lower scores at the end of training. There weren\'t significant changes in the cholesterolemia´s parameters. There was a significant improvement in most functional tests. In the timed test of five repetitions of rising from a chair and sitting down, in the pre- training, nine patients showed a higher time than 13,6 sec. In the post-training, four kept the time higher, but two reduced the time from 16,1 sec and 19,6 sec to 13,9 sec. In the repetition maximum test, it was verified a significant increase in both upper and lower limbs with 20,8% and 23,4% respectively. After the resistance training period, it was observed a significant reduction in systolic blood pressure both at rest as after exertion and from the physical function tests. The quality of life, according to SF-36, improved in all eight domains. There was a significant improvement in physical function components, 18%; physical aspects, 63%; pain, 37,7%; vitality, 27,2%; social aspects, 25,6%; and mental health, 22,5%. Components for general health and emotional aspects had improved of 10,5 and 21%, respectively, but without statistical significance. The patients\' physical function showed moderate correlation with the performance on the final physical tests, Pearson\'s correlation coefficient from 0,50 to 0,72. Conclusions: The Resistance Training Program improved muscle strength, physical function and quality of life of patients with type 2 diabetes mellitus

Atualmente, é crescente o interesse em estudar o potencial do Sistema Nervoso Central (SNC) como alvo de medicamentos antidiabéticos, uma vez que ele possui receptores de insulina e desempenha papel crítico na regulação da homeostase glicêmica. Nesse sentido, o Cycloset® (mesilato de bromocriptina de liberação rápida), um medicamento de ação central aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do DMT2, atende a essa tendência atual. Trabalhos prévios mostram efeitos benéficos da bromocriptina (Bromo) sobre a hiperglicemia e hiperlipidemia em modelos de animais obesos tratados com essa droga. Por ser um agonista dopaminérgico, um dos possíveis mecanismos de ação dessa droga pode ser bloqueando a liberação e produção de prolactina (Prl). Níveis elevados de prolactina na circulação sanguínea, observados tanto em indivíduos com prolactinomas como em pessoas tratadas com medicamentos que causam hiperprolactinemia, geram anormalidades no metabolismo de carboidratos e lipídeos, o que pode levar a um quadro de síndrome metabólica. Na presente tese, testamos a hipótese de que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo seja mediada pela inibição da secreção de prolactina. Avaliamos os efeitos do tratamento com Bromo em camundongos machos e fêmeas geneticamente obesos e resistentes à insulina (ob/ob), bem como testamos se os efeitos benéficos do medicamento seriam revertidos com a reposição de Prl. Machos tratados com Bromo apresentaram maior sensibilidade à insulina, enquanto que a reposição de Prl manteve os animais menos sensíveis, tais como os animais do grupo controle. As fêmeas tratadas com Bromo apresentaram tendência à melhora de sensibilidade à insulina, bem como foram mais tolerantes à glicose, sendo que a reposição de Prl em animais tratados com Bromo também reverteu o efeito benéfico do medicamento. Dessa forma, demonstramos que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo é mediada pela inibição da secreção basal de Prl. Em um segundo conjunto de experimentos, testamos se a administração de antagonistas de prolactina (G129R-hPrlR) em machos ob/ob, por vias centrais ou periféricas, produziria efeito antidiabético. Observamos que tanto o tratamento periférico como o central diminui a curva glicêmica dos animais em testes de tolerância à glicose e melhoram a sensibilidade à insulina, embora ainda não tenhamos obtido valores significativos devido a nossa amostragem. Por fim, investigamos se a ação da Prl sobre o metabolismo ocorre por meio da interação com o receptor de estrógeno alfa (ER&#945;). Verificamos que receptores de prolactina e de ER&#945; são expressos em áreas comuns no SNC e que variações nos níveis circulantes de estrógeno causam mudanças na sensibilidade à prolactina. Portanto, no presente trabalho, identificamos o possível mecanismo pelo qual a Bromocriptina promove melhorias no controle glicêmico e, de forma inédita, produzimos evidências que o uso de antagonistas de prolactina pode ter potencial no tratamento do DMT2. / Type 2 Diabetes mellitus (T2DM) is a syndrome characterized by dysfunctions in the metabolism of glucose, amino acids and free fat acids. Although most of the drugs currently used to treat T2DM targets peripheral organs, a growing interest in studying the Central Nervous System (CNS) as a potential target of antidiabetic drugs is appearing. The CNS possesses insulin receptors and plays a critical role in regulating glucose homeostasis. In this sense, Cycloset® (quick release bromocriptine mesylate) a drug that acts on CNS, was recently approved in United States to treat T2DM. Previous studies have shown beneficial effects of bromocriptine (Bromo) on hyperglycemia and hyperlipidemia in obese animal models. As a dopaminergic agonist, a possible mechanism of action of this drug could be caused by a decreased prolactin (Prl) production and release. High serum prolactin levels, as observed in patients bearing prolactinomas or individuals using drugs that induce hyperprolactinemia, generate abnormalities in carbohydrate and lipid metabolism, which can lead to metabolic syndrome. In the current thesis, we tested the hypothesis that part of bromocriptine antidiabetic effects is due to an inhibition of prolactin secretion. We evaluated Bromo effects in genetically obese and insulin resistant male and female mouse (ob/ob), as well as we tested whether replacing Prl could reverse the beneficial effects of Bromo. Males treated with Bromo showed lower insulin resistence, whereas Prl replacement decreased insulin sensitivity. Females treated with Bromo showed tendency towards an improvement in their insulin sensitivity and glucose tolerance. Prl replacement also reversed the beneficial effects of Bromo in this group. Thus, we demonstrated that at least part of the antidiabetic effects of Bromo is due to inhibition of Prl secretion. In another set of experiments, we tested whether central or peripheral treatment with prolactin antagonists (G129R-hPrlR) causes antidiabetic effects in ob/ob male mice. Both peripheral and central treatment decreased the glycemic curve during glucose and insulin tolerance tests, although we still did not obtain statistically significant values with our sample size. Lastly, we investigated whether metabolic Prl action occurs due to a putative interaction with estrogen receptor alpha (ER&#945;). We found a wide co-expression between Prl receptor and ER&#945; in the CNS. Additionally, changes in estrogen levels decrease prolactin sensitivity. Therefore, in the present study we identified the possible mechanism by which bromocriptine promotes improvements in glycemic control, and for the first time, we obtained evidence that the use of prolactin antagonists can have a potential effect in the treatment of T2DM.

O Diabetes Mellitus é uma das maiores causas de morte no mundo. O desenvolvimento do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) está relacionado com uma série de fatores genéticos e ambientais, culminando com o desenvolvimento do DM2. Já a hiperglicemia, característica marcante da doença, está associada a uma série de complicações metabólicas e comorbidades. No entanto, nào se sabe a influência de um controle apropriado da doença, com menores níveis glicêmicos. No presente trabalho, foi utilizada a técnica de microarrays para comparar os perfis transcricionais (mRNA e microRNA) de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) em três grupos distintos: um grupo de pacientes DM2 descompensados (DM2-D, n=13); um grupo de pacientes DM2 compensados (DM2-C, n=14), e um grupo controle (n=10). Os dados foram analisados por meio de duas linguagens de programação: R e PERL. Após a extração dos dados utilizando-se o software Feature Extraction, versão 10.7 (Agilent Techonologies), foram realizadas correção do background, exclusão dos outliers, normalização dos dados pelo método quantile e, por fim, o ajuste de variações nãobiológicas. Os dados foram então submetidos a análise estatística rank products, sendo identificados 415 mRNAs diferencialmente expressos no grupo DM2-C relativamente aos controles, 285 no grupo DM2-D em comparação aos controles e 478 em pacientes DM2-D comparados aos DM2-C. Posteriormente, os genes diferencialmente expressos foram submetidos à analise de enriquecimento funcional (DAVID). Foram encontrados 22 e 56 termos biológicos enriquecidos (p-corrigido Benjamini-Hochberg < 0,05) para as comparações DM2-C versus controle e pacientes DM2-D versus DM2-C, respectivamente. Em ambas as comparações, um processo biológico foi considerado de interesse para o presente trabalho: resposta inflamatória. Na análise por GSEA e GSA, foram identificados 110 grupos gênicos diferencialmente expressos na comparação DM2-C versus controle. Já para a comparação DM2-D versus controles foram encontrados 297 grupos gênicos diferencialmente expressos, enquanto que na comparação DM2-D versus DM2-C, 161 grupos gênicos diferencialmente expressos. Dentre os grupos gênicos diferencialmente expressos, três merecem destaque: regulação do reparo do DNA (GO: 0006282), resposta ao superóxido (GO: 0000303) e resposta ao estresse do retículo endoplasmático (GO: 0034976). Ainda, 97 microRNAs foram diferencialmente expressos na comparação DM2-C versus controles, 54 na comparação DM2-D versus controles e 101 na comparação DM2-D versus DM2-C. Assim, diferentes grupos gênicos provavelmente foram modulados pela hiperglicemia, além de terem sido descobertos novos microRNAs relacionados a altos níveis de glicose. / Diabetes mellitus is a major cause of death worldwide. The development of type 2 Diabetes Mellitus (T2D) is associated with a number of genetic and environmental factors, culminating in the development of T2D. Hyperglycemia, a hallmark of the disease, is associated with a number of metabolic complications and comorbidities. However, the influence of a proper control of the disease, with lower glucose levels is unknown. In this study, we used the microarrays technique to compare the transcriptional profiles (mRNA and microRNA) of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in three distinct groups: a group of patients with uncontrolled T2D patients (T2D-U, n = 13) a group of controlled T2D patients (T2D-C, n = 14) and control group (n = 10). Data were analyzed using two programming languages: R and PERL. After extracting the data using the Feature Extraction software, version 10.7 (Agilent Technologies), background correction, outliers exclusion, data normalization by quantile and adjustmesnt of non-biological variations were performed. The data were then statistically analyzed by the rank products test, which identified 415 differentially expressed mRNAs in T2D-C group compared to controls, 285 in group T2D-U in comparison with controls and 478 when T2D-U and T2D-C are compared. Thereafter, the differentially expressed genes were subjected to functional enrichment analysis (DAVID). 22 and 56 biologically enriched terms were found (Benjamini-Hochberg-corrected p value<0.05), when comparing T2D-C with controls and T2D-U with T2D-C, respectively. In both comparisons, inflammatory response was selected as a biological process of interest. The analysis by GSEA and GSA identified 110 differentially expressed gene sets in comparison T2D-C versus control. As for the comparison T2D-U versus control, 297 gene sets were found differentially expressed, whereas in comparison T2D-U versus T2D-C, 161 differentially expressed gene sets were found. Among the differentially expressed gene sets, three stand out: regulation of DNA repair (GO: 0006282), superoxide response (GO: 0000303) and response to endoplasmic reticulum stress (GO: 0034976). Still, 97 microRNAs were differentially expressed in the T2D-C versus controls comparison, 54 when comparing T2D-U versus controls and 101 in the comparison of T2D-U versus T2D-C. Thus, different gene sets were probably modulated by hyperglycemia, and new microRNAs related to high levels of glucose were discovered.