Plusieurs nouveaux complexes pinceurs de cobalt et de nickel ont été préparés avec le ligand pinceur de type POCOP : 2,6-(i-Pr2PO)2C6H4. Dans le cas du cobalt, une nouvelle voie de synthèse a été développée. Contrairement au cas du nickel, il s’agit ici de cobalt au degré d’oxydation +III. Les composés obtenus sont paramagnétiques. En outre, le dérivé bromé est instable à la lumière et se décompose en perdant un brome pour former le complexe pinceur de Co(II). La réactivité de ces complexes a été étudiée. Pour ce qui est du nickel, la catalyse de l’hydroamination a été élargie aux dérivés de l’acrylonitrile et aux amines aromatiques. En outre, la réaction d’hydroaryloxylation a été étudiée dans les mêmes conditions. Enfin, avec le 4-cyanostyrène et le cinnamonitrile, la formation d’amidines a été observée. Un complexe pinceur portant cette amidine a été isolé. Enfin, le cation réagit avec des anions fortement coordonnants tels le cyanure ou l’isocyanate. En outre, l’anion triflate peut être déplacé par l’eau, l’acrylonitrile et ses dérivés. Enfin, une réactivité particulière a été observée avec la morpholine, l’acétone et un mélange 1:1 aniline/triéthylamine. / A large variety of new POCOP pincer type complexes of cobalt and nickel have been prepared. All those complexes are based on the following POCOP pincer type ligand: 2,6-(i-Pr2PO)2C6H4 In the case of cobalt, a new synthetic pathway has been developped. Unlike nickel, complexes containing cobalt in the +III oxidation state are obtained, the mechanism of their formation remains unknown. These complexes are paramagnetic. The dibromo derivative is light-sensitive, decomposing by losing a bromine to form the Co(II) pincer complex. The reactivity of those complexes has been studied. Concerning nickel, the catalyzed hydroamination has been extended to the derivates of acrylonitrile, crotonitrile and methacrylonitrile and to aromatic amines. Moreover, hydroaryloxylation reaction has been studied under the same conditions. Finally, amidines formation was obtained with 4-cyanostyrene and with cinnamonitrile. A pincer complex bearing this amidine moiety has been isolated. The cationic complex reacts with strong coordinating anions like cyanide and isocyanate. Moreover, the triflate anion is displaced by water, acrylonitrile and acrylonitrile derivates. Finally, a particular reactivity has been observed with morpholine, acetone and a 1:1 mixture of aniline and triethylamine.

The work centersaround perfluoroaryl azides (PFAAs), and theirability to undergo certain fast and robusttransformations. The chemistry was furtherappliedfor biomedical applications. The first section focuses on the azide-aldehyde-amine cycloaddition using PFAAs. Experimental and computational investigations uncovered a fast azide-enamine cycloaddition to form triazolines, which spontaneously rearrange into stable amidine products. In addition, this transformation was explored in the formulation of pure nanodrugs. Because this reaction can introduce a phenyl and a perfluoroaryl moiety enabling supramolecular interactions near the antibiotic drug, the resulting ciprofloxacin derivatives formed nano-sized aggregates by precipitation, which displayed aggregation-induced emission for bacterial imaging as well as enhanced size-dependent antibacterial efficacy. In the second section, the high electrophilicity of PFAAs was explored to transform azides to aryl amides. The reactivity of PFAAs in the thioacid/azide reaction was studied. In addition, PFAAs were discovered to react with phenylacetaldehyde to form aryl amidesviaan azide-enol cycloaddition, similar tothe perfluoroaryl azide-aldehyde-amine reaction.This strategyof amide synthesiswas furthermoregeneralized through a combination of base-catalyzed azide-enolate cycloaddition reaction and acid-or heat-promoted rearrangement of triazolines. The last section describes a type of azide fluorogens whose fluorescence can be switched on by alight-initiated intramolecular nitrene insertion intoa C-H bond in the neighboring aromaticring. These fluorogenic structures were efficiently accessed via the direct nucleophilic aromatic substitution of PFAAs. / <p>QC 20150903</p>

Les lipides cationiques sont des molécules amphiphiles chargées positivement et couramment utilisées comme vecteur de transfection tant in vitro qu'in vivo avec une bonne efficacité. <p><p>Cependant, la transfection in vivo par voie intraveineuse à l'aide de complexes lipides cationiques/ADN (lipoplexes) induit une réponse inflammatoire, attribuée à la présence de séquences CpG dans les plasmides transportés, et qui limite l'efficacité de transfection des complexes.<p><p>Il a été montré dans notre laboratoire que la pré-injection de liposomes de diC14-amidine, un lipide cationique mis au point dans notre laboratoire, avant l'injection des lipoplexes diC14-amidine/ADN permettait d'augmenter l'efficacité de transfection tout en diminuant la production de TNF-¦Á dans le sérum [Elouahabi et al. 2003b]. Ce résultat suggérait une nouvelle propriété anti-inflammatoire de la diC14-amidine dans le cas d'une inflammation causée par les lipoplexes de diC14-amidine/ADN. <p><p>Dans le présent travail, nous d¨¦montrons que les macrophages de la rate sont les principales cellules productrices de TNF-¦Á suite à l'injection intraveineuse des lipoplexes à des souris. Ces mêmes cellules sont également la principale cible des liposomes de diC14-amidine après injection intraveineuse. Nous avons dès lors centré notre étude sur ce type cellulaire, en utilisant une lignée établie de macrophages murins. <p><p>Nos résultats ont permis de confirmer la capacité des liposomes de diC14-amidine à inhiber la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires induites par des séquences CpG, des lipopolysaccharides ou des poly(I :C). Fait intéressant, la présence de sérum est indispensable à la propriété anti-inflammatoire des liposomes de diC14-amidine. Par fractionnement successifs des composants du sérum, nous avons pu montrer que seuls les phospholipides des lipoprotéines pouvaient conférer cette propriété aux liposomes de diC14-amidine. <p> / Doctorat en sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les cycles azotés font partie intégrante de la vie sur Terre. Cette thématique est transcrite dans les travaux de cette thèse à travers les tétrazoles et les morpholines. Les morpholines sont des azacycles saturés possédant de nombreuses propriétés physico-chimiques et structurales intéressantes, ce qui en fait un motif de choix en chimie médicinale. L'essor des morpholines est d'autant plus important que les industries pharmaceutiques tendent à limiter l'utilisation de cycles insaturés au profit de motifs permettant des structures plus complexes et occupant les trois dimensions de l'espace. Ainsi, le développement de nouvelles voies d'accès aux morpholines est contemporain. La contribution présentée dans ce manuscrit s'appuie sur la réduction de tétrazoles oxabicycliques par des hydrures. Le mécanisme du clivage réductif du tétrazole en amine a par ailleurs été étudié et élucidé. Les cyanamides forment un groupement fonctionnel intéressant grâce à leur nature électronique ambivalente. Elles sont de plus en plus utilisées en chimie médicinale en tant qu'inhibiteurs covalents. Alors que les cyanamides ont été découvertes à l'aube de la chimie organique, leurs synthèses ont traditionnellement eu recours à des sources de cyanure, composé extrêmement toxique. La métallation en position 5 des tétrazoles 1-substitués permet d'induire la rétrocyclisation spontanée conduisant à l'expulsion d'une molécule de diazote et d'un sel de cyanamidure. Ce sel a pu être isolé ou alkylé in situ, offrant une nouvelle voie d'accès aux cyanamides sans source de cyanure. Les cyanamides ainsi obtenues ont pu être diversifiées en amidines par addition d'organolithiens. La Polygonapholine est un alcaloïde contenant une morpholine 2,6-disubstituée isolé en 1997. La structure rapportée est probablement erronée et seule une synthèse en laboratoire peut confirmer son exactitude. Ainsi, la première synthèse totale de ce produit naturel a été débutée et est présentée dans le dernier chapitre de ce manuscrit. / Nitrogen-containing rings are core entities in the living world. This theme is conveyed in the manuscript through tetrazoles and morpholines. Morpholines are saturated azacycles possessing numerous physico-chemical and structural properties, which makes them a motif of interest in medicinal chemistry. The impact of morpholines is even more important as pharmaceutical industries try to avoid overuse of unsaturated rings in favor of saturated motifs that allow for more complex structures in the three dimensions. Therefore, development of new methods to access morpholines is an ongoing activity in many laboratories. The approach presented herein relies on the hydride reduction of oxabicyclic tetrazoles to morpholines. A detailed mechanism of the reductive cleavage of the tetrazole unit is presented. Cyanamides are endowed with an ambident electronic character that adds value to this functional group. They are widely used in drug design as covalent inhibitors. Even though cyanamides were discovered in late 19th century, their synthesis has traditionally relied on the cyanation of amines using toxic cyanide reagents. 1-Substituted 5-metalotetrazoles undergo rapid cycloreversion releasing dinitrogen and forming N-metalated cyanamide salts. The salts can be isolated or alkylated in situ, providing a new method for accessing cyanamides without the use of cyanide reagents. The obtained cyanamides could be subjected to an addition reaction with organolithium reagents, thereby yielding novel amidines. The alkaloid Polygonapholine is a 2,6-disubstituted morpholine isolated in 1997. The reported structure has never been confirmed, nor has the natural product been synthesized in the laboratory. Efforts towards its total synthesis and stereochemical confirmation is presented in the last chapter of the thesis.

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The English translation of the chapters written in French is available in Appendix. / La motivation initiale de ce travail provient de l'importance que les composés de coordination ont dans notre vie quotidienne. Leurs propriétés les rendent attrayants pour un large éventail d'applications, dans des domaines allant de la catalyse et de la conversion et stockage de l'énergie solaire jusqu’au domaine des matériaux et des sciences de la vie. Poussée par l'évolution et le progrès général de notre société, la recherche en chimie de coordination moderne évolue vers la complexité au niveau moléculaire, où la Nature représente une source majeure d'inspiration, comme dans le cas de la photosynthèse artificielle et de la chimie métallo-supramoléculaire. Dans le même temps, l'étude des complexes de coordination nourrit la curiosité scientifique et les approches pluridisciplinaires ouvrent de nouveaux mondes fascinants, tout en repoussant les frontières de la connaissance à des niveaux sans précédent. En continuité avec l'étude et le développement de composés de coordination pour des applications spécifiques, le thème central de cette thèse est l'interaction Métal - Ligand et les moyens de la moduler par le design du ligand, afin de générer les propriétés nécessaires pour les applications ciblées. Le design de complexes de coordination est considéré comme un «ensemble de composants modulables» – le ligand: les groupes fonctionnels des atomes donneurs, les substituants et leurs effets électroniques et stériques, le type et la dimension du cycle chélate; l’ion métallique; l'environnement. Les ligands étudiés ici sont les oxydes d’amidines N,N’-disubstitués (AMOXs) (aussi appelés α-aminonitrones ou hydroxyamidines). L'influence du motif de substitution du ligand sur les propriétés des composés est étudiée pour des complexes bis(AMOX) de cobalt(II) et de zinc(II). Les bis(chélates) de cobalt(II) sont plan carré (bas spin) à l'état solide, mais présentent une isomérisation de la structure plan carré (bas spin) vers une structure tétraédrique (haut spin) en solution dans des solvants non-coordinants. L'équilibre d'isomérisation est fortement influencé par le motif de substitution sur le ligand, du fait d’une combinaison de facteurs stériques et électroniques. Une approche théorique (DFT/ TD-DFT) et expérimentale combinée a montré que, dans la famille des chélates bis(AMOX) de zinc(II), le gap optique peut être finement modulé pour de potentielles applications dans des dispositifs optoélectroniques par la modification spécifique des ligands. Un cas spécial de solvatomorphisme a été identifié: des modifications de la géométrie et de l’état de spin sont induites par la présence ou l’absence de liaisons hydrogènes dans un même composé de cobalt(II). L’influence de l'environnement est ainsi illustrée. Les interactions faibles sont les principaux facteurs responsables pour la stabilisation du système vers une combinaison spécifique géométrie - état de spin à l'état fondamental, de façon similaire au contrôle allostérique et aux interactions hôte-invité dans les systèmes biologiques. Des études préliminaires vers des systèmes supramoléculaires à base des ligands AMOX ont été effectuées (assemblées multimétalliques vers des matériaux fonctionnels et des systèmes photocatalytiques pour conversion d'énergie solaire, en particulier la photocatalyse pour la production de H2). J’espère que les résultats et les perspectives présentées dans cette thèse incitent à la poursuite de la chimie de coordination des AMOXs. / The underlying motivation for this work stems from the importance that coordination compounds play in our daily lives. Their properties make them suitable and attractive for a wide range of applications in fields going from catalysis and solar energy conversion/ storage to materials and life sciences. Driven by the general progress of our society, research in modern coordination chemistry evolves toward complexity at the molecular level, with Nature representing a major source of inspiration as shown by artificial photosynthesis and metallosupramolecular chemistry. At the same time, the study of coordination complexes nurtures scientific curiosity, and multidisciplinary approaches are opening fascinating new worlds, while pushing the frontiers of knowledge to unprecedented depths. In line with the study and the development of coordination compounds for specific applications, the central theme of this thesis is the Metal-Ligand interaction and how it can be modulated through ligand design to generate the properties targeted for particular applications. The design of coordination complexes is seen as a ‘collection of adjustable components’ (e.g. the ligand: the donor atoms and their functional groups, the type and the size of the chelating ring, the ring substituents and their electronic and steric effects; the metal-ion; the environment). The ligands under study are the N,N’-disubstituted amidine oxides (AMOXs) (also known as α-aminonitrones/ hydroxyamidines). The influence of the ligand substitution pattern on the properties of the compounds is investigated in series of cobalt(II) and zinc(II) bis(AMOX) complexes. The cobalt(II) bis(chelates) are square-planar (low spin) in the solid state, but show square-planar (low spin) to tetrahedral (high spin) isomerization in solution of non-coordinating solvents. The isomerization equilibrium is highly sensitive to the substitution pattern on the ligand due to a combination of steric and electronic influences. A combined experimental and theoretical approach [DFT and time dependent (TD-DFT)] has shown that in the family of zinc(II) bis(AMOX) chelates, by specific modification of the ligands, the optical band gap can be fine-tuned for potential applications in optoelectronic devices. A special case of hydrogen-bonding-induced geometry and spin change at a cobalt(II) centre within a same cobalt(II) bis(chelate) has been identified. It highlights the influence of the environment on the properties of the complex. Weak interactions are the main factors responsible for biasing the system toward a specific geometry – spin state combination in the ground state, in a similar fashion to allosteric control and host-guest interactions in biological systems. Preliminary studies were conducted toward AMOX-based supramolecular systems: multimetallic assemblies toward functional materials and photocatalytic systems for solar energy-conversion (in particular photocatalysis for H2 production). It is my hope that the above results and the perspectives presented in this work motivate further developments in AMOX coordination chemistry.

SUMMARY:<p>The bacterial lipopolysaccharide (LPS)-sensing machinery with the innate immune system receptor Toll-like receptor 4 (TLR4) at its centre has been the subject of extensive research but while TLR4 and myeloid differentiation factor 2 (MD2) were both shown to be essential, the role of other, so-called "accessory", molecules is much less clear. The co-receptor cluster of differentiation 14 (CD14) has been widely perceived as being a mere facilitator for the capture and transfer of LPS to TLR4, until recent studies suggested it might have a determining influence on which TLR4-dependent signaling cascades are triggered in response to LPS. The TLR4 receptor complex was shown to be specifically activated by diC14 amidine, a cationic lipid originally synthesized for its carrier properties. The lipid's immunostimulatory activity extends to both TLR4-dependent signaling cascades, the MyD88 and TRIF pathways.<p>The aim of this work was to gain more insight into how diC14 amidine is able to trigger these cascades and to contribute to the general understanding of the TLR4 machinery and its activation by non-LPS ligands. More precisely we were interested in the role of CD14 in the activation of both MyD88 and TRIF pathways by diC14-amidine and in potential consequences of possible divergent requirements of diC14 amidine and LPS for this co receptor.<p>Our study of the role of the membrane-associated and the soluble form of CD14 in the activation of the TLR4-dependent pathways by diC14 amidine revealed that – unlike LPS – the cationic lipid does not require CD14 to exercise its immunostimulatory activity, although the presence of the co receptor modulates the TLR4 activation and infrared spectroscopy experiments suggest a direct interaction.<p>In the case of sensing LPS, CD14 is required for the endocytosis of TLR4 and the subsequent activation of the TRIF pathway. By blocking the endocytosis mechanism at different stages we found that diC14-amidine generally enters the cell via endocytosis and that it activates – unlike LPS – both signaling cascades from inside endosomal vesicles, albeit at different stages of the endocytosis process.<p>Although the eventual immunological responses caused by diC14 amidine and LPS resemble each other or are even identical, our research revealed differences in the actual mechanism of activating TLR4, the receptor responsible for the corresponding innate immune response. These findings illustrate the uniqueness of diC14 amidine and the potential of further exploring its intriguing properties and mechanisms as a tool to decipher the TLR4 signaling machinery and with the perspective of designing new immunomodulators for vaccination and therapy.<p><p><p>RÉSUMÉ:<p>Le mécanisme de reconnaissance des lipopolysaccharides bactériens (LPS) par le récepteur de l'immunité innée Toll-like receptor 4 (TLR4) a fait l'objet d'une recherche intensive ces dernières années. Alors que TLR4 et son co-récepteur myeloid differentiation factor 2 (MD2) ont été démontrés comme étant essentiels pour la détection du LPS, le rôle des molécules dites "accessoires" est beaucoup moins évident. Le co-récepteur cluster of differentiation 14 (CD14) a largement été considéré comme un simple facilitateur pour la capture et le transfert des LPS à TLR4, mais des études récentes suggèrent qu'il pourrait avoir une influence déterminante sur les cascades de signalisation dépendantes de TLR4 induites en réponse au LPS. La diC14-amidine, un lipide cationique synthétisé initialement pour ses qualités en tant que vecteur de transfection, a révélé récemment une activité immunostimulatrice dépendante du récepteur TLR4, impliquant les deux cascades de signalisation dépendantes de TLR4, les voies MyD88 et TRIF.<p>Le but de ce travail était de mieux comprendre le mécanisme par lequel la diC14¬ amidine induit ces cascades et de contribuer à la compréhension générale du fonctionnement du complexe récepteur TLR4 et son activation par des ligands non-LPS. Plus précisément nous nous sommes intéressés au rôle de CD14 dans l'activation des voies MyD88 et TRIF par la diC14-amidine et des conséquences potentielles d’éventuelles divergences en termes d’exigence pour ce co-récepteur entre la diC14-amidine et le LPS. <p>Notre étude sur le rôle de la forme membranaire ou soluble de CD14 dans l'activation des voies dépendantes de TLR4 par la diC14-amidine a révélé que - contrairement au LPS - le lipide cationique ne nécessite pas de CD14 pour exercer son activité immunostimulatrice. Cependant, la présence du co-récepteur module l'activation de TLR4 et des expériences de spectroscopie infrarouge suggèrent une interaction directe entre le lipide et le CD14. <p>Dans le cas de la détection de LPS, le CD14 est nécessaire pour l'endocytose de TLR4 et l'activation subséquente de la voie TRIF. En bloquant le mécanisme d'endocytose à différents stades, nous avons montré que la diC14-amidine active - contrairement au LPS - les deux cascades de signalisation depuis l'intérieur des vésicules endosomiales, mais à des stades différents du processus d'endocytose.<p>En conclusion, bien que les réponses immunologiques causées par la diC14-amidine et le LPS se ressemblent, notre recherche a mis en évidence des différences substantielles dans leurs modes d'action. Ces différences illustrent le caractère unique de la diC14-amidine et son potentiel comme outil pour explorer la complexité du système de signalisation du TLR4 et en tirer des enseignements qui permettront de contribuer à la conception de nouveaux immunomodulateurs pour la vaccination et la thérapie. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans un contexte où l’énergie représente un enjeu majeur pour les pays et organisations à économies émergentes et développées, la recherche de nouvelles sources renouvelables et la démocratisation des vecteurs énergétiques permettant l’approvisionnement mondial de façon durable constitue un devoir pour la communauté scientifique internationale. D’ailleurs, il serait essentiel que les nombreuses disciplines de la chimie concertent leurs efforts. Plus particulièrement, la croissance de la recherche en chimie de coordination orientée vers la photosynthèse artificielle ainsi que le développement de matériaux fonctionnels démontre l’importance indéniable de ce champ de recherche. Ce travail présente dans un premier temps l’étude des différentes voies de synthèse d’hydroxyamidines, un ligand chélatant aux propriétés de coordination prometteuses ne recevant que très peu d’attention de la part de la communauté scientifique. Dans un deuxième temps, nous présenterons le développement d’une stratégie d’assemblage de leurs complexes supramoléculaires impliquant des métaux de transition abondants et peu dispendieux de la première rangée. Dans un troisième temps, il sera question de l’investigation de leurs propriétés photophysiques et électrochimiques à des fins d’applications au sein de matériaux fonctionnels. Pour ce faire, les différentes voies de synthèse des hydroxyamidines et de leurs amidines correspondantes qui ont précédemment été étudiées par les membres du groupe seront tout d’abord perfectionnées, puis investiguées afin de déterminer leur versatilité. Ensuite, les propriétés de complexation des amox résultantes comportant des motifs sélectionnés seront déterminées pour enfin étudier les propriétés photophysiques et électrochimiques d’une série de complexes de métaux de transition de la première rangée. En somme, plusieurs designs qu’offrent les amox et bis-amox sont étudiés et les propriétés des architectures résultantes de leur auto-assemblage sont déterminées. / In a context where energy supply represents a major challenge for countries and organizations with emerging and developed economies, the search for new renewable resources and the democratization of energy vectors allowing sustainable worldwide supply is a responsibility for the international scientific community. Besides, it would be essential that the many disciplines of chemistry concerted their efforts. In particular, the growth of research in coordination chemistry oriented toward artificial photosynthesis and the development of functional materials demonstrates the undeniable importance of this field of research. The first part of the work presents different synthetic routes to hydroxyamidines, a chelating ligand with promising properties and receiving very little attention from the scientific community. Secondly, we present the development of a strategy of assembly of their supramolecular complexes involving abundant and cheap first row transition metal. Thirdly, we will discuss the investigation of their photophysical and electrochemical properties for their purposes in functional materials applications. To do this, the different synthesis routes of hydroxyamidines and their corresponding amidines which have previously been studied by other members of the group will first be improved then investigated to determine their versatility. Next, the complexing properties of the resulting amox having selected patterns will be determined to finally study the photophysical and electrochemical properties of a series of first row transition metal complexes. In sum, the various designs offered by amox and the bis-amox complexes are studied and the properties of the resulting architectures of their self-assemblies are determined.