Objetivo: Evaluar la utilidad del índice de PCR/albúmina como factor predictor de mortalidad a los 30 días en menores de 5 años hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad en un hospital peruano. Doseño: Se realizará un estudio analítico observacional de cohorte retrospectiva. Este evaluará las historias clínicas sistematizadas desde el año 2015 al 2020 de los pacientes menores de 5 años con neumonía adquirida en la comunidad. La sede del estudio es el hospital Edgardo Rebagliati Martins, ubicado en el distrito de Jesús María en el departamento de Lima Metropolitana. Este hospital de referencia (categoría III-2), fue construido en 1958 bajo el nombre de “Hospital del empleado”, y se caracteriza por su especialización y alta capacidad resolutiva en enfermedades de complejidad.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / Micropartículas desarrolladas a partir de materiales poliméricos han sido ampliamente investigados en los últimos años por diferentes protocolos de fabricación como transportadores de agentes terapéuticos (biomoléculas). En este estudio micropartículas de quitosano se prepararon usando una modificación del método de coacervación de van der Lubben, quien utiliza sulfato de sodio como agente entrecruzante. Albúmina sérica bovina (BSA) se uso como proteína modelo, siendo encapsulada por el método de incubación en las micropartículas de quitosano. Las micropartículas fueron caracterizadas por su tamaño y morfología, y se determinaron los parámetros de eficiencia de encapsulación (EE), capacidad de carga (CC) y se estudió la cinética de liberación in vitro de BSA usando una solución tampón fosfato (PBS) 5 mM de pH 7,4 a 37 ºC. Se obtuvieron micropartículas esféricas con una superficie lisa y tamaños que fluctuaron entre los 5 y 14 µm, tanto para las micropartículas vacías como las cargadas con BSA, el cual fue independiente de la concentración de BSA. Nuestros resultados mostraron que una mayor concentración de proteínas presentó mayores valores de EE y de CC. Los patrones de liberación de la proteína desde las micropartículas cargadas con BSA a diferentes concentraciones mostraron mayores valores de liberación de ésta a mayores concentraciones de BSA. En conclusión, este nuevo protocolo resultó ser adecuado en la formación de micropartículas de quitosano con valores de parámetros de liberación in vitro adecuados de bioméculas / Proyecto Fondecyt No. 1080185

El Síndrome del Intestino Irritable (IBS) se define como una alteración de la función gastrointestinal caracterizada por dismotilidad e hipersensibilidad visceral. En la mayoría de pacientes con este síndrome el número de mastocitos de mucosa intestinal (IMMC) y su actividad están aumentados. Este hecho podría jugar un papel central en las alteraciones funcionales, sensitivas y motoras del IBS ya que la activación de esta población celular provocaría la liberación de mediadores que podrían afectar a la excitabilidad de las neuronas entéricas y a la de las aferentes primarias, así como a la contractilidad del músculo liso intestinal. No obstante, este síndrome presenta un diagnóstico difícil y un tratamiento poco efectivo ya que los factores que lo causan aún no están claros. Recientemente los procesos alérgicos no diagnosticados hacia componentes de la dieta se han propuesto como posible factor desencadenante del IBS. Se requiere sin embargo disponer de modelos in vivo para estudiar los mecanismos implicados e identificar nuevas dianas terapéuticas. El modelo experimental inducido en rata Sprague Dawley (SD) a la que se expone a ovo-albúmina (OVA) por vía oral reproduce algunos de los hallazgos observados en pacientes con IBS: un aumento de la actividad mastocitaria y una alteración en la motilidad.El objetivo de esta tesis doctoral ha sido contribuir a caracterizar el modelo de exposición oral a OVA en rata SD; determinar el tipo de respuesta inmune inducida por el antígeno, evaluar la actividad mastocitaria y su implicación en la dismotilidad inducida por OVA y valorar la participacion del factor de crecimiento nervioso (NGF) en el proceso.La exposición oral a OVA, a diferencia de otras proteínas como la gelatina, produjo un aumento en la actividad mastocitaria en el intestino delgado y el colon, como reflejan el aumento del número de IMMC y el incremento de la concentración intestinal de RMCPII. Sin embargo, parámetros como la concentración de IgE o IgG específicas anti-OVA, IL4 o la presencia de eosinófilos y celulas IgE+ en tejido intestinal no se vieron afectados por la exposición a OVA. Estos resultados, junto con el aumento de liberación de histamina tras la estimulación directa de mastocitos con OVA in Vitro, sugirieron que el efecto de esta proteína podría deberse a una interacción directa, no mediada por anticuerpos, entre OVA y el mastocito. La exposición oral a OVA también produjo un incremento en parámetros relacionados con la respuesta motora principalmente en colon, así como en la expresión de NGF en tejido intestinal. Finalmente, el tratamiento con ketotifeno disminuyó significativamente el aumento inducido por OVA sobre la actividad mastocitaria y la respuesta motora y la expresión de NGF. Además se observó una correlación entre el efecto de OVA sobre la actividad mastocitaria y la respuesta motora especialmente en colon, que contribuye a proponer la hipótesis de que los mastocitos están implicados en la alteración de la motilidad intestinal.La exposición de ratas SD a OVA por vía oral induce una alteración de la motilidad intestinal que no es mediada por una reacción de naturaleza alérgica. A la disfunción motora provocada por la OVA contribuyen sin embargo los mastocitos, probablemente mediante la interacción directa entre esta población celular y la proteína que puede generar, entre otros mediadores, la liberación de NGF. Este mecanismo no alérgico que implica a los mastocitos puede ser relevante en ciertos tipos de pacientes con IBS, cuyo abordaje terapéutico quizás requiera de un replanteamiento. Este trabajo ha apuntado el camino para una caracterización más profunda del modelo con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas. / Irritable Bowel Syndrome (IBS) is an alteration of the gastrointestinal function characterised by dismotility and visceral hypersensitivity. In most patients with this syndrome the number of intestinal mucosal mast cells (IMMC) and its activity are increased. This could play a central role in any physiological, sensory and motor IBS because activation of this cell population would result in the release of mediators that could affect the excitability of enteric neurons and primary afferents, as well as the intestinal smooth muscle contractility. However, this syndrome presents a difficult diagnosis and ineffective treatment because the factors that cause it are still unclear. Recently undiagnosed allergic processes to dietary components have been proposed as a possible trigger of IBS. However is required to have in vivo models to study the mechanisms involved and identify new therapeutic targets. The rat experimental model induced in Sprague Dawley (SD) which is exposed to ovo-albumin (OVA) orally play some of the findings in patients with IBS: increased mast cell activity and altered motility. The aim of this PhD was to characterize the model of oral exposure to OVA in SD rat; determine the type of immune response induced, the mast cell activity and assess their involvement in the OVA-induced dysmotility and evaluate the participation of Nerve growth factor (NGF) in the process. Oral exposure to OVA, unlike other proteins such as gelatin, induced an increase in mast cell activity in the small intestine and colon, as reflected in the increased number of IMMC and intestinal RMCPII concentration. However, parameters such as concentration of specific IgE or IgG anti-OVA, IL4 or the presence of eosinophils and IgE + cells in intestinal tissue were not affected by exposure to OVA. These findings, coupled with increased histamine release after direct stimulation of mast cells with OVA in vitro, suggested that the effect of this protein could be due to direct interaction between OVA and the mast cell. Oral exposure to OVA also produced an increase in parameters related to motor response mainly in the colon, as well as in the expression of NGF in intestinal tissue. Finally, treatment with ketotifen significantly reduced the OVA-induced increase of mast cell activity and motor response and the expression of NGF. We observed a correlation between the effect of OVA on mast cell activity and motor response especially in the colon, which contributes to hypothesize that mast cells are involved in altering intestinal motility.Oral exposure to OVA in SD rats induces a disturbance in motor response that is not mediated by an allergic reaction. However, mast cells have a key role in the disturbance of intestinal motility, probably through direct interaction between this cell population and the protein, which can generate, among other mediators, the release of NGF. This nonallergic mechanism involving mast cells may be relevant in certain types of patients with IBS, whose therapeutic approach may require a restatement. This work has pointed the way for a deeper characterization of the model with the aim of identifying new therapeutic targets.

El objetivo de este trabajo es determinar si el cociente PCR/albúmina es suficientemente especifico en la detección aguda de la infección en enfermos operados de artroplastias aplicadas a extremidades inferiores. Todo ello frente la importancia que tiene un problema tan grave como es la infección en cirugía ortopédica electiva. Se establecieron unos objetivos, uno principal y otros de secundarios, entre los que destacan el estudio de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, negativo y eficiencia de los diferentes test.Sobre una muestra de cien individuos se hizo un estudio observacional, prospectivo y longitudinal en un periodo comprendido entre el año dos mil hasta el dos mil dos. Todos ellos intervenidos de prótesis total de cadera o de rodilla. En los criterios de exclusión se incluyeron todos aquellos que podían influir en el resultado de los parámetros analíticos estudiados. Se realizaron tres extracciones sanguíneas en un periodo comprendido de diez días, uno al día siguiente de la intervención, otro al cuarto día y la ultima en el décimo día. Se midieron : proteína © reactiva,(PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), albúmina,PCR/VSG, PCR/ albúmina, niveles de proteínas preoperatorias y leucocitos. Se tomó nota de las características clínicas de la herida quirúrgica , del curso clínico, la temperatura , las radiografías realizadas, sondaje vesical, resultados analíticos, cultivos microbiológicos y necesidad de transfusión. Delante de los resultados se llego a la conclusión de que no se podía obtener un cociente suficientemente especifico en la detección de la infección aguda, con unas sensibilidades entre el 66 - 84 % y unas especificidades entre el 20 - 61 %.En definitiva, se recomienda la exploración clínica del enfermo, el estudio de su historia clínica, un estudio analítico que incluiría:- PCR- Albúmina, - Cultivo microbiológicoY la gammagrafía ósea (leucocitos marcados, tecnecio 99 / sulfuro coloidal más indio 111)

La albúmina de huevo es una compleja mezcla de proteínas que contiene todos los aminoácidos esenciales. Se utiliza como suplemento alimenticio, por sí solo o mezclado con otros componentes. La industria de productos de huevo elabora, según la temperatura de pasteurización que utilice, un producto con buenas propiedades de batido obtenido por tratamiento térmico del polvo a 72°C y otro con excelentes propiedades de formación de gel que se obtiene cuando se aplica 82°C, ambos procesos por un tiempo de 14 días en cuarto caliente. En estos procesos se mejoran las cualidades funcionales de este producto pero se aumenta en forma proporcional la supervivencia y el incremento de la termorresistencia de Salmonella, bacteria usada como organismo centinela para el establecimiento de los programas de pasterización de productos de huevo. Además es sabido que Salmonella constituye una de las principales causas de morbilidad en el mundo. Durante las últimas décadas, el número de brotes de salmonelosis se han asociado con el consumo de alimentos listos para el consumo de bajo contenido de humedad, que si bien han resultado poco frecuentes han afectado a un gran número de personas. Entre estos, la albúmina de huevo deshidratada es un alimento que puede presentar riesgo de contaminación con Salmonella ya sea debido a que el tratamiento térmico puede no destruirla totalmente o puede producirse una contaminación posterior al proceso de secado. Es también conocido que Salmonella presenta una inusual resistencia a las condiciones de stress y su respuesta a los tratamientos térmicos puede ser diferente si las cepas se encuentran pre adaptadas a condiciones ácidas. Por esta razón, este estudio conducirá a determinar la cinética de muerte térmica de tres serotipos: Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhimurium y Salmonella Montevideo aisladas de huevo, e inoculada en albúmina deshidratada. Los estudios de muerte térmica se llevarán a cabo a las temperaturas de pasteurización industrial: 72, 77 y 82ºC. La cinética de muerte se estudiará en un cóctel de las cepas más termorresistentes. El efecto del estrés por pH ácido se evaluará previo cultivo de las cepas adaptadas a ácido, a pH 3.5. Adicionalmente se evaluará la respuesta a un choque térmico previo calentamiento a 50°C por 30 minutos. La optimización de los tratamientos térmicos requiere disponer de datos precisos del grado y biovariabilidad de la resistencia al calor de los microorganismos, teniendo en cuenta también las posibles respuestas de adaptación que pueden desarrollar cuando han sido sometidos a condiciones adversas. Estos resultados resultan importantes en el campo de la tecnología de alimentos y la seguridad alimentaria, dado que aportarán tiempos y temperaturas de muerte térmica de Salmonella en albúmina deshidratada, lo que permitirá a la industria reducir de manera más eficiente y eficaz el riesgo de contaminación con Salmonella en productos de bajo contenido de humedad. / Lound, LH. (2014). TERMORRESISTENCIA DE CEPAS DE SALMONELLA NATIVAS EN ALBÚMINA DE HUEVO DESHIDRATADA Y PASTEURIZADA. EFECTO DE LA ACTIVIDAD DE AGUA Y DEL CHOQUE TÉRMICO [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/39372 / TESIS

Son bien conocidas las interacciones que generan la conformación de complejos Enzima-Sustrato como el que se estudia en el presente trabajo, sin embargo, a pesar de los diversos avances que se han hecho al respecto, todavía no se encuentra una técnica efectiva (pero sobre todo eficiente) para una caracterización global de esta interacción. Esto permitiría, por ejemplo, un entendimiento más profundo de la acción catalizadora de la Enzima y de los mecanismos que regula, así como también el desarrollo de inhibidores de su actividad específica. Hoy en día, las técnicas utilizadas para el estudio de conformación tridimensional de macromoléculas biológicas, tales como Difracción de Rayos X (XRD), Difracción de Neutrones (ND), y Resonancia Magnética Nuclear (NMR), han evolucionado notablemente, y esto ha permitido contar con copiosa información accesible a toda la comunidad científica mundial a través de las bases de datos de proteínas (PDB), con acceso libre a través de internet. Asimismo, las técnicas de simulación computacional permiten el modelado y análisis detallado de la estructura microscópica y las propiedades dinámicas de estas macromoléculas, como también de su interacción con otras sustancias. Con este trasfondo es que se inicia un estudio de la interacción de una enzima (la Albúmina Sérica Humana en este caso) con su sustrato. El sustrato utilizado, elegido de entre la gran variedad de pequeñas moléculas hidrofóbicas que interactúan con la Albúmina, fue el Ácido Acetil Salicílico. Con el propósito de desarrollar un método de estudio de la interacción enzima-sustrato, se describen en la presente Tesis los pasos dados en pos de este objetivo.

[EN] Fluoroquinolones (FQ) are the antibiotics most used nowadays. Some of its derivatives have anti-tumor activity. Both in vitro and in vivo studies have shown anti-cancer property of these compounds. Its mechanism of action occurs through inhibition of the topoisomerases (I and II) and the DNA polymerase which triggers genotoxic effects in eukaryotic systems. UV radiation increases these effects which provide photochemotherapeutic properties to these molecules.This photoinduced genotoxicity has been detected in dihalogenated FQ such as fleroxacin (FLX), 3118BAY and lomefloxacin (LFX), proposed this last compound as a model to study the photomutagenic action of drugs. These FQ show an unusual photodehalogenation for the link C8-halogen heterolysis, being the generation of an aryl cation an intermediate key to analyze the photobinding properties of the FQ to biomolecules. It has been observed the formation of secondary species from their triplet excited states using (FDL) but the nature of this secondary intermediate has not been clearly established neither its participation in the photodegradation processes of the FQ. FDL studies were performed with NFX and some of its derivatives in the presence and absence PB at different pH. The results of our study allowed to discard the generation of FQ anionic radicals and as well us a deprotonated FQ triplet excited state as the secondary species (SS) detected. It was determined unequivocally the excimer nature of SS. Thus, using this LFP technique with ANFX and its methyl ester, it has been able to discard the involvement of protonation or deprotonation processes in the generation of the SS. Moreover, these results have contributed to understand the photophysical processes of the FQ and the role of phosphate buffer in them. The results showed that the triplet excimers of the FQ should not have any participation in the phototoxic effects associated with the FQ since they have triplet energies lower than their 3FQ and not involved in the process of photodegradation of the FQ. It has been addressed a new photochemical study on the lomefloxacin (LFX) and its N-acetylated derivative (ALFX) analyzing the reactivity of their intermediates including the characterization of the resulting photoproducts. Results have clearly evidenced the involvement of the singlet character of aryl cations of both molecules (1LFX+ and 1ALFX+) in their photodehalogenations processes at neutral pH. It has also been demonstrated that although their triplet aryl cations (3(A) LFX+) is also involved in their photodegradation processes, the detected intermediates using FDL are 1(A)LFX+. It was proceeded to assess, using various techniques the main processes involved in the photodehalogenation of FQ in the presence of biomolecules such as DNA or its deoxyguanosine base (dGuo) as well as albumin as a protein model and some of its amino acids more reactive. The photolysis of (A)LFX in the presence of dGuo give rise to photoproducts formed through the generation of covalent bonds between of union between these FQ and the purine base. By contrast, the photodegradation of these dihalogenated compound in the presence of DNA did not showed any type of covalent binding. This fact evidenced that different photodegradation pathways are involved in DNA. Using small structural changes in FQ is possible to modulate photoreactivity, their pharmacological properties as well as their affinity for DNA and its photogenotoxicity. Finally we have analysed the phototoxic and photoallergic properties of the FQ through the study of the photoreactions between (A)LFX and albumin (ASH) as a protein model and in the presence of Tyr, Trp. An electron transfer reaction between the singlet excited state of (A)LFX and amino acids of ASH was responsible for the FQ-protein covalent binding processes. It has also been observed that the affinity of the FQ for ASH is modified by the effect of the N-replacement. / [ES] Las fluoroquinolonas (FQ) son los antibióticos más utilizados en la actualidad. Tanto en estudios in vitro como in vivo se ha demostrado la propiedad anticancerígena de éstos compuestos. Su mecanismo de acción se produce mediante la inhibición de las topoisomerasas (I y II) y de la ADN polimerasa lo que desencadena efectos genotóxicos. Radiaciones UV incrementan estos efectos lo que confiere a estas moléculas propiedades fotoquimioterapéuticas. Las FQ muestran una inusual fotodeshalogenación por heterólisis del enlace C8-halógeno, siendo la generación de un catión arilo el intermedio clave para estudiar las propiedades de fotounión de las FQ a biomoléculas. Se ha observado por fotolisis de destello laser (FDL) que además de detectarse los estados excitados triplete de las FQ se observa la formación de una especie secundaria proveniente de sus estados excitados triplete pero la naturaleza de esta especie secundaria no parecía estar muy clara y tampoco su participación en los procesos de degradación. Para esclarecer estas incertidumbres se realizaron estudios de FDL con NFX y algunos de sus derivados en presencia y ausencia PB a diferentes pHs. Se pudo determinar de manera inequívoca la naturaleza excímera de SS. Así, mediante el uso de esta técnica con ANFX y su éster metílico se ha podido descartar la participación de procesos de protonación o desprotonación en la generación de las SS. Además, estos resultados han contribuido a entender los procesos fotofisicos de las FQ y el papel del tampón fosfato en ellos. Por otro lado, desde el punto de vista biológico, los resultados obtenidos evidenciaron que los excímeros triplete de las FQ no deben tener ninguna participación en los efectos fototóxicos asociados con las FQ ya que tienen energías de triplete menores que las sus 3FQ y no intervienen en los procesos de fotodegradación de las FQ. Se abordó un nuevo estudio fotoquímico sobre el lomefloxacino (LFX) y su derivado N-acetilado (ALFX). En él se estudiaron las propiedades fotofísicas y fotoquímicas de las citadas moléculas y sus intermedios de reacción y se analizaron conjuntamente con sus procesos de fotodegradación, incluyendo la caracterización de los fotoproductos resultantes. Los resultados mostraron la intervención de los cationes arilo con carácter singlete de ambas moléculas (1LFX+ y 1ALFX+)en sus fotodeshalogenaciones a pHs neutros. Se pudo demostrar que aunque sus cationes arilo con carácter triplete (3(A)LFX+) también intervienen en sus procesos de fotodegradación, los intermedios detectados mediante FDL son 1(A)LFX+. Una vez establecida la naturaleza excímera de las especies secundarias (SS) de las FQ y determinadas las propiedades del intermedio reactivo resultante de la fotodeshalogenación de 6,8-difluoroquinolonas, se procedió a evaluar mediante diversas técnicas los principales procesos implicados en la fotodeshalogenación de FQ en presencia de biomoléculas como el ADN o su base deoxiguanosina (dGuo) la albumina y alguno de sus aminoácidos más reactivos. La fotolisis de (A)LFX en presencia de dGuo dio lugar a la formación de fotoproductos de unión entre estos compuestos y la base púrica . Sin embargo por la presencia de ADN no se detectó ningún tipo de unión covalente. La participación del complejo (A)LFX--ADN en las fotodegradaciones de estas fluoroquinolonas justificaba las diferencias obtenidas mediante una reacción de transferencia electrónica entre el estado singlete de (A)LFX y ADN. También se observó una disminución en el valor de la constante de asociación entre FQ y ADN cuando la FQ estaba N-acetilada. Se analizaron las propiedades fototóxicas y fotoalérgicas de las FQ mediante el estudio de las fotoreacciones entre (A)LFX y la albumina (ASH) como proteína modelo y también en presencia de algunos de sus aminoácidos más reactivos (Tyr, Trp). Una transferencia electrónica entre el estado excitado singlete de (A)LFX y / [CAT] Les fluoroquinolones (FQ) son els antibiòtics més utilitzats en la actualitat. El seu mecanisme d'acció es produeix mitjançant la inhibició de les topoisomerases (I y II) i de l'ADN polimerasa el que desencadena efectes genotòxics. Radiacions UV incrementen aquests efectes el que confereix a aquestes molècules propietats fotoquimioterapèutiques. Esta genotoxicitat fotoinduïda va ser detectada en FQ dihalogenades com fleroxací (FLX), 3118BAY i lomefloxací (LFX), proposant-se aquest últim compost com model per a estudiar l'acció fotomutagènica de fàrmacs. Aquestes FQ mostren una inusual fotodeshalogenació per heteròlisi de l'enllaç C8-halógen, sent la generació d'un catió arilo l'intermedi clau per a estudiar les propietats de fotounió de les FQ a biomolècules. S'ha observat per fotòlisi de centelleig làser (FDL), a més de detectar-se els estats excitats triplet de les FQ, la formació d'una espècie secundària provinent dels seus estats excitats triplet. Amb el propòsit de poder clarificar aquestes incerteses es realitzaren estudis de FDL amb NFX i alguns dels seus derivats en presencia i absència de PB a diferents pHs. Els resultats descartaren la generació dels seus radicals aniònics i la desprotonació dels seus estats excitats triplet com les especies secundaries (SS) detectades. A més es va poder determinar de forma inequívoca la natura excímera de SS. Es va abordar un nou estudi fotoquímic sobre el lomefloxací (LFX) i el seu derivat N-acetilat (ALFX). En ell s'estudiaren las propietats fotofísiques i fotoquímiques de les citades molècules i el seus intermedis de reacció i s'analitzaren conjuntament amb els seus processos de fotodegradació, incloent la caracterització dels fotoproductes resultants. Els resultats van mostrar clarament la intervenció dels cations aril amb caràcter singlet de ambdues molècules (1LFX+ y 1ALFX+) en els seues fotodeshalogenacions a pHs neutres. També es va poder demostrar que els intermedis detectats mitjançant FDL son de caràcter 1(A)LFX+. A més es va evidenciar la gran importància que tenen substituents perifèrics N-alquílics sobre les propietats fotoquímiques i fotofísiques de les quinolones 6,8-dihalogenades. Una vegada establerta la naturalesa excímera de les especies secundàries (SS) de les FQ i determinades les propietats de l'intermedi reactiu resultant de la fotodeshalogenació de 6,8-difluoroquinolones, es va procedir a evaluar mitjançant diverses tècniques els principals processos implicats en la fotodeshalogenació de FQ en presencia de biomolècules com l'ADN o la seua base deoxiguanosina (dGuo) i amb una proteïna com l'albúmina i algun dels seus aminoàcids mes reactius. La fotòlisis de (A)LFX en presencia de dGuo va donar lloc a la formació de fotoproductes d'unió entre aquests compostos i la base púrica. No obstant per la presencia d'ADN no es va detectar cap tipus d'unió covalent. Aquest fet evidenciava la participació de diferents processos en les fotodegradacions de (A)LFX en presencia d'ADN i amb la seua base mes reactiva. Ha quedat demostrat que canviant substituents de les FQ es possible modular no tan sols les propietats farmacològiques i de fotoreactivitat, sinó també l'afinitat per l'ADN i la seua fotogenotoxicitat. Per últim es van analitzar les propietats fototòxiques i fotoal¿lèrgiques de les FQ mitjançant l'estudi de les fotoreaccions entre (A)LFX i l'albúmina (ASH) i també en presència d'alguns dels seus aminoàcids més reactius (Tyr, Trp). Una reacció de transferència electrònica entre l'estat excitat singlet de (A)LFX i aminoàcids de ASH era el procés responsable de les unions covalents FQ-Proteïna. / Soldevila Serrano, S. (2015). ESTUDIO DE LA FOTOREACTIVIDAD DE LAS FLUOROQUINOLONAS CON SUS BIOMOLÉCULAS DIANA [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/59430 / TESIS

[ES] El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Los tratamientos anticancerígenos generalmente usados tienen diversos efectos secundarios producidos por su baja especificidad. Esta es una de las razones por las que se sigue en continua búsqueda de nuevos tratamientos. Dentro de estas nuevas investigaciones se encuentra el extenso campo de la nanomedicina, es decir, el estudio de nuevos materiales a escala nanométrica. Esta permite reducir dichos efectos secundarios aumentando la selectividad y especificidad de los tratamientos. Dentro de los nanomateriales se encuentran las nanopartículas de upconversion que son capaces de absorber luz en el infrarrojo cercano y emitirla en la región ultravioleta-visible. Por otro lado, desde el principio de la historia de la medicina la luz se ha empleado como forma de tratamiento teniendo un rol muy importante. Un inconveniente para dichos tratamientos suele ser la necesidad de emplear luz de la región ultravioleta-visible, pues las biomoléculas son capaces de absorber y produce daño celular. En este contexto, la presente Tesis Doctoral se centra en el estudio de nuevas formas de tratamiento anticancerígeno combinando nanomedicina y luz. Para ello se han desarrollado nuevos fármacos fototóxicos y nuevos materiales capaces de ser activados mediante luz infrarroja cercana. En primer lugar, se sintetizaron nuevas fluoroquinolonas para explorar sus propiedades fototóxicas para su uso en fotoquimioterapia (Capítulo 3 de la Tesis). Se estudiaron las características fotofísicas y fotoquímicas de los nuevos compuestos, además de su capacidad para producir mayor fototoxicidad en las células en comparación con las fluoroquinolonas como la lomefloxacina mediante la aplicación de luz ultravioleta. En base a los resultados obtenidos se realizó un estudio para determinar las diferencias entre las interacciones de algunas fluoroquinolonas dihalogenadas, incluidas las comentadas anteriormente, y biomoléculas como ADN y proteínas. La reactividad de sus intermedios fotogenerados también se estudió en el Capítulo 4. Tras conocer en profundidad la capacidad fototóxica de los nuevos fármacos, en el Capítulo 5 se llevó a cabo el diseño de un nanosistema compuesto por fluoroquinolonas y nanopartículas de conversión ascendente. Se demostró la alta capacidad fototóxica de este nuevo nanosistema. De esta manera, se generó actividad fototóxica a partir de una fluoroquinolona sin el uso de luz ultravioleta Por otro lado, la formación de profármacos abre la puerta a la administración selectiva de fármacos contra el cáncer. Los profármacos consisten en la unión fotolábil de una molécula capaz de ser activada por la luz y el fármaco de interés. Sin embargo, un conocimiento profundo de las propiedades fotofísicas y fotoquímicas del fotodisparador y de los potenciales redox de ambos miembros de la diada puede ser crucial para obtener la fotoliberación deseada. Así, en el Capítulo 6, se destacó la relevancia de estos datos utilizando un profármaco formado por un derivado de cumarina como molécula fotoactivable y colchicina como fármaco. Finalmente, en el Capítulo 7 se exploró la síntesis de un nuevo nanosistema que contiene un profármaco formado por un derivado de cumarina unido al fármaco contra el cáncer clorambucilo y nanopartículas biocomatibles de conversión ascendente. La adición de albúmina de suero humano como recubrimiento de las nanopartículas cumple la doble función de obtener nanopartículas biocompatibles y ser el lugar de carga del profármaco. / [CA] El càncer és una de les principals causes de mort a nivell mundial. Els tractaments anticancerígens generalment usats tenen diversos efectes secundaris produïts per la seva baixa especificitat. Aquesta és una de les raons per les que se segueix en contínua recerca de nous tractaments. Dins d'aquestes noves investigacions es troba l'extens camp de la nanomedicina, és a dir, l'estudi de nous materials a escala nanomètrica. Aquesta permet reduir aquests efectes secundaris augmentant la selectivitat i especificitat dels tractaments. Dins dels nanomaterials es troben les nanopartícules de upconversion que són capaços d'absorbir llum en l'infraroig proper i emetre-la en la regió ultraviolada-visible. D'altra banda, des del principi de la història de la medicina la llum s'ha emprat com a forma de tractament tenint un paper molt important. Un inconvenient per aquests tractaments sol ser la necessitat d'emprar llum de la regió ultraviolada-visible, ja que les biomolècules són capaços d'absorbir-la i produïr dany cel·lular. En aquest context, la present Tesi Doctoral es centra en l'estudi de noves formes de tractament anticancerigen combinant nanomedicina i llum. Per això s'han desenvolupat nous fàrmacs fototòxics i nous materials capaços de ser activats mitjançant llum infraroja propera. En primer lloc, es van sintetitzar noves fluoroquinolones per explorar les seves propietats fototòxiques per al seu ús en fotoquimioteràpia (Capítol 3 de la Tesi). Es van estudiar les característiques fotofísiques i fotoquímiques dels nous compostos, a més de la seva capacitat per produir major fototoxicitat en les cèl·lules en comparació amb les fluoroquinolones com la lomefloxacina mitjançant l'aplicació de llum ultraviolada. En base als resultats obtinguts es va realitzar un estudi per determinar les diferències entre les interaccions d'algunes fluoroquinolones dihalogenades, incloses les comentades anteriorment, i biomolècules com ADN i proteïnes. La reactivitat de les seves intermedis fotogenerats també es va estudiar en el Capítol 4. Després de conèixer en profunditat la capacitat fototòxica dels nous fàrmacs, en el Capítol 5 es va dur a terme el disseny d'un nanosistema compost per fluoroquinolones i nanopartícules de upconversion. Es va demostrar l'alta capacitat fototòxica d'aquest nou nanosistema. D'aquesta manera, es va generar activitat fototòxica a partir d'una fluoroquinolona sense l'ús de llum ultraviolada D'altra banda, la formació de profàrmacs obre la porta a l'administració selectiva de fàrmacs contra el càncer. Els profàrmacs consisteixen en la unió fotolábil d'una molècula capaç de ser activada per la llum i el fàrmac d'interès. No obstant això, un coneixement profund de les propietats fotofísiques i fotoquímiques del fotodisparador i dels potencials redox de tots dos membres de la diada pot ser crucial per obtenir el fotoalliberament desitjada. Així, en el Capítol 6, es va destacar la rellevància d'aquestes dades utilitzant un profàrmac format per un derivat de cumarina com a molècula fotoactivable i colquicina com a fàrmac. Finalment, en el Capítol 7 es va explorar la síntesi d'un nou nanosistema que conté un profàrmac format per un derivat de cumarina unit a l'fàrmac contra el càncer clorambucilo i nanopartícules biocomatibles de upconversion. L'addició d'albúmina de sèrum humà com a recobriment de les nanopartícules compleix la doble funció d'obtenir nanopartícules biocompatibles i ser el lloc de càrrega del profàrmac. / [EN] Cancer is one of the leading causes of death worldwide. Generally used anticancer treatments have various side effects produced by their low specificity. This is one of the reasons why the search for new treatments continues. Within these new investigations is the extensive field of nanomedicine, which can be explained as the study of new materials on a nanometric scale. It can be translated in the reduction of these side effects by increasing the selectivity and specificity of the treatments. Among the nanomaterials are upconversion nanoparticles that are capable of absorbing light in the near infrared and emit it in the ultraviolet-visible region. On the other hand, since the beginning of the history of medicine, light has been used as a form of treatment, having a very important role. A drawback for such treatments is sometimes the need to use light from the ultraviolet-visible region since biomolecules are capable of absorbing and causing cell damage. In this context, this Doctoral Thesis focuses on the study of new forms of anticancer treatment combining nanomedicine and light. For this, new phototoxic drugs and new materials capable of being activated by near infrared light have been developed. First, new fluoroquinolones were synthesized to explore their phototoxic properties for using in photochemotherapy (Chapter 3 of the Thesis). The photophysical and photochemical characteristics of the new compounds were studied, in addition to their ability to produce greater phototoxicity in cells than fluoroquinolones such as lomefloxacin by applying ultraviolet light. Based on the results obtained, a study was carried out to determine the differences between the interactions of some dihalogenated fluoroquinolones including the above commented, and biomolecules such as DNA and proteins. The reactivity of their photo-generated intermediates was also studied in Chapter 4. After a deep knowledge of the phototoxic capacity of the new drugs, design of a nanosystem composed of fluoroquinolones and upconversion nanoparticles was carried out in Chapter 5. The high phototoxic capacity of this new nanosystem was demonstrated. In this way phototoxic activity was generated from a fluoroquinolone without the use of ultraviolet light. On the other hand, the formation of prodrugs opens a door to the selective administration of anticancer drugs. Prodrugs consist of the photolabile binding of a molecule capable of being activated by light and the drug of interest. However, a knowledge of the photophysical and photochemical properties of the phototrigger as well as the redox potentials of both members of the dyad can be crucial to obtain the desired photorelease. Thus, in Chapter 6, the relevance of these data was highlighted using a prodrug formed by a coumarin derivative as a photoactivatable molecule and colchicine as a drug. Finally, in Chapter 7 the synthesis of a new nanosystem containing a prodrug formed by a derivative of coumarin linked to the anticancer drug chlorambucil, and upconversion biocompatible nanoparticles was explored. The addition of human serum albumin as a coating for the nanoparticles fulfills the dual function of obtaining biocompatible nanoparticles and being the loading site for the prodrug. / Anaya González, C. (2021). Design of New Up-conversion Systems for Anticancer Therapies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/172665 / TESIS