Ziele: Trotz ihrer signifikanten Morbidität stellt die transurethrale Resektion der Prostata (TURP) den gold standard dar für die instrumentelle Therapie der durch die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bedingten Blasenauslassobstruktion. Mit dem Hochleistungs-Holmium: YAG Laser kann endoskopisch, in einer relativ blutungsarmen Weise, Prostatagewebe enukleiert werden. Wir verglichen die Technik der transurethralen Holmium-Laser-Enukleation der Prostata (HoLEP) mit der Standard-TURP bei der operativen Therapie von Prostataadenomen. Wir präsentieren die perioperativen Daten, die Kurz- und Langzeitergebnisse dieser randomisierten klinischen Studie. Material und Methoden: Insgesamt wurden 200 Patienten mit einer urodynamisch nachgewiesenen benignen Prostataobstruktion bei einem Prostatavolumen kleiner 100g im transrektalen Ultraschall in ein TURP- und HoLEP-Kollektiv randomisiert. Alle Patienten wurden präoperativ und postoperativ nach 1,6, 12, 18, 24 und 36 Monaten durch Erhebung des American Urological Association symptom score und Messung der maximalen Harnflussrate und des Restharns evaluiert. Die perioperativen Daten und die postoperativen Ergebnisse wurden verglichen. Alle Komplikationen wurden vermerkt. Ergebnisse: Bei der HoLEP waren die Katheterzeit, der Krankenhausaufenthalt und der Hämoglobinverlust signifikant geringer, jedoch die Operationszeit signifikant länger als bei der TURP. HoLEP und TURP führten zu signifikanter und anhaltender Verbesserung aller Miktionsparameter, wobei der Restharn bis einschließlich 36 Monate postoperativ in der HoLEP Gruppe signifikant geringer blieb. Auch die perioperative Morbidität war bei der HoLEP kleiner; Kontinenz, Potenz und Spätkomplikation waren in beiden Gruppen ähnlich. Schlussfolgerungen: HoLEP ist mindestens genauso effektiv wie TURP. HoLEP dauert länger, jedoch sind die perioperative Morbidität, Katheter- und Krankenhausdauer geringer. Beide Methoden zeigen befriedigende Langzeitergebnisse mit wenigen Spätkomplikationen. Dies bestätigt die Dauerhaftigkeit des Therapieerfolges dieser 2. Verfahren. / Purpose: Transurethral electrocautery resection (TURP) is generally regarded as the gold standard surgical treatment for bladder outflow obstruction due to benign prostatic hyperplasia (BPH) despite its rather high morbidity. The high powered holmium: YAG laser can be used endoscopically to enucleate prostatic tissue in a relatively bloodless manner. The technique of transurethral holmium laser enucleation of the prostate (HoLEP) was compared to standard TURP for the surgical management of prostate adenomas. We present the perioperative data, short and long-term results of this randomized clinical trial. Materials and Methods: A total of 200 patients with urodynamic obstruction with a prostate less than 100 gm on transrectal ultrasound were randomized into 2 comparable groups and assigned to HoLEP or TURP. All patients were assessed preoperatively and followed prospectively 1, 6, 12, 18, 24, and 36 months postoperatively with an American Urological Association symptom score, peak urinary flow rate and post-void residual measurement. Perioperative data and postoperative outcome were compared. All complications were noted. Results: HoLEP was significantly superior to TURP in terms of catheter time, hospital stay and hemoglobin loss but operative time was significantly longer. HoLEP and TURP resulted in a significant and lasting improvement of all parameters with post-void residual volume still significantly better in the HoLEP group at the 36-month assessment. Perioperative morbidity was less in the HoLEP group; continence, potency and late complications were similar in both groups. Conclusion: HoLEP is at least as effective as TURP. HoLEP takes longer than TURP, but perioperative morbidtity, catheter time and hospital stay is less. Both treatments have satisfactory long term results with a low late complication rate. This confirms the durability of these 2 procedures.

Mutationen von Transkriptionsfaktoren (TF) betreffen nicht nur die Funktion des TFs, sondern auch die Expression seiner Zielgene und liegen häufig angeborenen Entwicklungsdefekten zugrunde. Über 20 Mutationen in HOXD13, einem TF der die Entwicklung der Extremitäten kontrolliert, sind bisher als Ursache verschiedenartiger Extremitätenfehlbildungen entdeckt worden. Eine molekularbiologische Grundlage für die Vielgestaltigkeit der HOXD13-Mutationen ist jedoch unbekannt. Die bisherigen Methoden zur funktionellen Charakterisierung von TF-Mutationen ermöglichten eine lediglich eingeschränkte Interpretation der molekularen Pathomechanismen. Die kürzlich entwickelte ChIP-seq Methode ermöglicht eine umfassende, funktionelle Charakterisierung eines TFs. In dieser Arbeit wurde eine Methode etabliert, um eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren und TF-Mutationen systematisch zu untersuchen. Zur Validierung wurden zwei neue Punktmutationen in HOXD13, p.Q317K und p.R298Q, charakterisiert. Beide Mutationen betreffen die DNA-bindende Domäne von HOXD13, rufen aber stark unterschiedliche Fehlbildungen hervor. Die Ergebnisse zeigen, dass die HOXD13Q317K Mutante eine veränderte Sequenzspezifität aufweist, welche nun jener eines anderen TFs, PITX1, ähnelt. Auch genomweit zeigt HOXD13Q317K ein Bindungsprofil, welches eher PITX1 als HOXD13wt entspricht. Durch weitere, unabhängige Analysen und Experimente wurde bestätigt, dass die p.Q317K Mutation HOXD13 in einen TF mit PITX1-ähnlichen Eigenschaften verändert. Die HOXD13R298Q-Mutante zeigt eine weitgehend unveränderte Bindungssequenz gegenüber HOXD13wt, jedoch eine veränderte Zusammensetzung der genomischen Bindestellen. Dies weist, in Kombination mit dem humanen Phänotyp auf einen dominant-negativen Pathomechanismus dieser Mutanten hin. Zusammengenommen zeigt diese Arbeit durch die Erhebung von experimentellen Daten, dass klar unterscheidbare molekularbiologische Mechanismen den HOXD13Q317K- und HOXD13R298Q-Mutationen zugrunde liegen. / Mutations in transcription factors (TF) do not only affect the function of the TF, but also the expression of its target genes and are frequently underlying congenital malformations. More than 20 distinct pathogenic mutations in HOXD13, a TF controlling limb development, have been associated with a broad range of limb malformations. However, a molecular basis underlying the variability of HOXD13-associated phenotypes remains elusive. To date, the experimental methods used to functionally characters TF mutations have allowed only limited insights into the underlying molecular pathomechanisms. The recently developed ChIP-seq technology has proven to be a powerful method to profile the binding characteristics of TFs; however a number of technical hurdles hinder its application for functional characterization of mutant TFs. This work describes the establishment of a ChIP-seq approach to investigate a wide spectrum of TFs and TF mutations. The approach was applied to characterize two previously unknown missense mutations in HOXD13, p.Q317K and p.R298Q, which both alter the DNA-binding domain of HOXD13 but cause very different disease phenotypes. The results show that the HOXD13Q317K mutant has an altered sequence specificity that resembles the recognition sequence of another TF, PITX1. Further, the genome-wide binding pattern of HOXD13Q317K shifts towards a more PITX1-like binding pattern. Even further analysis and viral overexpression in chicken limb buds confirm that the mutation partially converts HOXD13Q317K into a TF with PITX1-like properties. The HOXD13R298Q has a largely unchanged sequence specificity, but an altered composition of genomic binding sites. This, in combination with the human phenotype, indicates that the mutant might act in a dominant-negative manner. Collectively, this work shows through generation of direct experimental evidence, that clearly distinct molecular mechanisms underlie the pathogenicity of HOXD13Q317K and HOXD13R298Q mutations.

Fragestellung: Die Studie soll die Frage klären, ob sich mit der elektronischen plantaren Fußdruckmessung (elektronische plantare Pedobarographie) bei Probanden mit Rheumatoider Arthritis Veränderungen der Druckverteilung an der Fußsohle nachweisen lassen. Obwohl sich Geräte zur elektronischen Fußdruckmessung seit einigen Jahren auf dem Markt befinden, gehört ihr Einsatz bei weitem noch nicht zum Standard bei der Optimierung und Kontrolle der Therapie von Fußerkrankungen. Methode: In dieser Studie werden die statischen und dynamischen Druckverteilungsmuster einer Gruppe von dreiunddreißig Rheumatikern erfasst. Diesen wird eine Vergleichgsgruppe Fußgesunder mit einunddreißig Probanden gegenübergestellt. Die Messung des Plantardruckes erfolgte mit dem elektronischen Parotec(R) – System. Ergebnisse: Die Ergebnisse der statischen Messungen zeigen eine deutliche Tendenz der Rheumatiker zur Ausbildung eines Pes planovalgus. Über eine Quotientenbildung aus zu Sensorgruppen zusammengefasstem Druckarealen können als Spreiz-, Senkfuß- und Valgusindex die entsprechenden pathologischen Veränderungen quantifiziert werden. In der dynamischen Belastung zeigt sich im Längsgewölbebereich eine Annäherung der Plantardrücke beider Gruppen. In der Referenzgruppe treten sogar vereinzelt höhere Mittelwerte auf, als bei den Rheumatikern. Dies wird hauptsächlich durch eine räumliche und zeitliche Modifikation der Gangkinematik durch den Rheumatiker erzielt: ein langsameres Gehen; eine kleinere Schrittlänge; die relative Vergrößerung der plantaren Druckverteilungsfläche durch relativ verkürzte monopedale bzw. verlängerte bipedale Belastung ; eine Modifikation der Abrollbewegung des Rheumatikers mit Reduktion der Belastung in drucksensiblen peripheren, insbesondere distalen Bereichen, vor allem im Bereich des Metatarsalköpfchen I. Folgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass es deutliche Plantardruckunterschiede in beiden Gruppen gibt, mit Tendenz zur aequibaren Plantardruckverteilung des Rheumatikers im Sinne eines Pes planovalgus. Die funktionelle Auswirkung struktureller Veränderungen des rheumatischen Fußes lassen sich mit dem von uns verwendeten Meßsystem quantifizieren. Durch die Quantifizierbarkeit der pathologischen Veränderungen eignet sich dieses Messverfahren zur Optimierung und Kontrolle der operativen und konservativen Therapie nicht nur von rheumatischen Veränderungen des Fußes. / Question: The study shall clarify the question, whether changes of the pressure distribution at the sole of the foot can be verified by means of electronic plantar foot measurement (electronic plantar pedobarography) in probands suffering from rheumatoid arthritis. Although there are devices of electronic foot measurement on the market, the use is not standard yet in view of the optimisation and check of pedopathy therapies. Method: This study includes the static and dynamic pressure distribution patterns of a group of thirty-three rheumatics. A comparing group of thirty-one probands with healthy feet is compared with it. The measuring of the plantar pressure took place by means of the electronic Parotec(R) system. Results: The results of the static measuring turn out a clear tendency of the rheumatics to the formation of pes planovalgus. The appropriate pathologic changes can be quantified as splayfoot, flatfoot, and valgus index by means of a quotient formation of pressure areas combined in sensor groups. In the event of dynamic load, a convergence of the plantar pressures of both groups is noticed in the area of the longitudinal arch of the foot. The reference group even shows isolated higher mean average values compared with the rheumatics. This is mainly obtained by means of a spatial and temporal modification of the rheumatic’s gait kinematics: slower walking; shorter length of stride; relative increase of the plantar pressure distribution area by means of relatively shortened monopedal, resp. lengthened bipedale load; a modification of the rheumatic’s heel-toe walking motion with reduction of the load in peripheral and distal areas in particular that are sensible to pressure, especially within the area of the metatarsal head I. Conclusion: The results turn out that there are clear differences regarding the plantar pressure of both groups with a tendency to aequibar plantar pressure distribution of the rheumatic within the sense of pes planovalgus. The functional effect of structural changes of the rheumatic foot can be quantified by means of our used measuring system. This measurement method also is suitable for the optimisation and check of operative and conservative therapies other than rheumatic changes of the foot because pathologic changes are quantifiable.

Die intestinale Mukosa bildet eine biologisch wichtige Barriere zwischen dem Organismus und den schädigenden Faktoren im intestinalen Lumen. Diese komplexe Aufgabe wird durch eine hochdifferenzierte intestinale Mukosa bewältigt, die eine strukturelle sowie funktionelle intestinale Barriere bildet. Das Ziel der vorliegenden Arbeiten war, ausgewählte Aspekte der Regulations- und Reparaturmechanismen der intestinalen mukosalen Barriere weitergehend zu charakterisieren. Unsere Untersuchungen zeigen, dass das Phospholipid Lysophosphatidsäure (LPA) die intestinale epitheliale Zellmigration stimuliert, die dieser Zellen jedoch inhibiert. Die Modulation der intestinalen Wundheilung durch LPA erfolgt durch einen TGF-b-unabhängigen Mechanismus und wird über einen G-Protein-abhängigen Rezeptor vermittelt, wie wir im Rahmen umfangreicher Untersuchungen zur Signaltransduktion unter Verwendung spezifischer Modulatoren der Signaltransduktion wie Bradykinin, Phorbolester, Pertussistoxin, Suramin und neutralisierender TGF-b-Antikörper belegen konnten. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass LPA auch in-vivo einen wundheilungsfördernden Effekt besitzt. Die topische Applikation von LPA in diesem experimentellen Kolitismodell bewirkte einen geringeren Gewichtsverlust sowie ein geringeres Ausmaß an intestinaler Entzündung und Nekrose in-vivo. Diese Untersuchungen legen somit nahe, dass LPA die intestinale epitheliale Wundheilung durch eine Modulation der intestinalen epithelialen Migration und Proliferation durch TGF-b-unabhängige Mechanismen stimuliert. Weitere Untersuchungen beschäftigten sich mit der funktionellen Charakterisierung von Lamina propria T-Zellen (LPT) und peripheren Blut T-Zellen (PBT). Wir konnten zeigen, dass der Zellzyklus von LPT distinkt von PBT reguliert wird. Hierbei spielt der Zellzyklusinhibitor p53 eine zentrale Rolle in der Zellzyklusregulation von LPT. Um Autoimmunität zu verhindern, muss es nach einer Eliminierung des Antigens wieder zu einer Depletion des Pools an Effektor-T-Zellen durch die Aktivierung der Apoptose kommen. Wir konnten zeigen, dass beim Antigen-induzierten Zelltod von LPT der intrinsische Apoptoseweg aktiviert wird und Caspase-8 hierbei eine zentrale Rolle spielt. Physiologischerweise sind Zellzyklus und Apoptose eng miteinander verbunden. In weiteren Versuchen konnten wir jedoch zeigen, dass dies nicht bei LPT der Fall ist und somit die von PBT distinkte Regulation von Zellzyklus und Apoptose mukosaler T-Zellen weiter unterstreichen. Zusammengefasst konnten wir durch ausgewählte Untersuchungen zeigen, dass die intestinale Barriere und ihre funktionelle Beeinflussung eine wesentliche Rolle in der Pathogenese und Therapie intestinaler Entzündungen besitzt. Eine Beeinflussung intestinaler Reparaturprozesse und Modulation abnormer T-Zellen könnte neue Möglichkeiten in der Therapie intestinaler Entzündungen, wie z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bewirken. / The intestinal mucosa protect the host from the potential harmful content of the intestinal lumen. To accomplish this difficult goal, the highly complex mucosa forms an anatomical as well as functional barrier to protect the organism.In this work, we aimed to characterize distinct aspect of the intestinal barrier, focussing on distinct regulation and repair mechanism of the intestinal mucosa. First, we demonstrate, that the phospholipid lysophosphatidic acid (LPA) stimulate the migration of intestinal epithelial cells, but, in contrast, inhibit their proliferation. This effect is mediated by G-protein receptors and is TGF-b-independent, as we could demonstrate in further experiments using bradykinine, phorbole ester, pertussis toxin and suramine to modulate distinct signalling pathways.We then demonstrated, using a well-established animal model of colitis, that LPA enhances intestinal wound healing in-vivo. In detail, the topical application of LPA in TNBS-treated rats reduced weight loss, ameliorate intestinal inflammation and prevented necrosis in the animals. This experiments demonstrate for the first time, that LPA modulates migration and proliferation of intestinal epithelial cells by distinct TGF-b independent pathways. Further experiments aimed to explore functional differences between peripheral blood (PBT) and mucosal T-cells (LPT). We demonstrated, that the cell cycle is distinctively regulated in PBT and LPT, identifying p53 as key regulator of LPT cell cycling. To avoid auto-immunity, the pool of effector T-cells must be depleted by apoptosis, once the antigen has been cleared. We demonstrate, that intrinsic pathway of apoptosis is activated during the antigen-induced cell death in LPT and that caspase-8 activity is required to execute LPT apoptosis. Cell cycle and apoptosis are ultimately linked. However, as we show in further experiments, this is not the case in LPT, underlining the distinct regulation of LPT cell cycle and apoptosis.In conclusion, using various distinct experimental tools, we demonstrate that the intestinal barrier itself and the modulation its function plays a fundamental role in the pathogenesis mucosal inflammation. The data presented in this work may therefore open new therapeutic options in the therapy of intestinal inflammatory disorders, such as inflammatory bowel diseases.

Einleitung: Das Probiotikum E. coli Nissle 1917 (EcN) wird seit einigen Jahren erfolgreich in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen angewendet, der zugrunde liegende Wirkmechanismus ist jedoch nur unzureichend geklärt. T-Zellen spielen in der intestinalen Immunhomöostase und der Pathogenese von CED eine zentrale Rolle. Ziel: Den Einfluss von EcN auf humane T-Zellen weitergehend zu charakterisieren. Methoden: CD3-stimulierte periphere und Lamina propria T-Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen eines E. coli Nissle 1917 konditionierten Mediums (EcN-CM) oder aber hitzeinaktivierten E. coli Nissle 1917 (hi-EcN) kultiviert. Die Expression von zellzyklus- und apoptoseassoziierten Regulationsproteinen sowie DNA-Gehalt, Zellzykluskinetik, Apoptoserate und Zellexpansion wurden durchflusszytometrisch und im Western Blot bestimmt. Die Sekretion von Cytokinen wurde mit dem Cytometric Bead Assay bestimmt. Ergebnisse: EcN-CM, nicht aber hitzeinaktivierte E. coli Nissle 1917 hemmt die Zellzyklusprogression und die Expansion von stimulierten, humanen peripheren T-Zellen. Ursächlich hierfür ist eine verminderte Expression der Cykline A, B1, D2 und E mit einer konsekutiv verminderten Phosphorylierung des Retinoblastomaproteins. Periphere T-Zellen sezernieren unter EcN-CM vermindert IL-2, IFN-gamma und TNF-alpha, während die Sekretion des antiinflammatorischen IL-10 durch EcN-CM heraufreguliert wird. Im Gegensatz zur potenten Beeinflussung des Zellzyklus, wurde die Apoptose von PBT durch E. coli Nissle 1917 nicht moduliert. Während periphere T-Zellen durch EcN-CM in ihrer Zellzyklusprogression und Expansion gehemmt wurden, zeigte sich kein derartiger Effekt auf ortständige Lamina propria T-Lymphozyten. Diskussion: Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommt es zu einer Rekrutierung und Aktivierung von peripheren T-Zellen in die intestinale Mukosa. Durch die differenzielle Beeinflussung des Immunsystems, bei der aktivierte periphere T-Zellen inhibiert, die ortsständigen T-Zellen jedoch in ihrer Funktion nicht gestört werden, könnte E. coli Nissle 1917 dazu beitragen, die mukosale Entzündungsreaktion zu limitieren, während die intestinale Immunhomöostase gewahrt bleibt. Als wirksames Agens kommen kleine, hitzestabile bakterielle Produkte wie Lipopolysaccharide, bakterielle Lipoproteine, CPG-DNA, Lipoteichonsäuren und Peptidoglykane in Frage. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern weitere Hinweise, dass Probiotika einen breiten Einfluss auf das humane Immunsystem haben und decken zugrundeliegende Mechanismen auf. / Introduction: Although probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 (EcN) has been proven to be efficacious for the treatment of inflammatory bowel diseases, the underlying mechanisms of action still remain elusive. T cells play a major role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Aims: To analyze the effects of E. coli Nissle 1917 on cell cycling and apoptosis of peripheral blood and lamina propria T cells. Methods: Anti-CD3-stimulated peripheral or lamina propria T cells were treated with E. coli Nissle 1917-conditioned medium (EcN-CM) or heat-inactivated E. coli Nissle 1917. Expression of cell cycle or apoptosis related proteins was determined by immunoblotting, DNA content, cell cycle kinetics, cell expansion and apoptosis were measured by flow cytometry. Cytokine levels in culture supernatants were assessed by cytometrc bead array. Results: EcN-CM but not heat-inactivated EcN inhibits cell cycling and expansion of peripheral T cells. EcN-CM decreases expression of Cyclin A, B1, D2 and E and thus reduces phosphorylation of retinoblastomaprotein in CD3-stimulated peripheral T cells. Further, secretion of proinflammatory cytokines IL-2, IFN-gamma and TNF-alpha is reduced while antiinflammatory IL-10 is increased under treatment with EcN-CM. In contrast to peripheral T cells, expansion and cell cycle progression of lamina propria T cells was not affected by EcN-CM. Apoptosis of was not modulated by EcN-CM. Discussion: The differential reaction of circulating and tissue-bound T cells towards E. coli Nissle 1917 may explain the beneficial effect of EcN in intestinal inflammation. EcN may downregulate the expansion of newly recruited T cells into the mucosa and thus limit intestinal inflammation, while already activated tissue-bound T cells may eliminate deleterious antigens in order to maintain immunological homeostasis. Possible agents, for which immunomodulatory effects are known, include heat-stable bacterial products like lipopolysaccharids, bacterial lipoproteins or bacterial DNA-motifs.

Studienziel: Untersuchung der Dosis-Wirkung von inhalativem Stickstoffmonoxid (NO) bei Patienten mit schwerem akuten Lungenversagen (ARDS) und der diese Wirkung beeinflussenden Faktoren. Design: Prospektive, offene Beobachtungsstudie. Setting: Universitäts-Klinikum. Intensivstation. Patienten: 26 Intensivpatienten mit hohem pulmonal-vaskulärem Druck (PAP) bei zugrunde liegendem ARDS. Behandlung: Patienten mit ARDS wurden einer Therapie mit konventioneller Beatmung und Beimischung von inhalativem NO zugeführt. Das Protokoll sah die Applikation von NO in steigender Dosierung von 0,01 parts per million (ppm), 0,01 ppm, 1, 10 und 100 ppm vor. Zischen den Messungen wurden für 15 bis 20 Minuten Nullmessungen durchgeführt. Ein Anstieg des pulmonal-areriellen Sauerstoffdrucks (Pao2) um 20% wurde als "Responding" definiert. Messungen: Es wurden die Parameter des pulmonalen Gasaustausches wie PaO2, PaCo2 und CaO2 gemessen. Des Weiteren wurden die Werte für den mittleren systemischen Blutdruck (AP), den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAP), den systemischen Widerstand (SVR), den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR), die Herzfrequenz (HR), den Herzindex (CI), das Herz-Zeit-Volumen (HZV), den Wedgedruck (PCWP) und die venöse Beimischung registriert. Ergebnisse: NO verursachte einen dosisabhängigen Anstieg des Pao2 von 0,01 bis 10 ppm (p / STUDY OBJECTIVE: To determine the dose responsiveness to nitric oxide in adult patients with acute respiratory distress syndrom (ARDS), especially in those patients with pulmonary hypertension. To find factors influencing the response to NO. DESIGN: Prospective, open, nonblinded observation study. SETTING: University teaching hospital. PATIENTS: 26 ICU patients suffering from ARDS demonstrating pulmonary hypertension. INTERVENTIONS: Patients with severe acute respiratory distress syndrome received inhalation therapy with NO. Inhaled NO was sequentially titrated from 0,01 parts per million to 0,1 ppm, 1, 10, and 100 ppm at 15-minute intervals followed by a 15 to 20 min OFF interval. Changes in hemodynamics and gas exchange were monitored. An increase of at least 20 % in the oxygenation index was considered as a therapeutic response. MEASUREMENTS: Heart rate, mean arterial pressure, mean pulmonary arterial pressure, pulmonary vascular resistance (PVR), peripheral vascular resistance, cardiac index,rigt to left shunting , venous admixture and right ventricular ejection fraction were monitored throughout the study, as well as the Pao2, Cao2 and PaCo2. RESULTS: 26 patients received inhaled NO. Nitric oxide induced a dose-dependent increase in Pao2 for inspiratory nitric oxide concentrations ranging between 0.01 and 10 ppm (p

This thesis deals with DBA algorithms used in XG-PON networks. It describes reference appearance of the DBA algorithm, as well as, three specific DBA algorithms discussed in professional articles. Particularly speaking about GIANT, HYRA and modified Max-Min Fair DBA. The thesis provides description of frames utilized by DBA algorithms in XG-PON networks, specifically XGEM frame and XGTC frames. The thesis also presents a simulation tester of DBA algorithms tested on a virtual XG-PON network. Finally, it contains the results of testing these DBA algorithms with a description.

The diploma thesis deals with the theoretical definition of passive optical networks, furthermore the description of methods of channel bundling in passive optical networks and the coexistence and migration between standards. The main essence of this work is the XG-PON (10-Gigabit-capable Passive Optical Network) standard. This standard is generally defined along with a description of the physical layer. The transport layer is detailed analysis. There is a description of conditions, under which the Optical Network Unit pass through, when is activated. Additionally, this diploma thesis focuses on the processes of connecting Optical Network Units to the Passive Optical Networks and the timing relationships between Optical Network Units and Optical Line Terminal. The simulations demonstrate that as the number of simultaneous connections to Optical Network Unit increase, longer wait time for each additional connection becomes. This also solves the collision conditions, that might arise in communication and the equalization delay. Finally, the diploma thesis deals with the influence of a refractive index on timing relationships.

In recent years the development and implementation of AI and machine learning models has increased dramatically. The availability of quality data paving the way for sophisticated AI models. Financial institutions uses many models in their daily operations. They are however, heavily regulated and need to follow the regulation that are set by central banks auditory standard and the financial supervisory authorities. One of these standards is the disclosure of expected credit losses in financial statements of banks, called IFRS 9. Banks must measure the expected credit shortfall in line with regulations set up by the EBA and FSA. In this master thesis, we are collaborating with a Swedish bank to evaluate different machine learning models to predict defaults of a unsecured credit portfolio. The default probability is a key variable in the expected credit loss equation. The goal is not only to develop a valid model to predict these defaults but to create and evaluate different models based on their performance and transparency. With regulatory challenges within AI the need to introduce transparency in models are part of the process. When banks use models there’s a requirement on transparency which refers to of how easily a model can be understood with its architecture, calculations, feature importance and logic’s behind the decision making process. We have compared the commonly used model logistic regression to three machine learning models, decision tree, random forest and XG boost. Where we want to show the performance and transparency differences of the machine learning models and the industry standard. We have introduced a transparency evaluation tool called transparency matrix to shed light on the different transparency requirements of machine learning models. The results show that all of the tree based machine learning models are a better choice of algorithm when estimating defaults compared to the traditional logistic regression. This is shown in the AUC score as well as the R2 metric. We also show that when models increase in complexity there is a performance-transparency trade off, the more complex our models gets the better it makes predictions. / Under de senaste ̊aren har utvecklingen och implementeringen av AI- och maskininl ̈arningsmodeller o ̈kat dramatiskt. Tillg ̊angen till kvalitetsdata banar va ̈gen fo ̈r sofistikerade AI-modeller. Finansiella institutioner anva ̈nder m ̊anga modeller i sin dagliga verksamhet. De a ̈r dock starkt reglerade och m ̊aste fo ̈lja de regler som faststa ̈lls av centralbankernas revisionsstandard och finansiella tillsynsmyndigheter. En av dessa standarder a ̈r offentligg ̈orandet av fo ̈rva ̈ntade kreditfo ̈rluster i bankernas finansiella rapporter, kallad IFRS 9. Banker m ̊aste ma ̈ta den fo ̈rva ̈ntade kreditfo ̈rlusten i linje med regler som faststa ̈lls av EBA och FSA. I denna uppsats samarbetar vi med en svensk bank fo ̈r att utva ̈rdera olika maskininl ̈arningsmodeller f ̈or att fo ̈rutsa ̈ga fallisemang i en blankokreditsportfo ̈lj. Sannolikheten fo ̈r fallismang ̈ar en viktig variabel i ekvationen fo ̈r fo ̈rva ̈ntade kreditfo ̈rluster. M ̊alet a ̈r inte bara att utveckla en bra modell fo ̈r att prediktera fallismang, utan ocks ̊a att skapa och utva ̈rdera olika modeller baserat p ̊a deras prestanda och transparens. Med de utmaningar som finns inom AI a ̈r behovet av att info ̈ra transparens i modeller en del av processen. Na ̈r banker anva ̈nder modeller finns det krav p ̊a transparens som ha ̈nvisar till hur enkelt en modell kan fo ̈rst ̊as med sin arkitektur, bera ̈kningar, variabel p ̊averkan och logik bakom beslutsprocessen. Vi har ja ̈mfo ̈rt den vanligt anva ̈nda modellen logistisk regression med tre maskininla ̈rningsmodeller: Decision trees, Random forest och XG Boost. Vi vill visa skillnaderna i prestanda och transparens mellan maskininl ̈arningsmodeller och branschstandarden. Vi har introducerat ett verktyg fo ̈r transparensutva ̈rdering som kallas transparensmatris fo ̈r att belysa de olika transparenskraven fo ̈r maskininla ̈rningsmodeller. Resultaten visar att alla tra ̈d-baserade maskininla ̈rningsmodeller a ̈r ett ba ̈ttre val av modell vid prediktion av fallisemang j ̈amfo ̈rt med den traditionella logistiska regressionen. Detta visas i AUC-score samt R2 va ̈rdet. Vi visar ocks ̊a att n ̈ar modeller blir mer komplexa uppst ̊ar en kompromiss mellan prestanda och transparens; ju mer komplexa v ̊ara modeller blir, desto ba ̈ttre blir deras prediktioner.

Die Infiltration von T Zellen in das Zentrale Nervensystem (ZNS) ist ein Charakteristikum neuroinflammatorischer Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) und ihrem Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), und führt zur Aktivierung intrinsischer Hirnmakrophagen, den Mikrogliazellen, zu axonaler Schädigung sowie zum Zusammenbruch der Blut-Hirnschranke. Die T Zellen, welche als erste im Gehirn erscheinen, sind vom Subtyp Th1, spezifisch für Bestandteile der Myelinscheide, wie das myelinbasische Protein (MBP), produzieren inflammatorische Zytokine und rekrutieren andere unspezifische T Zellen und Makrophagen. Da sich diese Zellen des Immunsystems gegen körpereigene Bestandteile richten, spricht man von autoreaktiven T Zellen und einer autoimmunen Erkrankung. Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich den Einfluss dieser autoreaktiven T Zellen auf den Aktivierungszustand von Mikrogliazellen mit Hilfe muriner Schnittkulturpräparate von Hippocampus und entorhinalem Kortex untersucht, welche den myelinisierten Fasertrakt Tractus perforans mit seinen Ursprungsneuronen und Zielzellen enthielten. Gering aktivierte MBP-spezifische T Zellen induzierten die Expression der Aktivitätsmarker MHC-II und ICAM-1 auf den Mikroglia und die damit verbundene axonale Schädigung (Phagozytose) im gleichen Maße wie hochaktivierte unspezifische T Zellen. Nur Th1 Zellen konnten Mikroglia aktivieren. MBP-spezifische Th2 Zellen hingegen reduzieren die Th1 induzierte Mikrogliaaktivierung (ICAM-1) auf Kontrollniveau. MBP-spezifische Th1 Zellen konnten die Expression von B7 auf Mikrogliazellen modulieren, während die MBP-spezifischen Th2 Zellen diese Eigenschaft nicht besaßen. Durch diese Befunde kann die prominente Rolle von autoreaktiven Th1 Zellen beim Auslösen neuroinflammatorischer Prozesse auf ihre einmalige Fähigkeit, Mikrogliazellen zu aktivieren und deren kostimulatorische Moleküle zu modulieren, zurückgeführt werden. Gleichzeitig bieten die Daten eine mögliche Erklärung für die protektive Rolle von Th2 Zellen bei MS und EAE. Es ist bekannt, dass autoreaktive T Zellen, wie die MBP-spezifischen Th1 Zellen, auch im gesunden Zustand im humanen und murinen T-Zell-Repertoire vorhanden sind. Die physiologische Funktion dieser Zellen ist unklar. Untersuchungen am Nervus opticus sowie im Rückenmark in vivo belegen, dass autoreaktive T Zellen und Makrophagen die Reorganisationsprozesse im ZNS nach traumatischer Schädigung positiv beeinflussen. Diese bei neuroinflammatorischen Erkrankungen so destruktiv wirkenden autoreaktiven T Zellen verhindern nach einem experimentell gesetzten Primärschaden im ZNS das Fortschreiten der Schädigung und es kommt zu einer fast vollständigen Regeneration des Gewebes. Im zweiten Teil meiner Promotionsarbeit habe ich versucht, die Mechanismen, welche hinter dieser Protektion stecken aufzuspüren. Dazu habe ich ebenfalls das in vitro Hirnschnittmodell benutzt. Für diese Fragestellungen wurden Akutschnitte verwendet, die ein Modell für primäre Schädigung im ZNS darstellen. MBP-spezifische Th2 Zellen hatten ein größeres protektives Potential als MBP-spezifische Th1 Zellen. Die nicht ZNS-spezifischen Th1 und Th2 Zellen benötigten ihr Antigen (OVA-Peptid), um signifikant protektiv zu wirken. Durch eine Superstimulation der OVA- und MBP-spezifischen T Zellen wurde eine Neuroprotektion auf gleichem Niveau erreicht. Die Neuroprotektion nach primärer Schädigung von ZNS Gewebe ist somit antigen- und stimulationsabhängig und wird hauptsächlich von Th2 Zellen unterstützt. / The invasion of T cells into the central nervous system (CNS) is a hallmark of neuro inflammatory diseases like multiple sclerosis (MS) and its rodent model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), leading to activation of intrinsic macrophages, the microglia, axonal damage and break down of the blood brain barrier. The initial invading T cells are of the Th1 subtype and specific for parts of the myelin sheet like myelin basic protein (MBP). They produce inflammatory cytokines and recruit peripheral non-specific T cells and macrophages. Because these T cells are directed against a self antigen, they are called auto reactive T cells and the phenomenon an autoimmune disease. In the first part of my study I investigated the influence of auto reactive T cells on microglial cells' utilizing an organotypic slice culture system of hippocampus and entorhinal cortex. The slice culture contains a myelinated fibre tract - the tractus perforans - with its original and target neurons. Low activated MBP-specific T cells induced the expression of the activation markers ICAM-1 and MHC-II on microglia as well as microglial phagocytosis in the same manner as highly activated non-specific T cells. Only Th1 cells were able to activate microglia, while Th2 cells reduced the Th1 induced activation (ICAM-1 expression). MBP-specific Th1 cells could modulate the expression of co-stimulatory molecules B7-1 and B7-2, whereas MBP-specific Th2 cells could not. These findings could show why Th1 cells are responsible for EAE induction while Th2 cells can be protective. Auto reactive T cells like MBP-specific T cells have been found in the normal human and murine T cell repertoire. The physiological function of these cells is still unclear. Studies using the models of optic nerve crush or spinal cord crush have shown that macrophages and auto reactive T cells are involved in reorganisation and regeneration after CNS trauma. These auto reactive T cells, which are usually known to be destructive, could prevent CNS tissue from secondary degeneration. In the second part of my study I tried to identify the mechanisms involved in this phenomenon. I also used the organotypic slice culture system. Immediately after preparation causing the primary injury the slices were cultivated with T cells. Th2 cells were found to be more potent to prevent form secondary damage than Th1 cells. The non-CNS specific OVA Th1 and Th2 cells required their antigen to be fully protective. When over stimulated, MBP- and OVA-specific Th1 and Th2 cells proved to be protective to the same extend. Neuroprotection after primary injury depends on the T cell s state of activation and their antigen specificity. Among the cells examined I found Th2 cells were most effective in preventing CNS tissue from secondary injury.