A l'ère des multithérapies antirétrovirales, le poids des manifestations de l'infection VIH sur la morbi/mortalité s'est allégé alors que d'autres pathologies pèsent de plus en plus sur l'état de santé des personnes vivant avec le VIH (PvVIH). Le recours au dépistage des cancers et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire liés au mode de vie (tabac, alcool, inactivité physique, obésité) sont deux importantes composantes dans la prévention de ces comorbidités chez les PvVIH. A partir des données de l'enquête ANRS-Vespa2, nous avons montré que le recours au dépistage des cancers n'était pas moindre chez les PvVIH que dans la population générale. Cependant, le dépistage annuel du cancer du col de l'utérus n'était pas optimal, et le dépistage du cancer colorectal demeurait faible. Un faible niveau d'éducation et l'immunodépression étaient associés à un moindre recours au dépistage des cancers gynécologiques. D'autre part, plus de la moitié des PvVIH présentait au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les usagers de drogues et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes étaient particulièrement sujets aux addictions, cumulant fréquemment ces facteurs, et les immigrées d'Afrique sub-Saharienne étaient surtout exposées à l'obésité et l'inactivité physique. Ces comportements étaient liés à la situation sociale et aux caractéristiques de la maladie VIH. Cette thèse permet de mieux appréhender la fréquence et les facteurs associés à ces comportements de santé au sein des groupes de la population séropositive, et de proposer des pistes pour améliorer la prévention des comorbidités afin de contribuer à en limiter le poids sur la santé des PvVIH. / In the era of combined antiretroviral therapy, the burden of HIV-related morbidity/mortality has decreased while other health conditions are of growing concern among HIV-infected people. Cancer screening uptake and management of behavioral risk factors for cardiovascular disease (tobacco smoking, alcohol intake, lack of physical activity, obesity) are two major components in the prevention of those comorbidities among HIV-infected people. Analysis of data from the ANRS-Vespa2 survey showed that levels of cancer screening uptake were not lower among HIV-infected people compared to the general population. However, the level of cervical cancer screening uptake within the past year was suboptimal and the level of colorectal cancer screening uptake was low. Low educational attainment and immunodepression were correlated with a lower level of screening uptake for gynecological cancers. Furthermore, more than half of the HIV-infected population was exposed to at least one behavioral cardiovascular risk factor. Intravenous drug users and men who have sex with men were particularly prone to addictive behaviors (and lack of physical activity) and risk factors were often combined. Sub-Saharan African migrant women were mainly exposed to obesity and insufficient physical activity. Those behaviors were associated with social status and certain characteristics of the HIV-infection. This thesis allows to better understand the frequency and correlates of those health behaviors among the various sub-groups of people living with HIV and provides evidence to improve the prevention of comorbidities in order to reduce their burden on the health of those living with HIV.

La migration internationale et le diagnostic d’infection au VIH sont deux ruptures biographiques pouvant affecter la trajectoire conjugale des individus. C’est en adoptant une approche matérialiste, et en abordant la conjugalité comme une forme d'« échanges économico-sexuels », que nous nous proposons d’étudier l’effet des conditions de vie sur les recompositions conjugales autour de ces deux évènements. Cette thèse s’appuie sur les données de l’enquête biographique ANRS-Parcours menée en 2012-2013 auprès de personnes immigrées d’Afrique subsaharienne âgées de 18 à 59 ans et vivant en Île-de-France. Nos résultats mettent en évidence que la migration affecte davantage les trajectoires conjugales des individus que le diagnostic d’infection au VIH. Par ailleurs, les recompositions conjugales suite à ces deux évènements dépendent des conditions de vie des personnes. Alors que les hommes ayant des situations administrative, professionnelle et résidentielle stables accèdent à l’union, les femmes ayant acquis une carte de résidente ou la nationalité française seraient davantage en mesure de retarder leur mise en couple après le diagnostic d’infection au VIH. Si la migration tend à renvoyer les femmes à la nécessité de faire couple afin d’accéder à la stabilité matérielle de leur partenaire, après le diagnostic d’infection aux VIH, elles semblent moins à même d’être en union probablement parce que le stigmate associé au VIH les affecte davantage que les hommes. / International migration and HIV diagnosis are two biographical turning points that can affect the conjugal trajectory of individuals. By adopting a materialist approach and by conceptualizing conjugal life as "economical and sexual exchanges", we propose to study the effect of living conditions on conjugal changes around these two events. This research is based on data from the ANRS-Parcours biographical survey conducted in 2012-2013 among sub-Saharan immigrants aged 18 to 59 living in the Paris area. Our results show that conjugal trajectories were more affected by migration than by HIV diagnosis. In addition, the conjugal changes following these two events are impacted differently according to the individuals’ living conditions. While men with stable administrative, occupational and residential situations are likely to get a partner, women who have acquired a resident card or French nationality are in a better position to delay entering a relationship after HIV diagnosis. While migration seems to increase women’s need to be in a relationship in order to share a partner’s material stability, they are less likely to be in a relationship after HIV diagnosis, most probably because the stigma associated with HIV infection impacts them more than men.

Bien que les multithérapies aient révolutionné le traitement de l'infection VIH, ces traitements échouent aujourd'hui encore à éradiquer le virus de l'organisme. En cause, la faible accessibilité des antirétroviraux à certains tissus, notamment lymphoïdes, empêche l'élimination du virus dans ces réservoirs de l'infection. C’est actuellement un des principaux freins aux interruptions thérapeutiques, avec pour conséquence des traitements à vie pour les patients. Or les traitements actuels sont particulièrement contraignants pour le patient avec des prises multiples et quotidiennes d’antirétroviraux, ce qui limite leurs observances et leur qualité de vie.Au cours de cette thèse, des nanogels à base de chitosane ont été conçus et évalués au niveau cellulaire pour l’administration de l'enfuvirtide, un inhibiteur de fusion. La délivrance cellulaire de l'enfuvirtide a été modulée par les propriétés physico-chimiques des nanogels. Les nanogels ont également permis de maintenir l'activité antivirale de l'enfuvirtide sur les cellules infectées par le VIH. Quant aux études in vivo, elles ont montré le potentiel des nanogels pour cibler les ganglions lymphatiques, par voie sous-cutanée. De plus, les nanogels ont été incorporés dans un implant biodégradable à formation in situ. Après injection sous-cutanée, ces implants ont montré une libération prolongée sur plusieurs jours des nanogels. / Although highly active antiretroviral therapies (HAART) have significantly improved the HIV infection treatment, important hurdles remain towards an HIV cure. Due to their low bioavailability, penetration and/or residence time, antiretrovirals have restricted access to tissue compartments such as lymphoid tissue and latent HIV reservoirs. Reservoirs prevent the eradication of the virus and result in a lifelong treatment for HIV infected patients. Currently, compliance and the patient quality of life are limited by dose frequency.During this thesis, chitosan-based nanogels are developed and evaluated for the enfuvirtide delivery, an HIV-1 fusion inhibitor peptide. The cellular distribution of enfuvirtide delivered as nanogels show the combined effect of physicochemical properties in terms of particle size and surface charge. Nanogels also maintain the antiviral activity of enfuvirtide on HIV-infected cells. In vivo studies, after subcutaneous administration in mice, demonstrate the ability of nanogels to target lymph nodes. Furthermore, nanogels were incorporated in an in situ forming implant. After subcutaneous injection, the implant allows gradual release of nanogels over several days.

Le traitement par éfavirenz, un médicament antirétroviral, a été associé avec des changements de profil lipidique potentiellement défavorables. Ce travail a abordé la question de savoir si ces effets dépendent des concentrations plasmatiques d’éfavirenz et, dans ce cas, si sa posologie pourrait être optimisée sans perte d'efficacité.Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir de données d’enfants infectés par le VIH. La simulation d’une population normalisée sous éfavirenz aux posologies recommandées montre que 15 % des enfants auraient des concentrations insuffisantes 12 heures après la prise, ce qui serait associé à un risque de la réplication virale de 23 %.Pour décrire la relation entre taux plasmatiques d'éfavirenz et changements de taux de cholestérol, des modèles de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) de réponse indirecte ont été développés. Le modèle sélectionné prédit que les taux d’éfavirenz individuels sont associés à une augmentation des lipoprotéines de haute densité sur 5 ans, et des lipoprotéines de basse densité durant 4 mois avec un retour progressif aux valeurs de base.Pour évaluer l’impact des concentrations d'éfavirenz sur l'efficacité, un modèle dynamique PK-PD a décrit la relation entre ces concentrations et l’évolution de la charge virale VIH et du taux de CD4. Un score d’efficacité a été développé sur la base d’hypothèses pharmacodynamiques pour prédire le risque de la réplication virale.L’utilisation de l’éfavirenz aux posologiques recommandées par la Food and Drug Administration aux Etats-Unis semble assurer une efficacité optimale et des changements potentiellement favorables dans les fractions de cholestérol. / As other antiretroviral drugs, treatment with efavirenz has been associated with potentially unfavorable lipid profile changes in adults and in children. The thesis addressed the question of whether these changes depend on efavirenz plasma concentrations and if dose adjustments could be envisioned without loss of efficacy.To estimate individual efavirenz exposure over 24 hours, a population pharmacokinetic model was developed using data from HIV infected children. Simulations for a normalized population receiving efavirenz dosed according recommendations predicted that 15% of children would have insufficient mid dose concentrations, associated with a 23% risk of viral replication.To describe the relationship between efavirenz concentrations and cholesterol changes, population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) indirect response models were developed. The selected model predicted that individual efavirenz concentrations were associated with an increase in high-density lipoprotein concentrations over 5 years but with an increase in low-density lipoprotein concentrations only during the first 4 months of treatment followed by a gradual return to baseline.To study the importance of efavirenz concentrations with regard to efficacy, a PK-PD dynamics model was developed to describe the relationship between concentrations and HIV RNA load and CD4 cell count evolutions. A score was defined based on a pharmacodynamic hypothesis to predict the risk of viral replication.Using US Food and Drug Administration dosing recommendations in children ensure optimal efficacy and potentially favorable changes in cholesterol fractions.

Les résultats d’un nombre croissant d’études montrant l'effet préventif du traitement antirétroviral(TARV) sur la transmission du VIH ont jeté les bases de travaux de modélisation suggérant que ledépistage universel et répété du VIH, associé à l'initiation immédiate d’un TARV chez les personnesséropositives, pourraient infléchir l'épidémie de VIH, en particulier en Afrique sub-saharienne. On nesait pas encore si cette stratégie, qui consiste à Tester et Traiter Universellement (TTU), est réalisableau niveau populationnel, compte tenu des contraintes et du niveau requis de prise en charge du VIH quisont sans précédent.L'objectif de cette thèse était d'explorer les conditions de mise en oeuvre d’une stratégie TTU à largeéchelle. Sur la base des protocoles d'études communautaires menées en Afrique subsaharienne, nousavons caractérisé la diversité des approches TTU. Dans le cadre de l'une de ces études, l'essai ANRS12249 TasP mené dans une zone rurale d’Afrique du Sud, nous avons décrit les expériences etperceptions des travailleurs de la santé vis-à-vis de la stratégie TTU et étudié les trajectoires de soinsdes personnes vivant avec le VIH.Les résultats rapportés dans cette thèse mettent en évidence que les stratégies TTU englobent une variétéd'interventions de prise en charge du VIH, rendant complexe l'évaluation de leur impact sur l'épidémie.Les analyses des opinions des travailleurs de santé et des comportements des patients exposés à unestratégie TTU ont également permis de souligner le potentiel de la stratégie à faire évoluer les pratiquesprofessionnelles et l’accès aux soins des patients. L’ensemble de ce travail permet de mieux appréhenderles efforts nécessaires pour assurer un impact maximal d’une stratégie TTU sur la santé des populationsen Afrique subsaharienne. / Increasing evidence of the preventive effect of antiretroviral treatment (ART) on HIV transmission havelaid the foundations for mathematical models to suggest that universal and repeated HIV testing,combined with immediate initiation of ART among those diagnosed HIV-positive could curtail the HIVepidemic, especially in sub-Saharan Africa. It is still unknown if this strategy, labelled as “UniversalTest and Treat” (UTT), could be workable at population level, given the unprecedented HIV servicesuptake rates that it requires.The objective of this thesis was to explore the terms of large-scale UTT implementation. Based on theprotocols of community-based trials conducted in sub-Saharan Africa, we characterized the diversity ofUTT approaches. Within the framework of one of those studies, the ANRS 12249 TasP trial, conductedin rural South Africa, we described the perceptions of health care workers regarding UTT and studiedthe care trajectories of people living with HIV from care referral to viral suppression.The findings reported in this thesis highlight that UTT strategies encompass a variety of healthinterventions, challenging the assessment of their impact on the HIV epidemic. Analyses of health careworkers opinions and patients’ behaviours when exposed to UTT underlined the potential of the strategyto change professional practices and patients’ access to care. Overall this work provides some insightson the efforts needed to allow the maximal public health impact of UTT in sub-Saharan Africa.

En Afrique sub-Saharienne, les femmes et les filles sont particulièrement vulnérables à l’infection parle VIH. L’infection par le VIH est une menace importante pour la santé reproductive de cettepopulation. Les études de recherche présentées dans le cadre de cette thèse ont été conduites enAfrique de l’Ouest et avaient pour objectifs principaux : i) Estimer la prévalence de la violenceperpétrée par le partenaire intime selon le statut sérologique ; ii) Estimer l’incidence de grossesseaprès la mise sous traitement antirétroviral ; iii) Déterminer l’effet de la grossesse après la mise sousARV sur le risque de décès, de progression de la maladie à VIH et d’être perdu de vue. Nos résultatsnous montrent que la prévalence de violence physique et sexuelle perpétrée par le partenaire intimeest plus élevée auprès des femmes VIH-positives qu’auprès de celles non-infectées (63,1 vs. 39,3%,p=0.01 and 69,7 vs. 35,3%, p=0.01, respectivement). De plus, l’incidence brute globale de premièregrossesse après la mise sous ARV en Afrique de l’Ouest est de 2,9 par 100 femmes-années(IC95% :2,7 – 3,0). Auprès des jeunes femmes âgées de 25-29 ans cette incidence peut être de 4,7per 100 femmes-années (IC95% :4,3 – 5,1). Finalement, la grossesse après la mise sous ARV réduitle risque de décès ou de progression de la maladie à VIH (aHR : 0,61, CI95% : 0,40-0,92) ainsi que lerisque de devenir perdue de vu (aHR : 0,74 ; CI95% : 0,60-0,92) des femmes ouest-africaines infectéespar le VIH. La prévalence de violence perpétrée par le partenaire intime est très élevée auprès desfemmes infectées par le VIH et cela pourrait entrainer des conséquences négatives de santé de cesfemmes. La grossesse est un évènement fréquent auprès des femmes VIH positives sous ARV qui ades répercussions importantes sur le statut de santé des femmes séropositives. L’intégration desprogrammes de prise en charge maternelle dans les services de prise en charge du VIH doit êtrepriorisé en Afrique sub-saharienne. / HIV infection in sub-Saharan Africa is a major public health threat particularly for girls and women ofreproductive age. The research presented in this thesis was conducted particularly in West Africa andthe specific objectives are i) to estimate the prevalence of intimate partner violence according to HIVserological status; ii) to estimate the incidence rate of pregnancy following ART initiation; iii) todetermine the effect of pregnancy after ART initiation on the risk of death, HIV-disease progressionand loss to follow-up. Firstly, in Togo, According to our findings, the prevalence rates of lifetimephysical and sexual violence (IPV) among HIV-infected women were significantly higher thanamong uninfected women (63.1 vs. 39.3%, p=0.01 and 69.7 vs. 35.3%, p=0.01, respectively).Secondly, Among HIV-infected West African women, the crude incidence of first pregnancy afterART initiation was 2.9 per 100 women-years [95% confidence interval (CI): 2.7 to 3.0] and it could beas high as 4.7 per 100 women-years (95% CI: 4.3 to 5.1) among women aged 25-29 years old. Finally,pregnancy after ART initiation appeared to reduce the risk of death or HIV-disease progression(Adjusted Hazard Ratio [aHR] =0.61; 95%CI: 0.40-0.92) and the risk of becoming LTFU at M48(aHR=0.74; 95%CI: 0.60-0.92) among West African HIV-infected women. Intimate partner violence ishighly prevalent among HIV-infected women and it may have negative repercussions on their healthstatus. Pregnancy is a common event after ART initiation and it might have repercussions on thehealth status of HIV-infected women. The design of safe motherhood programs addressed to HIVinfectedwomen and its integration within HIV care services must are a public health priority in sub-Saharan Africa.

Les traitements antirétroviraux (TARV) sont proposés à large échelle en Afrique sub-Sahariennedepuis plus de dix ans, au départ destinés à contrôler la morbidité sévère des personnes à un stade avancé del’infection à VIH. Les recommandations pour initier les TARV ont ensuite évolué à mesure que les étudescliniques et épidémiologiques mettaient en évidence les bénéfices thérapeutiques et préventifs d’une initiationprécoce des TARV. Des essais randomisés sont actuellement en cours en Afrique australe pour vérifier lesbénéfices d’une approche universelle de dépistage et de traitement à des stades précoces de l’infection à VIH(approche « Test and Treat ») sur l’incidence du VIH en communauté. Cependant, la couverture antirétroviraleest encore loin d’être optimale au sud du Sahara, notamment en Afrique du Sud où 6,3 millions de personnesvivent avec le VIH. L’objectif de cette thèse est de comprendre quelles sont les barrières à l’initiation des TARVen nous intéressant à une zone rurale fortement touchée par le VIH au sein de la province sud-africaine duKwaZulu-Natal. Après avoir brièvement décrit le suivi des patients de l’entrée dans un large programme desoins VIH jusqu’à l’initiation des TARV, nous avons mesuré l’évolution des taux d’initiation des TARV suite àl’expansion des critères d’éligibilité dans ce programme. Nous avons ensuite identifié certaines barrières àl’initiation des TARV en croisant les données du programme de soins VIH à celles recueillies au sein d’unesurveillance démographique. Les résultats de cette thèse permettent de mieux appréhender les questionsrelatives à l’accès aux TARV qui pourraient se poser avec une approche « Test and Treat ». / Antiretroviral treatments (ART) have been available in sub-Saharan Africa for more than ten years.Their use was initially targeted with the strict aim to control severe morbidity in individuals with an advancedHIV disease. International guidelines for initiating ART have subsequently evolved as clinical andepidemiological studies highlighted the therapeutic and preventive benefits of early ART initiation. Randomizedtrials are currently underway in several southern African countries to measure the benefits of the universal“Test and Treat” approach on HIV incidence in a community. However, ART coverage is still far from optimal insub-Saharan Africa, especially in South Africa where 6.3 millions of individuals are living with HIV. We thusaimed to better understand what are the barriers to ART initiation by focusing on a rural area heavily affectedby HIV in the province of KwaZulu-Natal, South Africa. We first briefly described the journey HIV-infectedindividuals embark on, from entry into a large HIV treatment and care programme to ART initiation. Then wemeasured the temporal evolutions of ART initiation rates according to the changes of clinical guidelines. Wefinally identified some barriers to ART initiation linking data from the HIV care programme with those from ademographic surveillance system. The results of this thesis will help to better understand the issues relative toaccess to ART that might arise with the universal “Test and Treat” approach, especially in South Africa.

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La persistance du VIH-1 est associée au maintien de l’inflammation chronique chez les patients infectés, malgré la mise en place de combinaison de traitements antirétroviraux. L’inflammation chronique est associée à un risque augmenté de développer des comorbidités, non associées au SIDA. Les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont des cellules myéloïdes qui ont été impliqués dans de multiples maladies inflammatoires chroniques. Néanmoins, leur rôle dans l’infection par le VIH-1 est moins bien connue. Afin de pallier ce manque de connaissances, nous avons évalué l’hétérogénéité des PNNs dans le modèle macaque cynomolgus infecté par le SIVmac251. L’analyse phénotypique par cytométrie de masse a révélé la circulation de PNNs immatures en phase chronique de l’infection. En caractérisant l’hétérogénéité des PNNs au cours de l’infection par le SIV, nous avons observé une augmentation des fréquences des neutrophiles immatures et activés dans le sang dès la primo-infection. En phase chronique, les PNNs immatures et activés étaient toujours significativement augmentés dans le sang et la moelle osseuse. Au cours de l’infection, les PNNs avaient une fonction immunostimulatrice envers la prolifération et la sécrétion cytokinique des lymphocytaire T. L’initiation d’un traitement antirétroviral précoce a permis de restaurer le phénotype des PNNs. Les PNNs sont des cellules à fort potentiel pro-inflammatoire abondantes qui devraient être ainsi considérés comme de nouveaux effecteurs de l’inflammation chronique associée au VIH-1. / Even under combinational antiretroviral treatments (cART), HIV-1 persistence is associated with chronic inflammation in infected patients, leading to an increased risk of non-AIDS-related comorbidities. Polymorphonuclear neutrophils (PMN), have been less studied in HIV infection whereas they were associated with chronic inflammation diseases. To evaluate PMN heterogeneity in SIVmac251 nonhuman primate infection model, we first performed multiparameter single-cell phenotyping by mass cytometry giving a global vision of the immune system. This analysis demonstrated circulation of immature PMN with impaired during chronic infection. Then, we characterized neutrophils heterogeneity in the course of SIV infection. In primary infection, there was an increased frequency of CD10- immature and CD62L-low primed PMNs in peripheral blood. In chronic phase, CD10- immature PMNs were significantly higher in bone marrow and blood, maintaining a primed profile. During SIV infection, PMNs demonstrated variable immunomodulatory function against T cells proliferation and cytokine production. Early cART allowed to restore PMN phenotype. In this study, we provide unprecedented insight into PMN heterogeneity in the course of SIV infection. Since PMN represent 40-70% of circulating leukocytes and primed PMN are more potent to release pro-inflammatory cytokines and to transmigrate, they should be considered as a new player in HIV-1 chronic inflammation.

Les premier et second transferts de brin sont deux étapes essentielles de la transcription inverse du génome du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). De nombreuses études in vitro suggèrent que les transferts nécessitent l’action de la protéine de nucléocapside du VIH-1 (NC). Le premier transfert, se produisant de l’extrémité 5’ vers l’extrémité 3’ de l’ARN génomique du VIH-1, repose en grande partie sur un appariement ADN-ARN impliquant la région r de l’ADN strong-stop (ADNss) et la région R située à l’extrémité 3’ de l’ARN viral (ARN 3’UTR). Les structures, interactions et dynamiques qui gouvernent cet appariement sont mal connues. Jusqu’à notre étude, la formation de l’hybride ADN-ARN n’avait été étudiée in vitro qu’avec des courts acides nucléiques qui ne reflètent que partiellement les structures formées par l’ADNss et l’ARN 3’UTR dans le virus en cours de réplication. L’objectif principal de ma thèse a été de caractériser in vitro les mécanismes moléculaires qui gouvernent l’hybridation de l’ADNss avec l’ARN 3’UTR. Pour atteindre cet objectif, j’ai utilisé des méthodes de la biologie moléculaire et j’ai analysé la structure secondaire de l’ADNss entier avec trois sondes de structure (DNase I, mung bean nuclease et permanganate de potassium) : i) en l’absence de NC ; ii) en présence de NC ; iii) en présence de l’ARN 3’UTR.Les résultats obtenus nous ont permis d’être les premiers à déterminer in vitro la structure secondaire de l’ADNss entier du VIH-1 et à identifier dans celui-ci quatre sites sur lesquels se fixe préférentiellement la NC. A notre connaissance, les structures secondaires des ADNss d’autres rétrovirus n’ont pas été déterminées. Nos données structurales sont en faveur d’une structure secondaire de l’ADNss du VIH-1 constituée de trois tiges-boucles (u5, cpoly(A) et cTAR) et trois régions simple-brin en l’absence ou présence de NC. Notre analyse phylogénétique suggère que la structure secondaire de l’ADNss et les sites forts NC sont conservés parmi les différents groupes du VIH-1. Nos résultats suggèrent aussi qu’une partie de la région u5 de l’ADNss établit des interactions très faibles et probablement transitoires avec une partie de la région U3 de l’ARN 3’UTR en l’absence de NC. En réalisant des cinétiques d’hybridation et en utilisant deux ADNss mutés, nous avons montré que l’hybridation ADNss-ARN 3’UTR nécessite l’activité de la NC et que ce processus ne repose pas sur une seule voie d’initiation. Nos résultats supportent un modèle dans lequel la première étape est la fixation de la NC au niveau des quatre sites, ce qui va déclencher l’ouverture de la structure tridimensionnelle de l’ADNss et favoriser ainsi l’accessibilité de la région r ; la seconde étape étant la déstabilisation par la NC des structures secondaires ; la troisième étape étant l’appariement par la NC des régions complémentaires r et R. L’ensemble des résultats obtenus permet à mon équipe d’accueil d’initier de nouvelles études in vitro et ex vivo. / An essential step of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcription is the first trand transfer that requires base pairing of the R region at the 3’- end of the genomic RNA with the complementary r region at the 3’-end of minus strand strong-stop DNA (ssDNA). HIV-1 nucleocapsid protein (NC) facilitates this annealing process. Determination of the ssDNA structure is needed to understand the molecular basis of NC-mediated genomic RNA-ssDNA annealing. For this purpose, we investigated ssDNA using structural probes (nucleases and potassium permanganate). This study is the first to determine the secondary structure of the fulllength HIV-1 ssDNA in the absence or presence of NC.Our probing data obtained in the absence of NC, suggest weak contacts between the u5 region of ssDNA and the U3 region the genomic RNA. The probing data and phylogenetic analysis support the folding of ssDNA into three stem-loop structures and the presence of four high-affinity binding sites for NC. Using the gel retardation assay, we analyzed the interaction of NC with each site. Taken together, our results support a model for the NC-mediated annealing process in which the preferential binding of NC to four sites triggers unfolding of the threedimensional structure of ssDNA, thus facilitating interaction of the r sequence of ssDNA with the R sequence of the genomic RNA. In addition, using gel retardation assays and ssDNA mutants, we show that the annealing of ssDNA to the 3’- end of the genomic RNA requires NC activity and does not rely on a single pathway (zipper intermediate or kissing complex).