Made available in DSpace on 2016-04-04T18:22:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Daniela da Silva Santos Krogh.pdf: 6044610 bytes, checksum: 30dd5f8e6cd0ba3116ba1c77484fa9b4 (MD5) Previous issue date: 2013-02-25 / The objective of this study is to investigate the urban reconfiguration of the City of Campinas in the period between 1880 and 1900. During the big yellow fever epidemics in 1889, the city was in poor sanitary conditions, lack of water and waste supply infrastructure and also with some flooding areas. Those conditions made this city a favorable place to epidemics diffusion in the urban area. In the period between 1893 and 1990, the actions of sanitary authorities were strengthen in fighting against epidemics and sanitary improvements among urban area promoting a urban reconfiguration of Campinas. The study evaluate this reconfiguration analyzing two different moments: from 1893 to the beginning of 1896, when there was activities from the city sanitary authorities, the "Intend?ncia Municipal" and from July 1896 to 1900, when the activities were under the responsibility of the Sanitary Commission of S?o Paulo State lead by Doctor Em?lio Ribas and also the Sanitary Commission lead by the sanitary Engineer Saturnino de Brito. / Este trabalho tem como objetivo investigar a reconfigura??o urbana de Campinas, no per?odo entre 1880 e 1900. Quando da grande epidemia de febre amarela ocorrida em 1889, a cidade se encontrava em prec?rias condi??es sanit?rias, com falta de redes de infraestrutura de abastecimento domiciliar de ?gua e canaliza??o de esgoto sanit?rio e ainda, com a presen?a de ?reas alagadi?as, condi??es estas que tornaram a cidade um local prop?cio para a difus?o de epidemias em sua ?rea urbana. No per?odo entre 1893 e 1900, a atua??o das autoridades sanit?rias foi conduzida com maior rigor no combate ?s epidemias e no saneamento do meio urbano promovendo uma reconfigura??o urbana de Campinas. O trabalho analisa esta reconfigura??o atrav?s do estudo do per?odo que foi dividido em dois momentos: de 1893 at? os primeiros meses de 1896, onde h? a atua??o das autoridades sanit?rias municipais, ou seja, a Intend?ncia Municipal e engenheiros da C?mara; e de julho de 1896 at? 1900, onde h? a atua??o da Comiss?o Sanit?ria do Estado de S?o Paulo, chefiada pelo m?dico Em?lio Ribas e da Comiss?o de Saneamento, sob a responsabilidade do engenheiro sanit?rio Saturnino de Brito.

Durante os anos de 1889 e 1890 uma forte epidemia se abateu sobre Campinas. Alguns médicos diziam ser a temida febre amarela, outros, no entanto, não concordavam com o diagnóstico e supunham ser alguma outra das tantas febres que reinavam na cidade. E a doença voltaria a se manifestar em 1890, colocando na pauta do dia antigas discussões. Mesmo considerando que as epidemias que se abateram em Campinas foram realmente de febre amarela, as discórdias entre os médicos evidenciavam o quanto alguns aspectos da doença ainda eram desconhecidos da comunidade médica; essas desavenças sugerem também que, ao contrário do que indica a bibliografia sobre a história da cidade de Campinas, nem sempre a classe médica daquela cidade superou suas discórdias particulares em favor da erradicação da doença na cidade. O tema da febre amarela em Campinas é pouco comentado na bibliografia sobre a história daquela cidade, e, em tais exceções, a perspectiva das narrações sempre recaia sobre os esforços de médicos e sanitaristas em vencer a doença e livrar Campinas dos infortúnios da febre amarela, prevalecendo sempre a figura de determinados personagens. Dessa maneira, ao invés de seguir essa linha costumeira e considerar apenas os esforços considerados efetivamente válidos no combate à febre amarela, interessa-nos mais observar, no próprio contexto, quais eram as percepções que aqueles clínicos possuíam sobre a doença e como essas percepções ditavam suas práticas médicas. / During the Years of 1889 and 1890, a swift epidemic outbrake stroke the city of Campinas. Even though some physicians argued that it was in fact the \"dreaded\" Yellow Fever, many doctors disagreed, assuming it was just one of the many other illnesses that had previously hunted the town. By the year of 1890, the disease was back in the hospitals and in the medical agenda. Even considering that the epidemics that fell upon Campinas in the course of those years were endeed Yellow Fever outbrakes, these opposing diagnostics clearly show that some aspects of this condition were still unknown to the medical community. They also suggest that, contrary to what the majority of the bibliography concearning Campinas\'s history states, the medical community of that area wasn\'t always able to overcome personal issues in favor of the erradication of this disease. The topic of the Yellow fever outbrake in Campinas has never been sufficiently explored by historians. In the few cases where that happened, the narratives exlusively focus on the medical and hygienical efforts to overcome the epidemic burst of the fever in the city, prevailing the image and accomplishes of some specific characters. Therefore, instead of seeing this through tradicional angles, considering just the approved measures taken back then to fight the disease, it\'s more in our interest to explore what perceptions these physicians had about this particular ilness and, more importantly, how these perceptions defined their medical practice.

A presente pesquisa investiga as epidemias de febre amarela - em 1897 e 1900 - e de gripe espanhola - em 1918 - ocorridas em Sorocaba e a atuação do médico Álvaro César da Cunha Soares no seu combate, a fim de revelar as condições sanitárias de uma cidade que passava por grandes transformações, como o crescimento urbano e a industrialização, em um contexto de consolidação da medicina oficial e de acirrados debates em torno das questões relacionadas à saúde pública. Para tanto, traça-se um panorama das condições sanitárias e de saúde pública de Sorocaba entre o final do século XIX e o início do século XX, apontando o agravamento dos problemas sociais e o aumento do número de casos de determinadas enfermidades. Desse modo, pretende-se demonstrar como a condição de vida da população pobre sorocabana foi se deteriorando cada vez mais enquanto a cidade apresentava um relativo crescimento urbano e industrial. As epidemias de febre amarela são reconstituídas, abordando-se questões políticas, sociais e científicas que se desenrolaram no decorrer dos surtos epidêmicos, em um contexto de disputa entre o poder estadual, representado pelo Serviço Sanitário do Estado de São Paulo, e os poderes locais, representados por médicos e autoridades públicas municipais, na condução das medidas de combate às epidemias. A epidemia de gripe espanhola na cidade representou um desafio às autoridades públicas locais e uma ameaça à estabilidade econômica local - em um momento em que o crescimento industrial da cidade era colocado em evidência. Desse modo, estudando as epidemias que assolaram Sorocaba na virada do século XIX para o XX e acompanhando a atuação de Álvaro Soares nesse contexto, pretende-se compreender melhor a relação entre a consolidação da medicina oficial no Estado de São Paulo e suas implicações nas práticas em saúde pública / This research investigates epidemics of yellow fever - in 1897 and 1900 - and the Spanish flu - in 1918 - occurred in Sorocaba and the performance of the medical Álvaro César Soares da Cunha in combating them, in order to reveal the sanitary conditions of a city passing through major transformations, such as urban growth and industrialization, in a context of consolidation of official medicine and heated debates on issues related to public health. To this end, draws up an overview of public health and sanitary conditions of Sorocaba in the late nineteenth and the early twentieth century, pointing to the worsening of social problems and the increasing number of cases of certain diseases. Thus, it is intended to demonstrate how the living conditions of the poor in Sorocaba was deteriorating more and more as the city had a relative urban and industrial growth. The yellow fever epidemics are reconstituted, addressing political, social and scientific issues that unfolded over the outbreaks, in a dispute context between state power, represented by the State Sanitation Service of São Paulo, and local authorities, represented by physicians and municipal authorities, in the conduct of measures to combat epidemics. The Spanish flu epidemic in the city was a challenge to local public authorities and a threat to local economic stability - at a time when the industrial growth of the city was placed in evidence. Thus, studying the epidemics that ravaged Sorocaba in the late nineteenth century to the twentieth and monitoring the performance of Alvaro Soares in this context, it is intended to better understand the relationship between the consolidation of official medicine in the State of São Paulo and its implications for practice in public health

INTRODUÇÃO: A vacina contra febre amarela é a principal forma de prevenção da doença, e é raramente associada a eventos adversos graves, para os quais pessoas que vivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) teoricamente possuem risco aumentado. Nessa população, estudos sugerem que a imunogenicidade da vacina é inferior, e fatores associados à resposta vacinal são pouco conhecidos. Neste estudo, avaliamos a imunogenicidade e reatogenicidade da vacina contra febre amarela em pessoas infectadas por HIV e controles, comparando os títulos de anticorpos neutralizantes, ocorrência de viremia pelo vírus vacinal e eventos adversos após a vacinação, e investigamos potenciais preditores da resposta vacinal. Avaliamos ainda o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de vacinação entre pessoas que vivem com HIV. MÉTODOS: No Estudo 1, indivíduos com infecção por HIV e controles com indicação de receber a vacina foram incluídos em uma coorte prospectiva com um ano de acompanhamento, com avaliação periódica de eventos adversos, viremia pelo vírus vacinal e títulos de anticorpos neutralizantes específicos contra febre amarela após a vacinação. No Estudo 2, indivíduos com infecção por HIV sob tratamento antirretroviral e controles com uma única dose da vacina contra febre amarela no passado foram incluídos em um estudo de corte transversal para avaliação dos títulos de anticorpos neutralizantes contra febre amarela. Finalmente, no Estudo 3 pessoas infectadas por HIV foram convidadas a completar um questionário avaliando o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de prevenção. RESULTADOS: Não observamos entre pessoas infectadas por HIV maior risco de viremia pelo vírus vacinal, ocorrência de eventos adversos ou diferença estatisticamente significante nos títulos de anticorpos nos primeiros três meses após a vacinação. Entretanto a persistência de anticorpos foi significantemente inferior entre indivíduos infectados por HIV, e associou-se inversamente à relação CD4+/CD8+, um marcador de ativação imune e inflamação de importância crescente. Nas respostas ao questionário, embora os participantes tenham demonstrado conhecimento a respeito da febre amarela e sua prevenção, a prevalência de discrepância entre as recomendações e o uso da vacina foi de 19%. CONCLUSÕES: Nossos resultados enfatizam a necessidade de novos estudos e intervenções entre pessoas infectadas por HIV a fim de melhorar a adesão às recomendações de uso da vacina, reduzir a ativação imune excessiva associada à pior resposta vacinal, e determinar o intervalo de tempo ideal para administração de reforço vacinal nessa população / INTRODUCTION: The yellow fever vaccine is the main prevention strategy against the disease, and is rarely associated with severe adverse events for which HIV-infected persons present theoretical increased risk. Studies suggest that the immune response to the vaccine is reduced in this population, but predictors of the vaccine immunogenicity are not well known. In this study, we assessed yellow fever vaccine immunogenicity and reactogenicity among HIV-infected persons and controls by comparing yellow fever-specific neutralizing antibody titers, detection of viremia by the vaccine virus and adverse events following vaccination. We also investigated potential predictors of vaccine response. Furthermore, we assessed knowledge and perceptions about yellow fever, and adherence to yellow fever vaccine recommendations among HIV-infected individuals. METHODS: In Study 1, HIV-infected participants and controls with indication to receive yellow fever vaccine were enrolled in a prospective cohort study and followed for one year with serial assessments of adverse events, viremia by the vaccine virus and yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. In study 2, HIV-infected individuals under antiretroviral therapy and controls with a history of a single dose of yellow fever vaccine in the past were enrolled in a cross sectional study to evaluate yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. Finally, in Study 3, HIV-infected persons under clinical follow up were invited to complete a survey assessing knowledge and perceptions about yellow fever and adherence to yellow fever prevention recommendations. RESULTS: We found no increased risk for the occurrence of viremia by the vaccine virus or adverse events, and no significant difference in yellow fever-specific antibody titers among HIVinfected participants in the first three months after vaccination. However, the duration of antibody response was reduced in HIV-infected persons, and was inversely associated to CD4+/CD8+ ratio, a biomarker of immune activation and inflammation of increasing importance. In the survey responses, although participants demonstrated awareness about yellow fever and yellow fever prevention, the prevalence of discrepancy between vaccine recommendation and actual compliance was 19%. CONCLUSIONS: Our results reinforce the need for new studies and interventions among HIVinfected persons to improve adherence to yellow fever vaccine recommendations, reduce excessive immune activation associated with impaired vaccine response, and to determine the ideal interval for a booster vaccination in this population

Made available in DSpace on 2016-04-28T14:16:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carlos Eduardo Ortiz.pdf: 624101 bytes, checksum: def7f14a4bd49d23d1cce45fef96f118 (MD5) Previous issue date: 2008-04-30 / This research presents an analysis of important studies on the yellow fever carried through in the American continent, since the first registered manifestation of the illness, in ends of century XVII, until the to prove of the paper vector of the mosquitoes in its propagation, in ends of century XIX. In the three here described main studies, it was looked to establish the estimated theoreticians who had guided the inquiries. In century XVII, in Pernambuco, the medical João Ferreitra Rosa investigated the causes of the epidemic that devastated the e region attributed them a set to it of factors that easily are identified by its source of old conceptions on the infection of the illnesses. To the little two of these slight knowledge they appear clearly spread out in the studies of Rose, from that the illnesses if originate or are transmitted by miasmas and to its emanations and of that the illness appears for a disequilibrium of the moods of the body, as established by the galena medicine. Another important moment of the research on the yellow fever can be pointed in the end of century XIX when the paper of the mosquitoes in the transmission of the illness was discovered. This occurred in Cuba, enters the years of 1881 and 1883, when the doctor Carlos Juan Finlay supplied diverse types of experimental evidences that pointed with respect to the mosquito Stegomyia fasciata, finally, Aedes aegypti, as transmitting agent of the yellow fever. Medical commissions directed by the American government Cuba had multiplied the number of experimental evidences in the same direction, in the year of 1900. In the present analysis, it was looked to indicate in the studies of Finlay aspects derived from the development of the experimental medicine to the long one of century XIX, as the microbiana theory and the pathology. At the same time, it was identified, in the delineation of the experimental procedures of Finlay and subsequent conclusions from there derived, the still important presence of some factors that if can track since the slight knowledge of miasmas. In São Paulo, between 1901 and 1902, the doctor Emilio Marcondes Ribas having knowledge of the works of Finlay, and other researchers, that identified insects as transmitting agents of illnesses, carried through its proper comments and experiments. In the studies of Ribas also the dialogue with slight knowledge derived from the old doctrines was found, but the reached results had taken it to exclude it from the set of the causes of the illness any another factor that was not the mosquitoes and the microbe agent. Opposing discontinuity historiography that costume to attribute to the microbe theory an authentic revolution in the medicine, the research analyzed here points with respect to another model. In the studied case, the ticket of a theoretical model for another one gradual occurred, for nuances, permanencies larding the new features / Esta pesquisa apresenta uma análise de estudos importantes sobre a febre amarela realizados no continente americano, desde a primeira manifestação registrada da doença, em finais do século XVII, até a constatação do papel vetor dos mosquitos na sua propagação, em finais do século XIX. Nos três estudos principais aqui descritos, procurou-se estabelecer os pressupostos teóricos que guiaram as investigações. No século XVII, em Pernambuco, o médico João Ferreira Rosa investigou as causas da epidemia que assolava a região e atribuiu-as a um conjunto de fatores que são facilmente identificadas por sua proveniência de antigas concepções sobre o contágio das doenças. Ao menos duas dessas noções aparecem claramente difundidas nos estudos de Rosa, a de que as doenças se originam ou são transmitidas pelos miasmas e às suas emanações e a de que a doença aparece por um desequilíbrio dos humores do corpo, conforme estabelecido pela medicina galênica. Outro momento importante da pesquisa sobre a febre amarela pode ser apontado no final do século XIX quando foi descoberto o papel dos mosquitos na transmissão da doença. Isto ocorreu em Cuba, entre os anos de 1881 e 1883, quando o médico Carlos Juan Finlay forneceu diversos tipos de evidências experimentais que apontavam para o mosquito Stegomyia fasciata, por último, Aedes aegypti, como agente transmissor da febre amarela. Comissões médicas encaminhadas pelo governo americano a Cuba multiplicaram o número de evidências experimentais no mesmo sentido, no ano de 1900. Na presente análise, procurou-se indicar nos estudos de Finlay aspectos derivados do desenvolvimento da medicina experimental ao longo do século XIX, como a teoria microbiana e a patologia. Ao mesmo tempo, foi identificada, no delineamento dos procedimentos experimentais de Finlay e subseqüentes conclusões daí derivadas, a presença ainda importante de alguns fatores que se podem rastrear desde as noções de miasmas. Em São Paulo, entre 1901 e 1902, o médico Emilio Marcondes Ribas tendo conhecimento dos trabalhos de Finlay, e de outros pesquisadores, que identificavam insetos como agentes transmissores de doenças, realizou suas próprias observações e experimentos. Nos estudos de Ribas também foi encontrado o diálogo com noções derivadas das velhas doutrinas, mas os resultados alcançados levaram-no a excluir do conjunto das causas da doença qualquer outro fator que não fosse o mosquito e o agente microbiano. Contrariando historiografia descontinuísta que costuma atribuir à teoria microbiana uma autêntica revolução na medicina, as pesquisas aqui analisadas apontam para outro modelo. No caso estudado, a passagem de um modelo teórico para outro ocorreu gradativamente, por nuanças, por permanências entremeando as novidades

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 anacarolinabterzian_tese.pdf: 3328386 bytes, checksum: 0bae9bd7c5453a781cfbba32fac30196 (MD5) Previous issue date: 2013-11-08 / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo / Introduction. Yellow Fever Virus (YFV) causes a hemorrhagic fever and it is the prototype of genus Flavivirus. Kunjin virus (KUNV) is naturally attenuated and is used to develop vaccine candidates against more pathogenic WNV strains. Flavivirus replication is a complex mechanism that involves interaction between viral RNA and cellular and viral proteins. The NS5 protein is the largest and highly conserved viral protein and it is critical for many functions, including replication, RNA capping and virus-host interactions. Once protein-protein interactions present basic importance for the activation, the regulation and the control of diverse enzymatic functions related to these interactions, the identification and the characterization of them are essential for a better comprehension of the pathogenesis and for the rational design of drugs for YFV. Previously, it was identified that the cellular protein p54nrb/NonO interacts with the RNA dependent RNA polymerase domain of YFV NS5. The p54nrb/NonO protein is a nuclear transcription factor associated with nuclear membrane and exhibits multifunction characteristics in nuclear processes in eukaryotic cells, in frequent association with the U1A and PSF proteins. Interaction between NS5 and p54nrb/NonO may influence localization and transport of proteins and viral RNA within the cell. Objective. The purpose of this study was to confirm the interaction between p54nrb/NonO and YFV and KUNV NS5 and determine the role of p54nrb/NonO on viral replication. Material and Method. Co-immunoprecipitation, mass spectrometry and indirect immunofluorescence assays were realized to confirm the interaction and co-localization between the proteins. To determine the effect on viral replication, the p54nrb/NonO and PSF were overexpressed in cellular culture, as well, the silencing of p54nrb/NonO. After, the replication level was determined by Tempo Real PCR, plaque assay, measuring of β-galactosidase and luciferase activity assays. Results. Immunofluorescence assays showed co-localization of p54nrb/NonO with YFV NS4 in the perinuclar region and with NS5 in the nucleus. In contrast, KUNV NS5 co-localized with p54nrb/NonO in the perinuclear region and co-precipitated with p54nrb/NonO. The co-precipitation between p54nrb/NonO and NS5 YFV was not identified. Again, it was identified by mass spectrometry analysis the co-precipitation of p54nrb/NonO by monoclonal antibodies to KUNV NS5 protein. The p54nrb/NonO overexpression did not affect the YFV and KUNV replication, however, PSF overexpression showed inhibitory effect on viral replication. The RNA interference assays were inconclusive about the role of p54nrb/NonO silencing on YFV replication. Conclusion. p54nrb/NonO and KUNV NS5 interact physically and co-localize in the cytoplasm, while, the co-localization with YFV NS5 occcurs in the nucleus, although, there is no physical interaction between them. However, the overexpression of p54nrb/NonO does not affect the viral replication. PSF was confirmed as an interactive partern of p54nrb/NonO and, when it is overexpressed, it inhibits YFV and KUNV replication. / Introdução. O vírus da Febre Amarela (YFV) causa febre hemorrágica e é o protótipo do gênero Flavivirus. O vírus Kunjin (KUNV) é naturalmente atenuado e usado para o desenvolvimento de candidatos vacinais contra linhagens mais patogênicas do WNV. A replicação do Flavivirus é um mecanismo complexo que envolve interações entre o RNA viral e proteínas virais e celulares. A NS5 é a maior e mais conservada proteína viral e é crítica para muitas funções, incluindo replicação, capeamento do RNA e interação vírus-hospedeiro. Como interações proteicas são de fundamental importância para ativação, regulação e controle de diversas funções enzimáticas a elas relacionadas, fica clara a relevância da identificação e caracterização das interações participantes desse processo para uma melhor compreensão da patogênese e para o desenho racional de drogas para a febre amarela. Foi identificado previamente que a proteína celular p54nrb/NonO interage com o domínio RNA polimerase RNA dependente de NS5 de YFV. p54nrb/NonO é um fator de transcrição nuclear associada a membrana nuclear e apresenta características multifuncionais nos processos celulares em células eucariotas, ocorrendo frequentemente em associação com as proteínas U1A e PSF. Dessa forma, a interação entre p54nrb/NonO e NS5 pode influenciar a localização, transporte das proteínas e do RNA viral dentro da célula. Objetivo. O objetivo deste estudo foi confirmar a interação entre p54nrb/NonO e NS5 de YFV e KUNV, e determinar o efeito da interação sobre a replicação viral. Materiais e Métodos. Para tanto, experimentos de co-imunoprecipitação, espectrometria de massa e imunofluorescência indireta foram realizados para confirmar a interação e a co-localização entre as proteínas. Para determinar o efeito sobre a replicação viral, foi realizado, em cultura celular, a superexpressão p54nrb/NonO e PSF, bem como, o silenciamento de p54nrb/NonO. Posteriormente, a taxa de replicação viral foi determinada por técnicas de qPCR, ensaio de placa, mensuração da atividade de β-galactosidase e luciferase. Resultados. O ensaio de imunofluorescência mostrou co-localização entre p54nrb/NonO e NS4 de YFV na região perinuclear e com NS5 no núcleo. Em contraste, NS5 de KUN co-localizou com p54nrb/NonO na região perinuclear, e da mesma forma, NS5 de KUNV foi identificado co-precipitando p54nrb/NonO. Não foi identificada a co-precipitação entre p54nrb/NonO e NS5 de YFV. Novamente, p54nrb/NonO foi identificada co-precipitando com NS5 de KUNV pela análise por espectrometria de massa com o uso de anticorpo monoclonal para a proteína NS5 de KUNV. A superexpressão de p54nrb/NonO não mostrou afetar a replicação de YFV e KUNV, entretanto, a superexpressão de PSF mostrou efeito inibitório sobre a replicação viral. Os estudos com interferência de RNA, contudo, foram inconclusivos sobre o efeito do silenciamento de p54nrb/NonO sobre a replicação de YFV. Conclusão. p54nrb/NonO e NS5 de KUNV interagem fisicamente e co-localizam no citoplasma, enquanto que, a co-localização com NS5 de YFV ocorre no núcleo, embora não ocorra interação física. Entretanto, a superexpressão de p54nrb/NonO não afeta a replicação viral. PSF foi confirmada como parceira interativa de p54nrb/NonO e, quando superexpressa, inibe a replicação de YFV e KUNV.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolinacolombellipacca_tese.pdf: 2227429 bytes, checksum: 4bcc12b8c06f6322170e32bfccfc8fa1 (MD5) Previous issue date: 2013-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introduction. Arboviruses, arthropod-borne viruses, are frequently associated with human outbreaks and represent a serious health problem. The genus Flavivirus, which includes both the Yellow Fever Virus (YFV) and Saint Louis Encephalitis Virus (SLEV), are important pathogens that result in high morbidity and mortality rates worldwide. In Brazil, YFV has a sylvatic cycle and occurs annually, despite the efficiency of the vaccine. Saint Louis Encephalitis is an infectious illness that can cause acute fever caused by SLEV, which is widely distributed in the Americas. The emergence of SLEV became a serious concern after the first related outbreak in Brazil in 2006, in the city of Sao Jose do Rio Preto. There is no specific antiviral drug for these viruses, only supporting treatment that can alleviate the symptoms and prevent complications. The need to develop effective and safe antiviral drugs is indispensable for the treatment of these infections. Objective. The aim of this work was to identify new possible antiviral drugs against the arboviruses that can cause acute fever and encephalitis (YFV and SLEV) and to evaluate the capacity of inhibition of these compounds in ABR mice. Material and Methods. Plaque reduction assay, flow citometry, immunofluorescence and cellular viability were used to test the compounds in vitro. ABR mice were inoculated with YFV, and the biological samples were tested for the presence of the virus through the use of plaque reduction assay and qPCR. Neutralization assay was also performed. Results. Treated cells showed efficient inhibition of viral replication at concentrations that presented minimal toxicity to the cells. The assays showed that ftalyl-tiazole and fenoxytiosemicarbazone were more effective, and that they reduced viral replication by 60% and 75% for YFV and SLEV, respectively. The analysis also revealed that the ABR mice inoculated with YFV had histopathological alterations in the liver; however, the samples did not present viral title. Neutralization assay showed a high concentration of antibodies in the serum. Conclusion. The inhibitions of viral replication were confirmed through the use of some assays in vitro, and the effectiveness of the selected compounds show that they are an option in the treatment of these viruses. More detailed studies are needed to determine the mechanism of action of these molecules. The mice were found to have histopathological alterations, which indicates viral infection; however, they also presented with high concentrations of antibodies. More studies about animal models are necessary to make in vivo experiments. / Introdução: Os arbovírus, vírus transmitidos por artrópodes, são freqüentemente associadas a surtos em seres humanos e representam um problema sério de saúde pública. Os vírus pertencentes ao gênero Flavivirus, tais como vírus da Febre Amarela (YFV) e vírus da Encefalite de Saint Louis (SLEV), são importantes patógenos que podem causar alta taxa de morbidade e mortalidade no mundo. No Brasil, YFV é mantido em ciclo silvestre notificados anualmente, a despeito da segurança e eficiência da vacina. A encefalite de Saint Louis é uma doença infecciosa febril aguda causada pelo SLEV amplamente distribuída nas Américas. A emergência do SLEV passou a ser um fato preocupante no Brasil a partir da constatação do primeiro surto no país em 2006, na cidade de São Jose do Rio Preto. Não existe tratamento específico para estas viroses, somente tratamento de suporte para ajudar a aliviar os sintomas e prevenir complicações. Desta forma, há uma grande necessidade de que sejam desenvolvidos antivirais efetivos e seguros para o tratamento destas infecções. Objetivos: O objetivo deste trabalho foi identificar potenciais compostos antivirais contra os arbovírus causadores de doença febril aguda e encefalites (YFV e SLEV) in vitro e avaliar a capacidade de inibição da replicação viral dos compostos in vivo em camundongos ABR. Materiais e Métodos: Para tanto, foram realizados ensaios de redução de placas, citometria de fluxo, imunofluorescencia, bem como testes de viabilidade celular para as analises in vitro. Além disto, camundongos ABR foram inoculados com YFV e seus materiais biológicos testados para a presença de partículas virais por ensaio de redução de placas e qPCR. Adicionalmente, foi realizado ensaio de neutralização do soro dos animais. Resultados: Celulas tratadas com os compostos mostraram eficiente inibição da replicação viral em concentrações que apresentam baixa citotoxicidade. Os ensaios mostraram que derivados de ftalyl-tiazole e fenoxytiosemicarbazone foram os mais eficazes na ação antiviral, apresentando redução de 60% e 75% para YFV e SLEV, respectivamente. Camundongos ABR inoculados com YFV apresentaram alterações histológicas no fígado, entretanto, não foi constatado título viral nas amostras testadas. O ensaio de neutralização mostra altas concentrações de anticorpos no soro dos animais. Conclusões: A inibição da replicação foi comprovada por vários ensaios in vitro evidenciando as moléculas como potentes alternativas para o tratamento dos vírus. Mais estudos são necessários para a determinação do mecanismo de ação destas moléculas. Os camundongos apresentaram alterações histopatológicas sendo um indicativo de infecção, entretanto, apresentam altas taxas de anticorpos. Mais estudos sobre modelo animal são necessários para a realização de ensaios in vivo.

Durante os anos de 1889 e 1890 uma forte epidemia se abateu sobre Campinas. Alguns médicos diziam ser a temida febre amarela, outros, no entanto, não concordavam com o diagnóstico e supunham ser alguma outra das tantas febres que reinavam na cidade. E a doença voltaria a se manifestar em 1890, colocando na pauta do dia antigas discussões. Mesmo considerando que as epidemias que se abateram em Campinas foram realmente de febre amarela, as discórdias entre os médicos evidenciavam o quanto alguns aspectos da doença ainda eram desconhecidos da comunidade médica; essas desavenças sugerem também que, ao contrário do que indica a bibliografia sobre a história da cidade de Campinas, nem sempre a classe médica daquela cidade superou suas discórdias particulares em favor da erradicação da doença na cidade. O tema da febre amarela em Campinas é pouco comentado na bibliografia sobre a história daquela cidade, e, em tais exceções, a perspectiva das narrações sempre recaia sobre os esforços de médicos e sanitaristas em vencer a doença e livrar Campinas dos infortúnios da febre amarela, prevalecendo sempre a figura de determinados personagens. Dessa maneira, ao invés de seguir essa linha costumeira e considerar apenas os esforços considerados efetivamente válidos no combate à febre amarela, interessa-nos mais observar, no próprio contexto, quais eram as percepções que aqueles clínicos possuíam sobre a doença e como essas percepções ditavam suas práticas médicas. / During the Years of 1889 and 1890, a swift epidemic outbrake stroke the city of Campinas. Even though some physicians argued that it was in fact the \"dreaded\" Yellow Fever, many doctors disagreed, assuming it was just one of the many other illnesses that had previously hunted the town. By the year of 1890, the disease was back in the hospitals and in the medical agenda. Even considering that the epidemics that fell upon Campinas in the course of those years were endeed Yellow Fever outbrakes, these opposing diagnostics clearly show that some aspects of this condition were still unknown to the medical community. They also suggest that, contrary to what the majority of the bibliography concearning Campinas\'s history states, the medical community of that area wasn\'t always able to overcome personal issues in favor of the erradication of this disease. The topic of the Yellow fever outbrake in Campinas has never been sufficiently explored by historians. In the few cases where that happened, the narratives exlusively focus on the medical and hygienical efforts to overcome the epidemic burst of the fever in the city, prevailing the image and accomplishes of some specific characters. Therefore, instead of seeing this through tradicional angles, considering just the approved measures taken back then to fight the disease, it\'s more in our interest to explore what perceptions these physicians had about this particular ilness and, more importantly, how these perceptions defined their medical practice.

INTRODUÇÃO: A vacina contra febre amarela é a principal forma de prevenção da doença, e é raramente associada a eventos adversos graves, para os quais pessoas que vivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) teoricamente possuem risco aumentado. Nessa população, estudos sugerem que a imunogenicidade da vacina é inferior, e fatores associados à resposta vacinal são pouco conhecidos. Neste estudo, avaliamos a imunogenicidade e reatogenicidade da vacina contra febre amarela em pessoas infectadas por HIV e controles, comparando os títulos de anticorpos neutralizantes, ocorrência de viremia pelo vírus vacinal e eventos adversos após a vacinação, e investigamos potenciais preditores da resposta vacinal. Avaliamos ainda o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de vacinação entre pessoas que vivem com HIV. MÉTODOS: No Estudo 1, indivíduos com infecção por HIV e controles com indicação de receber a vacina foram incluídos em uma coorte prospectiva com um ano de acompanhamento, com avaliação periódica de eventos adversos, viremia pelo vírus vacinal e títulos de anticorpos neutralizantes específicos contra febre amarela após a vacinação. No Estudo 2, indivíduos com infecção por HIV sob tratamento antirretroviral e controles com uma única dose da vacina contra febre amarela no passado foram incluídos em um estudo de corte transversal para avaliação dos títulos de anticorpos neutralizantes contra febre amarela. Finalmente, no Estudo 3 pessoas infectadas por HIV foram convidadas a completar um questionário avaliando o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de prevenção. RESULTADOS: Não observamos entre pessoas infectadas por HIV maior risco de viremia pelo vírus vacinal, ocorrência de eventos adversos ou diferença estatisticamente significante nos títulos de anticorpos nos primeiros três meses após a vacinação. Entretanto a persistência de anticorpos foi significantemente inferior entre indivíduos infectados por HIV, e associou-se inversamente à relação CD4+/CD8+, um marcador de ativação imune e inflamação de importância crescente. Nas respostas ao questionário, embora os participantes tenham demonstrado conhecimento a respeito da febre amarela e sua prevenção, a prevalência de discrepância entre as recomendações e o uso da vacina foi de 19%. CONCLUSÕES: Nossos resultados enfatizam a necessidade de novos estudos e intervenções entre pessoas infectadas por HIV a fim de melhorar a adesão às recomendações de uso da vacina, reduzir a ativação imune excessiva associada à pior resposta vacinal, e determinar o intervalo de tempo ideal para administração de reforço vacinal nessa população / INTRODUCTION: The yellow fever vaccine is the main prevention strategy against the disease, and is rarely associated with severe adverse events for which HIV-infected persons present theoretical increased risk. Studies suggest that the immune response to the vaccine is reduced in this population, but predictors of the vaccine immunogenicity are not well known. In this study, we assessed yellow fever vaccine immunogenicity and reactogenicity among HIV-infected persons and controls by comparing yellow fever-specific neutralizing antibody titers, detection of viremia by the vaccine virus and adverse events following vaccination. We also investigated potential predictors of vaccine response. Furthermore, we assessed knowledge and perceptions about yellow fever, and adherence to yellow fever vaccine recommendations among HIV-infected individuals. METHODS: In Study 1, HIV-infected participants and controls with indication to receive yellow fever vaccine were enrolled in a prospective cohort study and followed for one year with serial assessments of adverse events, viremia by the vaccine virus and yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. In study 2, HIV-infected individuals under antiretroviral therapy and controls with a history of a single dose of yellow fever vaccine in the past were enrolled in a cross sectional study to evaluate yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. Finally, in Study 3, HIV-infected persons under clinical follow up were invited to complete a survey assessing knowledge and perceptions about yellow fever and adherence to yellow fever prevention recommendations. RESULTS: We found no increased risk for the occurrence of viremia by the vaccine virus or adverse events, and no significant difference in yellow fever-specific antibody titers among HIVinfected participants in the first three months after vaccination. However, the duration of antibody response was reduced in HIV-infected persons, and was inversely associated to CD4+/CD8+ ratio, a biomarker of immune activation and inflammation of increasing importance. In the survey responses, although participants demonstrated awareness about yellow fever and yellow fever prevention, the prevalence of discrepancy between vaccine recommendation and actual compliance was 19%. CONCLUSIONS: Our results reinforce the need for new studies and interventions among HIVinfected persons to improve adherence to yellow fever vaccine recommendations, reduce excessive immune activation associated with impaired vaccine response, and to determine the ideal interval for a booster vaccination in this population

Les formes sévères de l’infection par les virus de la fièvre jaune (YFV) et de la dengue (DENV) sont caractérisées par une atteinte du foie, plus sévère lors d’une infection YFV. L’objectif de cette thèse est de comparer les infections de YFV et DENV dans un modèle d’hépatocytes humains dérivés de cellules souches (iHeps) afin d’identifier des facteurs à l’origine de cette différence de pathogenèse. Dans un premier temps, nous avons comparé le tropisme de YFV aux 4 sérotypes de DENV dans notre modèle hépatique établi en monocouche cellulaire. Nous avons observé une faible propagation de DENV dans les iHeps par rapport YFV. Les mêmes observations ont été faites dans des hépatocytes primaires. L’utilisation de souches chimériques 17D/DENV a permis de mettre en évidence que cette faible propagation serait liée à une faible efficacité d’entrée de DENV dans les hépatocytes. Nous avons également étudié l’infection dans des sphéroïdes iHeps, métaboliquement plus actifs que les iHeps 2D. Une infection productive a été observée uniquement avec YFV. Ce résultat pourrait s’expliquer par la faible accessibilité des cellules à l’intérieur des sphéroïdes. Dans un 2ème temps, nous avons étudié les réponses cellulaires induites dans les iHeps 2D après infection par les différents virus en utilisant une approche RNAseq. Les résultats préliminaires suggèrent un lien entre le taux de réplication et le nombre de gènes activés. La réponse interféron est plus précocement détectée dans le cas de YFV, mais l’infection par DENV induit un plus grand nombre de gènes. De plus, DENV-1 et DENV-4 induisent une augmentation d’expression de certains gènes impliqués dans la présentation d’antigène comme HLA-E et TAP-2, alors que YFV diminue l’expression de certains gènes de chimiokines et molécules d’adhésion. L’analyse préliminaire des voies liées au métabolisme hépatique révèle une inhibition de la voie de la coagulation dans le cas de l’infection par YFV, qui n’est pas observée lors de l’infection par DENV. Des observations similaires ont été décrites in vivo, au niveau protéique, confirmant la pertinence du modèle iHeps / Severe forms of infection with yellow fever virus (YFV) and dengue virus (DENV) are characterized by liver damage, with more severe symptoms observed during YFV infection. The aim of this thesis is to compare YFV and DENV infections in a model of human hepatocytes derived from stem cells (iHeps) in order to identify factors that could explain their difference in pathogenesis.First, we compared YFV tropism to the four DENV serotypes in 2D iHeps. We observed a low spread of DENV compared to YFV in both iHeps and primary hepatocytes. By using chimeric 17D/DENV strains, we demonstrate that this low propagation is linked to a low DENV entry efficiency in hepatocytes. We also studied infection in iHeps spheroids, metabolically closer to primary cells than 2D iHeps. A productive infection was observed with YFV only. The low accessibility of cells inside the spheroids could explained this result. Second, we studied cellular responses induced following infection by different viruses in 2D iHeps using an RNAseq approach. Preliminary results suggest a link between replication rate and the number of activated genes. The interferon response is detected earlier following YFV infection, but DENV induces a greater number of genes implicated in this pathway. Moreover, DENV-1 and DENV-4 up-regulate some genes involved in antigen presentation such as HLA-E and TAP-2, while YFV down-regulates genes encoding chemokines and adhesion molecules. Preliminary analysis of hepatic metabolism pathways reveals inhibition of the coagulation pathway induced by YFV infection, which is not observed during DENV infection. Similar observations have been described in vivo, at the protein level, confirming the relevance of the iHeps model