Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T17:54:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_MauricioMarson_D.pdf: 2463239 bytes, checksum: 06bb8a40d038270d697d2a632626c188 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A insuficiência cardíaca é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade. Esforços têm sido feitos para a obtenção do entendimento dos mecanismos que resultam no comprometimento funcional e estrutural do miocárdio, responsáveis, em última instância, pela síndrome clínica. Doenças das válvulas constituem importante contingente dentre as causas de disfunção miocárdica que resulta insuficiência cardíaca. Tipicamente, as doenças das válvulas resultam em sobrecargas mecânicas das câmaras ventriculares que têm papel central no estabelecimento e evolução das alterações estruturais que acompanham a deterioração funcional do miocárdio e, por conseguinte, a da função global das câmaras cardíacas. É fato bem estabelecido na prática clínica a estreita relação entre a presença e a intensidade de comprometimento da função das câmaras ventriculares e o prognóstico clínico ou cirúrgico dos pacientes. Portanto, o esclarecimento dos mecanismos moleculares e celulares que resultam em alterações estruturais irreversíveis, bem como o estabelecimento de indicadores clínico-laboratoriais de alterações precoces é área de grande interesse prático. No presente estudo foram avaliados pacientes portadores de insuficiência mitral com indicação clínica de tratamento cirúrgico, com o objetivo de avaliar alterações estruturais do miocárdio e sua relação com a função ventricular e a expressão e atividade da quinase de adesão focal, uma tirosino-quinase envolvida em mecanismos de sinalização de estímulos mecânicos. Pacientes com insuficiência mitral (21) foram avaliados clinica e ecocardiograficamente no período pré-operatório e em seguimento de um ano após a cirurgia. Foram realizadas biópsias intra-operatórias do ventrículo esquerdo para análise histo-morfométrica e bioquímica da expressão e atividade da quinase de adesão focal e quantificação da área ocupada pelo interstício miocárdico. A maioria dos pacientes apresentava sintomas importantes de insuficiência cardíaca (classe funcional III-IV) no pré-operatório de cirurgia para correção da insuficiência mitral. A média da fração de ejeção e a do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo encontravam-se dentro da faixa de normalidade. Havia sinais de remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo e aumento dos níveis médios de pressão sistólica da artéria pulmonar. Esses pacientes foram acompanhados por 12 meses após a cirurgia valvar mitral, com avaliações clínicas e ecocardiográficas a cada três meses. Foram verificadas reduções significativas no número e intensidade dos sintomas no período de seguimento pós-operatório. Houve também alteração das características ecocardiográficas indicativas de redução da intensidade do remodelamento no período de seguimento pós-operatório. Foi detectada correlação negativa entre a pressão da artéria pulmonar e o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo no período pré-operatório. Constatou-se redução significativa da pressão da artéria pulmonar no seguimento pós-operatório. A análise histo-morfométrica das amostras de biópsias subendocárdicas dos pacientes com insuficiência mitral revelou intensa degeneração do miocárdio, com sinais de degeneração e fibrose intersticial. Houve correlação negativa entre a intensidade da fibrose e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo no pré-operatório. Detectou-se aumento na expressão da quinase de adesão focal (FAK) em amostras de biópsias de ventrículo esquerdo de pacientes com insuficiência mitral, em comparação com a expressão no miocárdio de pacientes com estenose mitral (grupo de seis pacientes submetidos a biópsia intra-operatória). Além de aumento na expressão, também verificamos aumento na fosforilação em tirosina da FAK com anticorpo fosfo-específico para a tirosina 397, indicativo de aumento da atividade da enzima. Na análise quantitativa de amostras preparadas através de imuno-histoquímica com os anticorpos anti-FAK e anti-vimentina (marcador de fibroblasto) verificamos aumento da marcação com anticorpo anti-FAK nas células intersticiais e também nos cardiomiócitos de amostras de pacientes com insuficiência mitral. Os novos achados do presente estudo são: 1) correlação negativa entre o nível da pressão da artéria pulmonar e do diâmetro do ventrículo esquerdo; 2) correlação entre a intensidade da fibrose e a disfunção ventricular esquerda e 3) aumento da atividade da quinase de adesão focal, correlacionado à intensidade da fibrose intersticial em pacientes com insuficiência mitral com indicação cirúrgica. Estes achados permitem-nos concluir que a elevação precoce da pressão na artéria pulmonar pode constituir-se em marcador clínico de valor para indicação precoce de cirurgia em portadores de insuficiência mitral na ausência de intenso remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo. Por outro lado, a correlação estreita entre a área do interstício subendocárdico e a disfunção ventricular sugere que a avaliação da intensidade da fibrose no ato operatório pode ser um bom marcador de prognóstico. Finalmente, o aumento da atividade da FAK, principalmente no interstício, sugere que esta enzima e suas vias de sinalização intracelular podem contribuir para a gênese da fibrose intersticial. Este resultado aponta para a possibilidade de que modalidades terapêuticas específicas para FAK possam ter papel no tratamento pós-operatório de pacientes com insuficiência mitral e cardíaca / Abstract: Heart failure is one of the biggest problems faced by public health. Efforts have been made in order to achieve full understanding of the mechanisms that result in the myocardium structural and functional deterioration, which is responsible for advanced symptoms. Valvular diseases are important causes of myocardium dysfunction, which result in heart failure. Typically, valvular diseases result in mechanic overload of the ventricular chambers, which play a central role in the setting up and evolution of the structural alterations that follow myocardium functional deterioration and, consequently, the global dysfunction of the cardiac chambers. The close relation between the ventricular dysfunction and the clinical or surgical prognosis of the patient is well documented in clinical practice. Therefore, the understanding of the cellular and molecular mechanisms that result in the irreversible structural alterations, as well as the setting up of clinical-laboratorial indicators of early alterations is an area of great practical interest. In the present study patients presenting mitral valve disease with clinic indication for surgical treatment, aiming at evaluating structural alterations of the myocardium and their relations to the ventricular function, and the expression and activity of focal adhesion kinase, a tyrosine-kinase involved in mechanisms of mechanic stimulus signalization. Patients suffering from mitral regurgitation (21) were evaluated by clinical exams and echocardiography in the pre-operative period and underwent clinical and echocardiograph exams for a period of one year after surgery. Intra-operative biopsies of the left ventricle were performed in order to carry out histomorphometric and biochemical analyses of the expression and activity of focal adhesion kinase and quantification of the area occupied by the myocardium interstice. The majority of the patients presented advanced symptoms of heart failure (CF III-IV) in the pre-operative for the for mitral failure correction. The average ejection fraction and the left ventricle end systolic volume were found within normality range. There were signs of eccentric remodeling of the left ventricle and increase in the mean levels of systolic pressure of the pulmonary artery. There was a follow up of these patients during three months after mitral valve surgery with clinical and echocardiograph assessments every three months. Significant reductions of symptoms in number and intensity in the post-operative outcome were verified. There was negative correlation between the pressure of the pulmonary artery and the left ventricle final diastolic diameter the pre-operative period. There was significant decrease in the pressure of the pulmonary artery in the post-operative period. The histomorphometric analysis of subendocardial biopsy samples originated from patients with mitral disease showed intense myocardium degeneration, with signs of degeneration and interstitial scar tissue. There was negative correlation between the intensity of the scar tissue and the ejection fraction of the left ventricle in pre-operative. There was increase in the expression of focal adhesion kinase (FAK) in samples of left ventricle biopsies coming from patients with mitral regurgitation in comparison to myocardium expression of patients presenting mitral stenosis (group of six patients submitted to intra-operative biopsy). Besides the increase in expression, there was also increase in tyrosine phosphorylation from FAK with phosphor-specific antibody for tyrosine 397, which indicates increase in the enzymatic activity. The quantitative analysis of samples through imunohistochemistry with anti-FAK antibodies and anti-vimentine (fibroblast marker) showed increase in the marking of interstitial cells with anti-FAK antibody and also in the samples of cardiomyocytes from patients with mitral regurgitation. The new findings of this study are: 1) negative correlation between the level of the pulmonary artery and the left ventricle diameter; 2) correlation between the scar tissue intensity and the left ventricle dysfunction and 3) increase of the focal adhesion kinase (FAK) activity correlated to the interstitial scar tissue intensity in patients with mitral regurgitation having surgical indication. These findings lead to the conclusion that the early increase of pressure in the pulmonary artery may be a valuable clinical marker to indicate precocious surgery in carriers of mitral disease when there is lack of intense eccentric remodeling of the left ventricle. On the other hand, the close correlation between the subendocardial interstitial area and the ventricular dysfunction suggest that the assessment of the scar tissue intensity during the open heart surgery act may be a good prognostic marker. Finally, the increase in the FAK activity, mainly interstitial, suggests that this enzyme and its intracellular signalizing pathway may contribute to interstitial scar tissue genesis. This result points at the possibility that specific therapeutics conditions for FAK can play a role in the post-operative treatment of patients presenting mitral disease and heart failure / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica

Introdução: A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) tem se mostrado como um tratamento eficaz no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) grave e distúrbio da condução ventricular. A ecocardiografia tridimensional (Eco 3D) consiste em uma nova modalidade diagnóstica com resultados promissores para a identificação da dissincronia cardíaca e avaliação dos resultados da TRC. Objetivos: Estudar os efeitos da TRC no remodelamento reverso do ventrículo esquerdo (VE), em pacientes com miocardiopatia não isquêmica, insuficiência cardíaca e distúrbio da condução intraventricular, por meio da ecocardiografia tridimensional em tempo real. Métodos: De janeiro de 2007 a junho de 2009, foram avaliados 24 pacientes com miocardiopatia dilatada não isquêmica, IC classe funcional (CF) III ou IV (NYHA), com tratamento medicamentoso otimizado, QRS > 120 ms ao eletrocardiograma, e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 0,35 submetidos à TRC. Os pacientes foram avaliados antes, três e seis meses após TRC pela CF (NYHA), qualidade de vida pelo escore de Minnesota (MLHFQ), eletrocardiograma (intervalo PR e duração do QRS), ecocardiograma bidimensional (volumes diastólico VDVE, e sistólico VSVE, do ventrículo esquerdo, fração de ejeção ventricular esquerda - FEVE), Doppler tecidual (TDI) (avaliação da dissincronia cardíaca) e análise tridimensional (VDVE, VSVE, FEVE e dissincronia pela análise do SDI systolic dyssynchrony index). Foi considerado remodelamento reverso redução > 15% do VSVE após a TRC. As diferenças das médias das variáveis contínuas foram analisadas com o teste T não pareado, entre os grupos respondedor e não respondedor, depois de satisfeita a condição de normalidade. Antes da TRC, foi realizada uma análise univariada das características clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas para a construção de um modelo de regressão logística. Resultados: 9/24(38%) dos pacientes analisados apresentaram remodelamento ventricular reverso após TRC. O grupo respondedor apresentou menores volumes ventriculares (VDVE: 230 + 35 ml vs 316 + 10 ml, p = 0,045; VSVE: 178 + 30 ml vs 238 + 10 ml, p = 0,047), avaliados pelo método de Simpson, além de maior dissincronia cardíaca, avaliada pelo Eco 3D (SDI:13 + 3% vs 9 + 3%, p = 0,005) e pelo TDI (138 + 31 ms vs 102 + 37 ms, p = 0,026). Após a análise de regressão logística, o SDI (SDI > 11%) foi o único fator independente na predição de remodelamento reverso, seis meses após a TRC (sensibilidade:0,78; especificidade:0,79). Conclusões: O Eco 3D foi eficaz na detecção do remodelamento reverso do VE após a TRC, por meio da detecção da redução dos volumes ventriculares esquerdos (VDVE, VSVE) e da melhora da FEVE. O SDI foi o único preditor independente de remodelamento reverso após a TRC. Apresentaram menor taxa de resposta seis meses após a TRC, os pacientes com maiores volumes ventriculares esquerdos e menor fração de ejeção ventricular esquerda. A TRC melhorou a CF (NYHA) de IC e a qualidade de vida pelo escore de Minnesota / Introduction: Cardiac resynchronization therapy (CRT) consists of an effective treatment for patients with severe heart failure and ventricular conduction disturbance. Three dimensional echocardiography (3D Echo) is a new diagnostic modality with promising results in the identification of cardiac dyssynchrony and for the evaluation of CRT results. Objectives: To evaluate the effects of CRT in the left ventricular (LV) reverse remodeling in patients with non ischemic dilated myocardiopathy, heart failure and intraventricular conduction disturbance by using three dimensional echocardiography. Methods: From January, 2007 to June, 2009, twenty-four consecutive patients with heart failure, sinus rhythm, QRS > 120 ms, and Functional Class III or IV (NYHA), despite optimized medical treatment and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 0,35, underwent CRT. All patients were assessed regarding Functional Class (NYHA), and the quality of life was evaluated using the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). All patients were submitted to an electrocardiogram, two dimensional echocardiography (2D Echo) including the evaluation of cardiac dyssynchrony by Tissue Doppler Imaging (TDI) and 3D Echo (SDI - systolic dyssynchrony index), before, three and six months after CRT. Left ventricular reverse remodeling was defined as a reduction of at least 15% of the left ventricular systolic volume (LVSV) after CRT. The difference between the mean of the continuous variables were compared by students T test, after being tested for normality. Before CRT, it was performed a univariate analysis of clinical, electrocardiographic and echocardiographic baseline characteristics of the patients for the construction of a logistic regression model. Results: 9/24 (38%) of the patients presented with left ventricular reverse remodeling six months after CRT. Patients who presented LV reverse remodeling had smaller left ventricular volumes estimated by Simpsons rule (LV diastolic volume (LVDV): 230 + 35 ml vs 316 + 10 ml, p = 0,045; LVSV: 178 + 30 ml vs 238 + 10 ml, p = 0,047) and greater cardiac dyssynchrony detected by 3D Echo (SDI: 13 + 3% vs 9 + 3%, p = 0,005) and by TDI (138 + 31 ms vs 102 + 37 ms, p = 0,026). After logistic regression analysis, the best predictors of left ventricular reverse remodeling after CRT were the cardiac dyssynchrony indexes evaluated by TDI (twelve segments) and SDI, but SDI (SDI > 11%) was the only independent factor in the prediction of left ventricular reverse remodeling six months after CRT (sensitivity of 0,78 and specificity of 0,79). Conclusions: 3D Echo was effective in the detection of left ventricular reverse remodeling after CRT, by detecting the reduction in left ventricular volumes (LVDV, LVSV) and the increase in LVEF. SDI was the only independent predictor of LV reverse remodeling after CRT. Patients with larger LV volumes, and smaller LVEF were more prone to not respond six months after CRT. CRT improved Functional Class (NYHA) and quality of life evaluated by MLHFQ

A literatura mostra um número substancial de trabalhos que descrevem a influência do treinamento físico sobre o remodelamento ventricular em pacientes no contexto do pós-infarto agudo do miocárdio (IAM). Entretanto, essas publicações têm apresentado resultados conflitantes. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbico de moderada intensidade, realizado em pacientes pós-IAM, sobre o remodelamento ventricular, e sua correlação com a ativação neuro-humoral. Foram avaliados 14 pacientes, de ambos os gêneros, idade média de 55,1 ± 10,8 anos, acometidos por um único IAM de parede anterior, divididos em dois grupos: grupo treinado (GT) (n=07) e grupo controle (GC) (n=07). O período de seguimento para esse estudo foi de 12 semanas. Antes e após o período de seguimento, os pacientes realizaram exames laboratoriais, avaliação antropométrica, coleta da freqüência cardíaca (FC) de repouso, teste cardiopulmonar e ressonância magnética cardíaca. O GT realizou treinamento físico aeróbico supervisionado em esteira ergométrica, três vezes por semana, com intensidade definida pela FC atingida no limiar de anaerobiose ventilatório. A análise estatística foi realizada através do teste não paramétrico da Soma de Postos de Wilcoxon (análise intragrupo) e teste não paramétrico de Mann-Whitney (análise intergrupo), com nível de significância de 5%. Não houve alteração estatisticamente significante no peso, índice de massa corporal, perfil lipídico e glicemia de jejum pré e pós-intervenção tanto no GC quanto no GT. Houve redução estatisticamente significante da FC de repouso no GT, sem alteração no GC. Observou-se aumento estatisticamente significante do consumo de oxigênio no limiar de anaerobiose e no pico do esforço, bem como, no incremento do pulso de oxigênio apenas no GT. Houve redução estatisticamente significante do volume diastólico final, e tendência a significância no volume sistólico final do GC. Não se observou mudanças estatisticamente significantes nos volumes cavitários pré e pós-intervenção no GT. Não houve mudança estatisticamente significante na fração de ejeção tanto no GT quanto no GC. Houve redução estatisticamente significativa do fragmento N-terminal do proBNP na condição basal e no pico do esforço tanto no GT quanto no GC. Concluímos que o treinamento físico aeróbico, de moderada intensidade, propiciou um aumento da aptidão física e cardiorrespiratória, manutenção dos volumes cavitários e da função cardíaca, e comportamento satisfatório do status neuro-humoral no GT durante o período do estudo. / The literature shows a substantial number of studies describing the influence of physical training on ventricular remodeling in patients in the context of post-acute myocardial infarction (AMI). However, these publications have produced conflicting results. The present study was to evaluate the effects of aerobic physical training of moderate intensity, performed in patients after MI on ventricular remodeling, and its correlation with neurohumoral activation. We evaluated 14 patients of both genders, mean age 55.1 ± 10.8 years, affected by a single anterior wall AMI were divided into two groups: trained group (TG) (n = 07) and control group ( CG) (n = 07). The follow-up period for this study was 12 weeks. Before and after follow-up period, patients underwent laboratory tests, anthropometric measurements, collection of heart rate (HR) at rest, cardiopulmonary exercise testing and cardiac MRI. The TG performed supervised aerobic exercise training on a treadmill three times a week, with intensity defined by HR reached at ventilatory anaerobic threshold. Statistical analysis was performed using the nonparametric Wilcoxon Sum of stations (intragroup analysis) and nonparametric Mann-Whitney test (intergroup analysis), with a significance level of 5%. There was no statistically significant change in weight, body mass index, lipid profile and fasting glucose and post-intervention in both the CG and TG. There was a statistically significant reduction in resting HR in TG, no change in CG. There was a statistically significant increase in oxygen uptake in the anaerobic threshold and peak effort, as well as an increase in oxygen pulse only in the TG. There was a statistically significant reduction in end-diastolic volume, and a tendency to significance in end-systolic volume of the CG. There was no statistically significant changes in cavity volume before and after intervention in TG. There was no statistically significant change in ejection fraction in both the TG and GC. There was a statistically significant reduction of the N-terminal fragment of proBNP at baseline and at peak exercise in both the TG and CG. We conclude that aerobic exercise training of moderate intensity, provided an increase in cardiorespiratory fitness and, maintenance of the cavity volume and cardiac function, and satisfactory performance of the neuro-humoral status in TG during the study period.

Fundamento: A terapia com betabloqueadores é fundamental para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Entretanto, apesar dos dados que documentam os benefícios dos betabloqueadores, a otimização da dose desses medicamentos durante a hospitalização ainda não foi testada. Objetivos: Avaliar a segurança da efetividade do betabloqueio rápido em pacientes hospitalizados por Insuficiência Cardíaca avançada. Métodos: Em estudo clínico randomizado, foram incluídos 92 pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%: 46 no grupo tratamento e 46 no grupo controle. Do total 59 (64,1%) pacientes eram do sexo masculino, com idade média de 62,25±14,43 anos. Durante o período de internação esses pacientes foram alocados aleatoriamente para receber incrementos da dose de betabloqueadores de forma rápida, a cada dois dias (grupo tratamento), ou a cada 15 dias (grupo controle). O desfecho principal foi a ocorrência de reinternação ou morte por causas diferentes. Foram considerados como efeitos adversos hipotensão arterial, bradicardia e piora da insuficiência cardíaca. Resultados: A fração de ejeção média do ventrículo esquerdo foi de 27,24±9,08, o diâmetro diastólico final médio 66,15±8,65 e o diâmetro sistólico final médio 57,04±9,96. No grupo tratamento, houve redução significativa do DSFVE em três meses e um ano (p<0,001), enquanto no grupo controle permaneceu inalterado (p=0,337). O DDFVE apresentou redução significativa (p=0,036) no grupo tratamento que não foi significativa no grupo controle (p=0,250). Houve aumento significativo da FEVE no grupo tratamento (p<0,001) em três meses, o que não ocorreu no grupo controle (p=0,151), mas não houve diferença entre os grupos em um ano. A distância percorrida no teste de caminhada de 6min aumentou significativamente (p<0,001) no grupo tratamento em relação ao grupo controle. O grupo tratamento apresentou probabilidade livre de internação significativamente maior que a do grupo controle (p=0,045). Com referência à sobrevida, o grupo tratamento apresentou níveis significativamente maiores que a do grupo controle no período avaliado (p=0,002). Conclusões: O incremento rápido da dose de betabloqueador durante a internação por descompensação de insuficiência cardíaca foi segura e melhorou a sobrevida, o remodelamento ventricular e a capacidade de fazer exercícios / Background: The beta-blocker therapy is essential in congestive heart failure treatment. However, despite data documenting, the benefits of beta-blockers, and the optimization of these medications dosage during hospitalization has not been tested. Objectives: To evaluate the safety of the efficiency of acute beta-blockade on hospitalized patients due to advanced heart failure. Methods: In a randomized clinical trial, 92 patients with heart failure and ejection fraction of left ventricle <45% were included: 46 in the treatment group and 46 in the control group. In the assessed group 59 (64.1%) patients were male, with mean age of 62.25 ± 14.43 years. During the hospitalization period and those who were randomized to acute beta-blocker dose increments, every other day (treatment group) or every 15 days (control group) were selected. The main outcome was the occurrence of rehospitalization or death for different causes. Hypotension, bradycardia, and worsening heart failure were considered as adverse effects. Results: The mean ejection fraction of left ventricle was 27.24±9.08, the average end-diastolic diameter 66.15±8.65 and the average end-systolic diameter 57.04±9.96. In the treatment group, significant reduction of DSFVE in three months and one year (p<0.001) has been observed, whereas in the control group remained unchanged (p=0.337). The LVEDD decreased significantly (p=0.036) in the treatment group and in the control group it was not significant (p=0.250). There was a significant increase of the LVEF in the treatment group (p<0.001) in three months, and no difference occurred in the control group (p=0.151), and no difference between groups in a year was observed. During the 6 min walking test the treatment group showed a significant distance increase (p<0.001) when compared with the control group. The treatment group had free admission probability significantly higher than the control group (p=0.045). As to patients survival, the treatment group showed significantly higher levels than the control group during the evaluation period (p=0.002). Conclusions: Fast increase of the beta-blockers dosage during hospitalization in decompensated heart failure was safe and improved survival, ventricular remodeling, and exercise capacity

O avanço tecnológico trouxe aumento na quantidade e na variedade de agentes eliminados na atmosfera, tendo relação direta com o aumento de partículas de poluição do ar e com a ocorrência de mortes por falência cardíaca, infarto agudo do miocárdio e arritmias. Muitos estudos já relataram que o aumento de material particulado (MP <10 nM) induz ao estresse oxidativo que, por sua vez, pode causar inflamação, aumentando a expressão de citocinas inflamatórias. Especificamente no miocárdio, quando agredido, ocorre necrose dos cardiomiócitos, apoptose, ativação do sistema complemento, acúmulo de células inflamatórias na área infartada e na área remota, tendo como mediadores dessa perda celular a inflamação e o estresse oxidativo. Essa cadeia complexa de eventos promove intenso remodelamento molecular e celular na região infartada e em regiões distantes a ela. Visto a poluição atuar tanto na inflamação quanto no estresse oxidativo, e esses serem mecanismos de lesão miocárdica, nossa hipótese é que a poluição poderia ser um amplificador dessa lesão. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da poluição no remodelamento estrutural, geométrico e funcional do coração em modelo experimental de infarto do miocárdio. Para tal, foram analisados o acúmulo de colágeno intersticial no miocárdio, a inflamação, o estresse oxidativo e a apoptose. Foram estudados 75 ratos wistar divididos em 5 grupos: controle (CT), grupo controle exposto à poluição (CTP), grupo infartado (IAM), infartado exposto à poluição (IAM G1) e grupo exposto à poluição antes e após o infarto (IAM G2). Os métodos utilizados foram: histologia para análise morfométrica, RT-PCR real time para citocinas inflamatórias e apoptose, ecocardiograma para anatomia e função cardíaca e ELISA para avaliação do estresse oxidativo. Os resultados mostraram maior deposição de colágeno intersticial no ventrículo esquerdo nos grupos CTP, IAM, IAM G1 e IAM G2, quando comparados ao grupo controle (p <= 0,001). No VD, houve maior deposição de colágeno nos grupos CTP, IAM, IAM G1 e IAM G2 em relação ao controle (p <= 0,002). Ao final do estudo, o grupo CT apresentou o maior valor Resumo médio de fração de encurtamento, quando comparado aos outros grupos de estudo (p <= 0,03). Na análise do DSVE, verificamos que o grupo controle apresentou a menor média, quando comparado com os grupos infartados (p <= 0,003). Para a avaliação da apoptose, analisamos os genes p53 e Bcl-2 e verificamos maior expressão desses genes nos grupos IAM G1 e IAM G2 quando comparados com o CT, porém sem significância estatística. A poluição potencializou a expressão da citocina TGF-beta no grupo exposto previamente à poluição (IAM G2) em comparação ao grupo IAM (p = 0,004). Os grupos infartados também tiveram maior expressão do TGF-beta quando comparados com o grupo CT (p <= 0,04). O gene TNF-beta foi mais expresso apenas no grupo IAM G2, quando comparado com o grupo CTP, apresentando valor de p = 0,012. Ao analisarmos o gene IL-1beta, observamos maior expressão desse gene quando comparado o grupo CTP com o grupo IAM (p = 0,04) e com o grupo IAM G2 (p = 0,01). Na análise da expressão do gene INF-y, verificamos que houve maior expressão desse gene no grupo exposto previamente à poluição, em relação aos outros grupos do estudo, apresentando o valor de p <= 0,01. Ao analisarmos a expressão da citocina CCL-21, verificamos maior expressão desse gene no grupo IAM, quando comparado com os grupos controles CT e CTP, sendo p <= 0,035. O grupo IAM também apresentou maior expressão do gene CCR7 quando comparado ao grupo CTP (p = 0,03). A proteína glutationa total apresentou maior concentração nos grupos CTP (p = 0,034), IAM (p = 0,014), IAM G1 (p = 0,008), quando comparados ao grupo CT. Concluímos que a poluição estimulou a deposição de fibrose no miocárdio dos corações saudáveis, mas não amplificou essa resposta nos corações infartados nem aumentou a área de infarto. A poluição modulou a resposta inflamatória, sendo ainda maior no grupo exposto à poluição por tempo mais prolongado (IAM G2). A poluição também modulou o estresse oxidativo nos corações saudáveis, mas não amplificou essa resposta nos corações infartados / Technological improvement has brought an increased amount and range of agents disposed in the atmosphere. Moreover, there is a direct relationship with increased air pollution with the occurrence of deaths because heart failure, acute myocardial infarction and arrhythmias. Many studies have reported that the increase of particulate matter (<10 nM) induces oxidative stress which can cause inflammation increasing the expression of inflammatory cytokines. Specifically, in the myocardium affected by an ischemic process, cardiomyocytes necrosis, apoptosis, activation of the complement system, inflammatory cell accumulation in the infarcted area and in remote area occurs. The pathways for this cell loss also include inflammation and oxidative stress. This complex chain of events promotes intense molecular and cellular remodeling in the infarcted region and in regions distant to it. However, the available literature does not correlate the influence of exposure to pollution with remodeling, inflammation and oxidative stress specifically in the myocardium. The aim of this study was to evaluate the role of pollution in structural, geometric and functional remodeling in the heart using an experimental model of myocardial infarction. This study, analyzed the accumulation of interstitial collagen in the myocardium, as well as inflammation, oxidative stress and apoptosis 75 rats were divided into five groups: control group (CT), control group exposed to pollution (CTP), myocardial infarcted group (MI), infarcted group immediately exposed to pollution (MI G1) and infarcted previously exposed to pollution and kept on that after infarction (MI G2). The methods that was used: histology for morphometric analysis, real time RT-PCR for inflammatory cytokines and apoptosis, echocardiography for cardiac anatomy and function and ELISA to assess oxidative stress. The results showed greater deposition of interstitial collagen in the left ventricle in groups CTP, MI, MI G1 and MI G2 when compared to the control group (p <= 0.001). In the RV, there was a greater collagen deposition in groups CTP, MI, MI G1 and MI G2 Summary compared to control (p <= 0.002). At the end of the study, the CT group showed the higher mean shortening fraction than the other study groups (p <= 0.03). The analysis of LVSD found that the control group had lower average than infarcted groups (p <= 0.003). For the assessment of apoptosis, we analyzed the genes p53 and Bcl-2 with higher expression in groups MI G1 and MI G2 compared with CT, but without statistical significance. The pollution increased the expression of TGF-beta in the group previously exposed to pollution (MI G2) compared to MI group (p = 0.004). The infarcted groups had higher expression of TGF-beta compared to the CT group (p <= 0.04). The TNF-beta gene was over expressed only in the group MI G2 compared the CTP group (p = 0.012). By analyzing the gene IL-1y we observed higher expression this gene when compared with the group CTP with the group MI (p = 0.04) and the group MI G2 (p = 0.01). In the analysis of gene expression INF-y we observed that there was a higher expression of this gene in the group previously exposed to pollution (MI G2) compared to other groups (p <= 0.01). We also analyzed the expression of cytokines CCL-21 and CCR7. We observed significant expression this gene CCL-21 in the MI group compared with the control groups (CT and CTP) and the value (p <= 0,035). This group (MI) also showed higher expression this gene CCR-7 when compared CTP (p = 0.03). The protein showed higher glutathione concentration in the groups CTP (p = 0.03), MI (p = 0,014), MI G1 (p = 0,008) as compared to CT. We conclude that pollution has stimulated the deposition of fibrosis in the myocardium of healthy hearts, but did not amplify this response in infarcted hearts nor increased the infarcted area. The pollution modulated the inflammatory response and was even greater in the group exposed to pollution for longer periods (MI G2). The pollution has also modulated the oxidative stress in healthy hearts, but did not amplify this response in infarcted hearts

Introdução: No processo de remodelamento miocárdico ocorre hipertrofia de miócitos e deposição exacerbada de colágeno no interstício, promovendo alteração na geometria e na função do coração. A eritropoetina (EPO) tem sido amplamente estudada nesse cenário, pois exerce efeitos cardioprotetores. Objetivo: Avaliar o papel da EPO na atenuação do remodelamento estrutural, geométrico e funcional do coração, em modelo experimental de infarto do miocárdio. Materiais e Métodos: Estudados 60 ratos Wistar machos divididos em 4 grupos (Controle; Controle+EPO; Infartado; Infartado+EPO). A fração do volume de colágeno intersticial do ventrículo esquerdo (FVCI-VE) e do ventrículo direito (FVCI-VD) foi determinada em cortes histológicos, corados com picrosirus red utilizando-se o programa QWIN Image Processing and Analysis Software (Leica Microsystems Cambridge Ltd.). Essas mesmas lâminas e o software foram utilizados para a medida do tamanho da área de infarto. A análise anatômica e funcional foi realizada por ecocardiograma, avaliando-se a fração de encurtamento do VE (FE) e o diâmetro diastólico do VE (DDVE). Para o estresse oxidativo, dois kits comerciais foram utilizados na determinação da glutationa e do ADMA. A sobrecarga ventricular, apoptose e inflamação foram realizadas por PCR, em tempo real. Na avaliação da angiogênese, utilizamos a técnica de imunohistoquímica. A análise hematológica foi realizada por exames laboratoriais para dosagem de hemoglobina e hematócrito. Resultados: A FVCI-VE (%) foi maior nos grupos infartados em relação aos grupos controles (p < 0,001), e atenuada pela EPO (p < 0,001, IAM vs IAM+EPO) (CT = 0,76 ± 0,21; CT+EPO = 0,63 ± 0,15; IAM+EPO = 1,43 ± 0,92; IAM= 3,47 ± 2,5). A FVCI-VD (%) também foi maior nos infartados em relação aos grupos controles (CT = 0,60 ± 0,2; CT+EPO = 0,83 ± 0,3; IAM+EPO = 1,01 ± 0,55; IAM = 1,60 ± 1,15) (p < 0,001), mas sem diferença estatística quando comparados os grupos IAM vs IAM+EPO. A EPO não influenciou o tamanho do IAM. Os grupos infartados tiveram piora na fração de encurtamento em relação aos controles (CT = 45,65% ± 6,4; CT+EPO = 40,81% ± 4,44; IAM+EPO = 17,32% ± 6,01 e IAM = 20,11% ± 9,49) (p < 0,001), mas sem proteção da EPO. Os grupos infartados também tiveram maior dilatação do VE (p < 0,001) (CT = 0,73 ± 0,06; CT+EPO = 0,74 ± 0,05; IAM+EPO = 0,81 ± 0,09; IAM = 0,87 ± 0,11) sem atenuação da EPO. Os marcadores de estresse oxidativo, ADMA e glutationa, não evidenciaram ação da EPO nessa via. No que se refere à sobrecarga ventricular, o gene BNP apresentou maior expressão nos grupos infartados, em relação aos controles, porém não foi atenuado pela EPO (p = 0,103). Com relação à apoptose, os genes Bcl-2 e p53 mostraram-se mais expressos nos grupos infartados em comparação aos controles (p < 0,05), mas o Bcl-2 não foi ativado e nem o p53 inibido pela EPO. Os genes estudados na avaliação da inflamação foram TNF-alfa, TGF-beta1 e Ccr-5, também não demonstraram efeito anti-inflamatório da EPO. A semiquantificação da angiogênese pela marcação do VEGF também não apresentou diferença significativa entre os grupos (p = 0,95). A análise da hemoglobina e do hematócrito apresentou diferença significativa em relação aos grupos tratados ou não com EPO (p = 0,003 e p = 0,001), respectivamente. Conclusões: EPO atenuou significativamente o acúmulo de colágeno intersticial, mas não protegeu o coração quanto à dilatação, à disfunção e à sobrecarga ventricular neste modelo. Na fase crônica do infarto, avaliada neste estudo, a EPO não modulou as vias da apoptose, estresse oxidativo e inflamação / Introduction: The process of myocardial remodeling include inappropriate collagen deposition in the interstitium developing an overall process of structural and geometric remodeling of the heart. Erythropoietin (EPO) may have a cardioprotective effects including inflammatory and oxidative stress modulation. Objective: The aim of this study was to assess the role of EPO upon structural, geometric and functional remodeling at the heart. Materials and Methods: 60 Wistar rats were divided into 4 groups: Control, Control+EPO, Infarcted, Infarcted+EPO. Interstitial collagen volume fraction in the left (LV-ICVF) and right ventricle (RV-ICVF) was quantified by videomorphometry using a QWIN Image Processing and Analysis Software (Leica Microsystems Cambridge Ltd.). These same slides and software were also used to measure the size of the infarct area. The analyzed echocardiographic parameters were the left ventricle shortening fraction (LVFS) and diastolic diameter (LVDD). For oxidative stress, two commercial kits were used in to quantify ADMA and glutathione. RT-PCR was used to assess ventricular overload, apoptosis and inflammatory cytokines. For angiogenesis we used immunohistochemistry and hematological analysis was performed by laboratory tests for hemoglobin and hematocrit. Non parametric analysis was performed and p <=0.05 was considered significant. Results: LV-ICVF (%) was greater in the infarcted groups compared to controls (p < 0.001), and attenuated by EPO (p = 0.05, MI vs MI+EPO) (CT = 0.76 ± 0.20; CT+EPO = 0.62 ± 0.16; MI+EPO = 1.22 ± 0.86; MI = 3.80 ± 2.6). The RV-ICVF (%) was also greater in the infarcted groups compared to controls (CT = 0.60 ± 0.2; CT+EPO = 0.82 ± 0.28; MI+EPO = 1.02 ± 0.58; IAM = 1.62 ± 1.20) (p = 0.007) but without statistical difference between MI vs MI+EPO. Regarding infarct size we did not observe any difference. The infarcted groups had a worsening shortening fraction compared to controls (CT = 45.65% ± 6.4; CT+EPO = 40.81% ± 4.44; MI+EPO = 17.32% ± 6.01 and MI = 20.11% ± 9.41) (p < 0,001), but without EPO protection. The infarcted groups also showed increased LV dilation (p < 0.001) (CT = 0.73 ± 0.06; CT+EPO = 0.74 ± 0.05; MI+EPO = 0.81 ± 0.08; MI = 0.90 ± 0.11) without EPO attenuation. Oxidative stress markers ADMA and glutathione did not show EPO action in this pathway. The BNP that evaluate ventricular overload, presented increased expression in infarcted groups (p = 0.04), but not attenuated by EPO (p = 0.103). The genes of apoptosis Bcl-2 and p53 were more expressed in infarcted groups when compared to controls (p < 0.05), but Bcl-2 was not activated and p53 inhibited by EPO. For Inflammation just 3 genes exhibit expression with statistical differences between groups (TGF-beta1, TNF-alfa, and CCr-5), but it did not show the EPO anti-inflammatory effect. The semi-quantification of angiogenesis by VEGF expression also did not show statistically significant differences between groups (p = 0.95).The analysis of hemoglobin and hematocrit presented significant differences compared to groups treated or not with EPO (p = 0.003 and p = 0.001), respectively. Conclusions: EPO significantly attenuated the accumulation of interstitial collagen, but it did not reflected in the protection of the heart dilation or dysfunction and oxidative stress, ventricular overload, apoptosis and inflammation of gene expression in this model

Cardiovascular disease (CVD) is ranked the second leading cause of death in Canada, with 53,704 heart disease-related deaths documented in 2020 alone. After a patient sustains cardiac injury, such as a myocardial infarction (MI), the heart is often unable to undergo sufficient self-recovery for healthy cardiac regeneration and repair; this is largely attributed to fibrotic tissue development at the injury site and subsequent pathological ventricular remodeling. The prevalence of MI events has created a considerable demand to develop novel strategies for effective and safe post-MI therapies. Research has indicated that post-MI modifications interfere with endogenous cardiac repair mechanisms, resulting in a pathological state. After an infarction, there is an accumulation of methylglyoxal (MG) at the site of injury. It has been suggested that MG contributes to ventricular fibrotic development, however its underlying mechanism remains unclear. Additionally, the effects that the post-MI cardiac environment, specifically MG accumulation, has on post-MI therapies and biomaterials has not been sufficiently established. Accordingly, the primary focus of this research project is to elucidate the effects of MG on the collagen-rich extracellular matrix (ECM) of the heart and key cardiac cells involved in the repair process. Further, the interaction between MG and a promising collagen-based hydrogel therapy is investigated, exploring the effects of MG on the hydrogel’s degradative process. It was found that the MG modification of hydrogels did not alter the degradation rate. Additionally, the degradation products of hydrogels, and MG-modified substrates did not affect the properties and formation of myofibroblasts.

Introdução: A plástica valvar mitral é o tratamento de escolha no tratamento da insuficiência mitral de etiologia degenerativa. Estudos recentes têm demonstrado que a utilização de anéis protéticos na plástica mitral altera a dinâmica do anel mitral e do fluxo intraventricular, podendo levar a disfunção ventricular esquerda. Entretanto, a literatura é escassa em relação à morfologia e à dinâmica do anel mitral após a plástica mitral sem a utilização de anéis protéticos, e a ressonância magnética cardiovascular (RMC) é uma ferramenta que pode ser utilizada na avaliação do anel mitral e do remodelamento do átrio e do ventrículo esquerdo. Objetivo: Avaliar as alterações morfofuncionais, a dinâmica do anel mitral e o remodelamento do átrio e ventrículo esquerdo, por meio da RMC, em indivíduos portadores de insuficiência mitral de etiologia degenerativa, submetidos ao tratamento cirúrgico da valva mitral com a técnica do \"Duplo Teflon\". Métodos: No período de julho de 2014 a agosto de 2016, foram selecionados 36 pacientes consecutivos, com insuficiência mitral de etiologia degenerativa e prolapso da cúspide posterior. Três pacientes foram submetidos à troca valvar mitral e quatro não realizaram a RMC, de modo que 29 pacientes foram incluídos no protocolo e fizeram o seguimento proposto. Destes, 17 pacientes eram do sexo masculino (58,6%) e 12 do sexo feminino (41,4%), com idade média de 63,3 anos. Em relação à classe funcional (CF - NYHA), um paciente encontrava-se em CF I (3,4%), 5 pacientes em CF II (17,3%), 19 pacientes em CF III (65,5%) e 4 pacientes em CF IV (13,8%) no período pré-operatório. Os pacientes realizaram o exame de RMC no período pré-operatório, pós-operatório imediato (até 30 dias), 6 meses, um ano e dois anos após a cirurgia, utilizando um protocolo específico para avaliação da valva mitral. Foram obtidas as medidas da circunferência, dos diâmetros e da área do anel mitral em diferentes fases do ciclo cardíaco (diástole, sístole inicial, sístole média e sístole final). Foi analisado o remodelamento cardíaco, sendo utilizados como parâmetros as dimensões, volumes e fração de ejeção do átrio esquerdo e do ventrículo esquerdo, sendo os volumes indexados pela superfície corpórea. Utilizamos o teste de análise de variância de medidas repetidas para o estudo estatístico, sendo considerado estatisticamente significante P < 0,05. Resultados: Houve um óbito hospitalar (3,4%). Com dois anos de seguimento, houve significativa melhora da classe funcional (CF), com 18 pacientes em CF I (75%) e 6 em CF II (25%). Após dois anos, 18 pacientes apresentam insuficiência mitral discreta ou ausente (75%) e dois pacientes (8,3%) apresentam insuficiência mitral importante, um deles relacionado ao implante de marcapasso no pós-operatório tardio. Observamos uma redução significativa em todas as medidas da valva mitral. A média da circunferência sistólica do anel mitral foi reduzida de 13,28 ± 1,95 para 11,5 ± 1,59 cm e a circunferência diastólica foi reduzida de 12,51 ± 2,01 para 10,66 ± 2,09 cm no período pós-operatório imediato, medidas que se mantiveram estáveis após 2 anos (P < 0,001). A média da área máxima do anel mitral no pré-operatório, pós-operatório imediato, 6 meses, 1 ano e 2 anos foi 14,34 ± 4,03 cm, 10,72 ± 2,81 cm, 10,92 ± 3,03 cm, 10,98 ± 3,45 cm, 10,45 ± 3,17 cm, respectivamente. A média da área mínima do anel mitral no pré-operatório, pós-operatório imediato, 6 meses, 1 ano e 2 anos foi de 12,53 ± 3,68 cm2, 9,60 ± 2,44 cm2, 9,66 ± 2,9 cm2, 9,60 ± 3,73 cm2 , 9,23 ± 2,84 cm2, respectivamente. Houve uma redução significativa desses parâmetros no seguimento de dois anos (p < 0,001), e essa redução foi maior no diâmetro ântero-posterior do que no diâmetro médio-lateral. A contração ou variação da área valvar mitral durante o ciclo cardíaco foi de 23,31 ± 9,04%, 19,63 ± 7,01%, 23,75 ± 8,09%, 25,75 ± 11,27%, 22,66 ± 9,77% respectivamente no pré-operatório, pós-operatório imediato, 6 meses, 1 ano e 2 anos, sem diferença estatística (p = 0,572), o que significa que a contratilidade do anel foi preservada após a cirurgia. Observamos redução dos volumes ventriculares e atriais esquerdos no seguimento, sendo mais significativa a redução do índice do volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Conclusão: Observamos uma redução significativa do anel mitral após a cirurgia, em todas as medidas obtidas, com estabilidade da plástica mitral em 2 anos de seguimento e preservação da contração dinâmica do anel neste período / Introduction: Mitral valve repair is the treatment of choice for mitral regurgitation of degenerative etiology. Recent studies have shown that the use of prosthetic rings in mitral valve repair alters the dynamics of the mitral annulus and intraventricular flow, which may lead to left ventricular dysfunction. However, the literature is scarce in relation to the morphology and dynamics of the mitral annulus after mitral repair without the use of prosthetic rings, and cardiovascular magnetic resonance (CMR) is a tool that can be used in the evaluation of the mitral annulus and the remodeling of the left atrium and left ventricle. Objective: To evaluate the morphological changes and the dynamics of the mitral valve and the remodeling of the left atrium and left ventricle, by CMR, in patients with mitral insufficiency of degenerative etiology who underwent mitral valve surgery with the Double Teflon technique. Methods: From July 2014 to August 2016, 36 consecutive patients with mitral insufficiency of degenerative etiology and prolapse of the posterior leaflet were selected. Three patients underwent mitral valve replacement and four did not perform the CMR, so that 29 patients were included in the protocol and did the proposed follow-up. Of these, 17 patients were male (58.6%) and 12 were female (41.4%), with a mean age of 63.3 years. In relation to functional class (NYHA), one patient was in Class I (3.4%), 5 patients in Class II (17.3%), 19 patients in Class III (65.5%) and 4 patients in Class IV (13.8%) in the preoperative period. Patients underwent CMR examination in the preoperative period, immediate postoperative (up to 30 days), 6 months, one year and two years after surgery, using a specific protocol for mitral valve evaluation. Measurements of the circumference, diameters and mitral ring area were obtained in different phases of the cardiac cycle (diastole, initial systole, mean systole and final systole). Cardiac remodeling was analyzed, and the dimensions, volumes and ejection fraction of the left atrium and left ventricle were used as parameters, and the volumes were indexed by the body surface. We used the analysis of variance of repeated measures for the statistical analysis, being considered statistically significant P < 0.05. Results: There was one hospital death (3,4%). After two years of follow-up, there was a significant improvement in functional class, with 18 patients in Class I (75%) and 6 in Class II (25%). After two years, 18 patients had mild or absent mitral insufficiency (75%) and two patients (8.3%) had important mitral regurgitation, one of them related to late postoperative pacemaker implantation. We observed a significant reduction in all measures of the mitral valve. The mean systolic circumference of the mitral annulus was reduced from 13.28 ± 1.95 to 11.5 ± 1.59 cm and the diastolic circumference was reduced from 12.51 ± 2.01 to 10.66 ± 2.09 cm in the immediate postoperative period, measures that remained stable after 2 years (P < 0.001). The mean maximal area of the mitral annulus in the preoperative, immediate postoperative, 6 months, 1 year and 2 years was 14.34 ± 4.03 cm, 10.72 ± 2.81 cm, 10.92 ± 3,03 cm, 10.98 ± 3.45 cm, 10.45 ± 3.17 cm, respectively. The mean minimal area of the mitral annulus in the preoperative, immediate postoperative, 6 months, 1 year and 2 years was 12.53 ± 3.68 cm2, 9.60 ± 2.44 cm2, 9.66 ± 2.9 cm2, 9.60 ± 3.73 cm2, 9.23 ± 2.84 cm2, respectively. There was a significant reduction of these parameters at two-year follow-up (p < 0.001), and this reduction was greater in the antero-posterior diameter than in the midlateral diameter. The contraction or variation of the mitral valve area during the cardiac cycle was 23.31 ± 9.04%, 19.63 ± 7.01%, 23.75 ± 8.09%, 25.75 ± 11.27%, 22.66 ± 9.77% respectively in the preoperative, postoperative, 6 months, 1 year and 2 years, without statistical difference (p = 0.572), which means that the contractility of the ring was preserved after surgery. We observed reduction of left ventricular and left atrial volumes in the follow-up, being more significant the reduction of the left ventricle end-diastolic volume index. Conclusion: We observed a significant reduction of the mitral annulus after surgery, in all the measurements obtained, with stability of the mitral repair in 2 years of follow-up and preservation of the dynamic contraction of the ring in this period

Le remodelage ventriculaire est un processus réactionnel pouvant faire suite à un infarctus du myocarde (IDM), évènement ischémique aigu survenant lors de l'obstruction d'une artère coronaire. Le remodelage provoque alors des changements géométriques et fonctionnels du tissu myocardique qui permettent de maintenir et d'adapter la fonction cardiaque. Lorsque ce processus est délétère, la maladie évolue vers l'insuffisance cardiaque, ce qui altère le pronostic et la qualité de vie des patients. L'adénosine est un nucléoside ubiquitaire dont les effets sur le remodelage ventriculaire après IDM sont encore peu connus et dépendent du type de récepteur activé. Au sein de notre laboratoire, de précédentes études in vitro ont montré que l'adénosine régule de nombreux acteurs clés du remodelage. Dans ce travail de thèse, nous avons émis l'hypothèse que l'adénosine pouvait avoir un effet bénéfique sur le remodelage ventriculaire après la survenue d'un IDM. Dans un premier temps, nous avons montré que la tomographie par émission de positrons (TEP) permet de caractériser précisément les séquelles d'IDM et de prédire le remodelage ventriculaire chez le rat après occlusion coronaire. Cette technique nous a permis de mettre en évidence le cas d'un rat ayant survécu à un IDM touchant plus de 70% de son ventricule gauche. Dans un deuxième temps, nous avons montré que l'administration chronique d'adénosine, à long terme après IDM chez le rat, permet de maintenir la contractilité cardiaque dans la zone bordant l'IDM. Cet effet cardioprotecteur peut s'expliquer par une stimulation de l'angiogenèse elle-même due à un recrutement de cellules endothéliales progénitrices circulantes. Ensuite, nous avons montré que la chimiokine Monocyte Chemotactic Protein 3 est capable de stimuler la migration des cellules endothéliales progénitrices et est ainsi un agent thérapeutique potentiel après IDM. Enfin, nous avons commencé l'étude préclinique d'une molécule agoniste du récepteur A2A à l'adénosine et antagoniste du récepteur A3, un candidat particulièrement prometteur pour prévenir le remodelage ventriculaire après IDM / Left ventricular (LV) remodeling can follow myocardial infarction (MI), an acute ischemic event which occurs after occlusion of a coronary artery. Remodeling allows maintaining and adapting cardiac function by geometric and functional changes of the myocardium. If this process becomes maladaptive, the patients? prognostic and life quality are impaired by the development of heart failure. Adenosine is an ubiquitous nucleoside with partially characterized effects on LV remodeling. These effects depend on the type of receptor activated. Previous in vitro studies from our laboratory have shown that adenosine regulates several key processes involved in LV remodeling. Here, we hypothesized that adenosine may have beneficial effects on LV remodeling after MI. First, we showed that positon emission tomography (PET) can accurately characterize MI severity and predicts subsequent LV remodeling in the rat model of MI induced by coronary occlusion. Using this technique, we described the case of a rat that survived after a massive infarct covering 70% of the left ventricle. Second, we showed that a chronic administration of adenosine preserves cardiac contractility in the border zone, two months after MI. This cardioprotective effect can be explained, in part, by the stimulation of angiogenesis involving a stimulation of the recruitment of endothelial progenitor cells to the heart. Then, we showed that the Monocyte Chemotactic Protein 3 stimulates the migration of endothelial progenitor cells and is thereby a potential therapeutic target after MI. Finally, we started the preclinical study of an A2A agonist / A3 antagonist, a promising candidate to prevent LV remodeling after MI

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5061.pdf: 12379581 bytes, checksum: c5740c3bf0a93d60530d4f55769c222d (MD5) Previous issue date: 2013-03-22 / Universidade Federal de Sao Carlos / Obesity is associated with increased lipid peroxidation in the myocardium and an increased susceptibility to oxidative damage, which can lead to several cardiovascular risk factors including heart failure, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. The ONOOin conjunction with normal intracellular levels of reduced glutathione (GSH), are responsible, among other factors, to activate the matrix metalloproteinases (MMPs) that are important in mediating the deleterious effects of cardiovascular diseases. The unregulated activity of MMPs, such as MMP-2, may promote the development of heart disease. Resistance training (RT) can mitigate or even reverse the obesity, prevent against lipid peroxidation, increasing the levels of antioxidant enzymes, improved lipid profile, reduced cardiovascular risk and reduce the concentration of fibrosis and dysregulation of MMP-2. Purpose: To analyze the effects of RT high intensity on ladder associated with high fat diet on the activity of MMP-2 and antioxidant enzymes (SOD Total, Mn-SOD, CAT, GPx), GSH and lipid peroxidation, related to left ventricle remodeling in rats. Methods: 60 rats Wistar were used in this study, which was divided into three phases: 1) three week period of obesity induction, control group fed with standard diet (CT-S n = 30) and control group fed with high fat diet (CT-H n = 30); 2) effect of fat diet for eight weeks, sedentary standard diet group (SED-S n = 10) and high fat diet sedentary (SED-H n = 10), 3) effect of high-intensity RT on ladder for eight weeks associated with high-fat diet, RT standard diet (RT-S n = 10) and RT high-fat diet RT (RT-H n = 10). Results: The three-week obesity induction was effective in promoting the group CTH increased body mass (p <0.05), LV mass (p <0.05) and activity of MMP-2 (p <.001), TBRs (p <0.03) and decrease the citrate synthase activity (p <0.05). After eight weeks of high fat diet, the SED-H group had a higher body mass (p <0.02) compared to SED-S. The volume LV for SED-H group was higher compared to that of CT-H (p <0.001), but did not change when compared to SED-S. There was a lower activity of MMP-2 (p <0.05) in SED-S compared to CT-H. Lipid accumulation was observed (p <0.007) in the LV of SED-H group compared to CT-H. The longer life associated with high-fat diet promoted suppression in the enzymatic activity of SOD Total (p <0.01) and Mn-SOD (p <0.002) (SED-H), and increased activity of GSH (p <0.004). The RT was effective in attenuating the gain body mass in RT-H group compared to SED-H, even though higher compared to RT-S (p <0.005). In the group RT-H of MMP-2 activity was higher (p <0.03) compared to RT-S, but lower (p <0.04) compared to SED-H. The RT promoted greater citrate synthase activity (p <0.03), SOD Total (p <0.001) and Mn-SOD (p <0.03) and lower activity of GSH (p <0.01) in RT-H. There was no significant increase in TBARs level in the VE of the RT-H group. However, we observed increased lipid content (p <0.04). Conclusion: We conclude that high intensity RT, in obese rats, could be a pharmacological tool able to positively modulate the activity of MMP-2 and some antioxidant enzymes such as SOD Total, Mn-SOD and GSH. These effects are important for the maintenance of heart health, relieving the deleterious effects on obesityrelated of the left ventricle remodeling, so experiment. / A obesidade está associada com aumento da peroxidação lipídica no miocárdio e com uma maior suscetibilidade ao dano oxidativo, o que pode levar a vários fatores de risco cardiovascular incluindo insuficiência cardíaca, resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. O ONOO- em conjunto com níveis normais intracelular de glutationa reduzida (GSH), são responsáveis, dentre outros fatores, por ativar as metaloproteinases de matriz (MMPs), que são importantes na mediação dos efeitos deletérios de doenças cardiovasculares. A atividade desregulada das MMPs, como a MMP-2, pode favorecer o desenvolvimento de doenças cardíacas. O treinamento resistido (TR) pode amenizar ou mesmo reverter o quadro de obesidade, prevenir contra a peroxidação lipídica, aumentando os níveis das enzimas antioxidantes, melhora do perfil lipídico, diminui os riscos á doenças cardiovasculares, além de reduzir a concentração de fibrose e a desregulação da MMP-2. Objetivo: Analisar os efeitos do TR de alta intensidade em escada associado à dieta hiperlipídica na atividade da MMP-2 e enzimas antioxidantes (SOD Total, Mn-SOD, CAT, GPx), GSH e peroxidação lipídica, relacionadas ao remodelamento do ventrículo esquerdo, em ratos. Metodologia: 60 ratos Wistar foram utilizados neste estudo, sendo este divido em três fases: 1) período de três semanas de indução à obesidade, grupo controle alimentado com dieta padrão (CT-P n= 30) e controle alimentado com dieta hiperlipídica (CT-H n= 30); 2) efeito da dieta hiperlipídica por mais oito semanas, grupo sedentário dieta padrão (SED-P n= 10) e sedentário dieta hiperlipídica (SED-H n= 10); 3) efeito do TR em escada por oito semanas associado a dieta hiperlipídica, grupo TR dieta padrão (TR-P n= 10) e TR dieta hiperlipídica (TR-H n= 10). Resultados: As três semanas de indução à obesidade foi eficaz em promover aumento da massa corporal (p < 0,05), massa do VE (p < 0,05) e da atividade da MMP-2 (p < 0,001), do TBRs (p < 0,03) e de diminuir a atividade da citrato sintase (p < 0,05) no grupo CT-H. Após mais oito semanas de dieta hiperlipídica, o grupo SED-H teve a massa corporal maior (p < 0,02) comparado ao SED-P. Já a massa do VE para o grupo SED-H foi maior em comparação ao do CT-H (p < 0,001), porém não se modificou quando comparado ao SEP-P. Houve uma menor atividade da MMP-2 (p < 0,05) no grupo SED-H comparado ao CT-H. Foi observado acúmulo de lipídios totais (p < 0,007) no VE do grupo SD-H comparado ao CT-H. O maior tempo de vida associado à dieta hiperlipídica promoveu inibição da SOD Total (p < 0,01) e Mn-SOD (p < 0,002) (SED-H), e aumento da GSH (p < 0,004). O TR foi eficaz em atenuar o ganho de massa corporal no grupo TR-H comparado ao SED-H, mesmo sendo maior comparado ao TR-P (p < 0,005). No grupo TR-H a atividade da MMP-2 foi maior (p < 0,03) comparado ao TR-P, porém menor (p < 0,04) comparado ao SED-H. O TR promoveu maior atividade das enzimas citrato sintase (p < 0,03), SOD Total (p < 0,001) e Mn-SOD (p < 0,03) menor atividade da GSH (p < 0,01) no grupo TR-H. Não foi observado aumento significativo do TBARS no VE do TR-H. Contudo, foi observado aumento do conteúdo lipídico (p < 0,04). Conclusão: Concluímos que o TR de alta intensidade, em ratos obesos, pode ser uma ferramenta não farmacológica capaz de modular de forma positiva a atividade da MMP-2 e de algumas enzimas antioxidantes como a SOD Total, Mn-SOD e a GSH. Efeitos esses que são importantes para a manutenção da saúde cardíaca, amenizando os efeitos deletérios relacionados à obesidade sobre o remodelamento do ventrículo esquerdo, de forma experimental.