In der Entwicklung des peripheren Nervensystems formen Schwannzellen eine Myelinscheide um Axone mit einem Durchmesser von mehr als 1 μm durch die Bildung multipler kompakter Membranschichten. Voraussetzung einer optimalen Nervenleitgeschwindigkeit ist dabei ein physiologisches Verhältnis der Dicke der Myelinscheide zu dem jeweiligen Axondurchmesser. Eine zentrale Rolle spielt dabei der axonale EGF-like growth factor NRG1 Typ III, der ErbB2/3- Rezeptoren der Schwannzelle bindet. Der PI3K-AKT-Signalweg ist ein bekannter intrazellulärer Effektor des ErbB2/3-Rezeptors und wurde bereits mit dem Prozess der Myelinisierung in Verbindung gebracht. Um die spezifische Funktion des PI3K-AKT-Signalwegs in Schwannzellen zu erforschen, generierten wir mit Hilfe des Cre/LoxP-Systems Mausmutanten, die eine zellspezifische Inaktivierung des Gens Phosphatase and Tensin Homolog (Pten) in myelinisierenden Gliazellen aufweisen (Pten-Mutanten). Der Verlust der Lipidphosphatase PTEN führte zu einer Anreicherung ihres Substrates, des second messenger Phosphatidyl-(3,4,5)-Trisphosphat (PIP3), und damit zu einer gesteigerten Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs in den Schwannzellen der Pten-Mutanten. Wir beobachteten in den Pten-Mutanten eine ektopische Myelinisierung von unmyelinisierten C- Faser-Axonen sowie eine Hypermyelinisierung von Axonen bis 2 μm Durchmesser. Bei Axonen über 2 μm Durchmesser kam es zu Myelinausfaltungen und fokalen Hypermyelinisierungen (Tomacula) anliegend an Regionen des unkompakten Myelins (Paranodien und Schmidt- Lantermann-Inzisuren). Weiterhin bildeten die mutanten Remak-Schwannzellen unkompakte Membranwicklungen um nicht-myelinisierte C-Faser-Axone und um Kollagenfaserbündel aus („Remak-Myelin“). Sowohl in den Regionen unkompakten Myelins als auch in Remak- Schwannzellen konnte eine erhöhte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs nachgewiesen werden. Vermutlich setzt die Anreicherung von PIP3 mit Überaktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs in den mutanten Gliazellen einen zellautonomen Prozess der Umwicklung von Axonen in Gang. Die zusätzliche Bildung von „Remak-Myelin“ um Kollagenfasern, die keine Membranoberfläche besitzen, weist darauf hin, dass dieser Prozess nicht von einer bidirektionalen axo-glialen Kommunikation abzuhängen scheint. Die beobachteten Tomacula und Myelinausfaltungen zeigten Ähnlichkeiten mit Mausmodellen für hereditäre Neuropathien des Menschen, wie HNPP und CMT4B. Wir vermuten, dass PTEN im unkompakten Myelin unkontrolliertes Membranwachstum verhindert und dass eine gestörte Balance von Phosphoinositiden einen Pathomechanismus von tomaculösen Neuropathien darstellt. Somit identifizieren wir den PI3K-AKT-Signalweg als ein mögliches Ziel zukünftiger Therapiekonzepte für hereditäre Neuropathien des Menschen.

Gehirnforschung ist ein naturwissenschaftlicher Forschungsbereich, der sich aus den Disziplinen Anatomie, Embryologie, Physiologie, Pharmakologie und Psychologie entwickelt hat. Gendertheoretisch informierte historische Studien zur Gehirnforschung fokussieren ideologiekritische und diskursanalytische Betrachtungen androzentrischer bzw. sexistischer Körpervorstellungen von der Antike bis zum 21. Jh., welche u. a. die bürgerliche Geschlechterordnung argumentativ gestützt und naturalisiert hatten.

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Si les connaissances anatomiques supportent l’élaboration des techniqueschirurgicales, peu d’informations étaient disponibles sur l’anatomie et la physiologie del’innervation pelvi-périnéale. La détermination précise de l’origine, du trajet péri-viscéral, desrapports anatomiques avec les organes et les vaisseaux de voisinage et de la terminaison deces nerfs au niveau d’organes dont ils commandent la fonction était jusqu’alors peu accessibleaux techniques anatomiques classiques de dissection macroscopique sur sujet cadavérique.Dans le domaine de la chirurgie pelvienne pour cancer, l’amélioration de la qualité de vie desmalades passe par la préservation de ces structures nerveuses, la dimension fonctionnelle étantdésormais indissociable des impératifs carcinologiques. En effet, l’intégrité de ces nerfs estindispensable aux fonctions de continence sphinctérienne et de sexualité. Par ailleurs, lamajorité des travaux s’intéressant aux séquelles fonctionnelles postopératoires sont réaliséschez l’homme et très peu de travaux concernent exclusivement les femmes dont les troublessexuels sont plus difficiles à identifier. La réduction de ces troubles fonctionnelspostopératoires passe donc par une meilleure compréhension de l’anatomie nerveuse pelvipérinéale,qui peut être éclaircie par de nouvelles techniques d’étude / Anatomical knowledge is required for the development of surgical techniques,but little is known about the anatomy and physiology of innervation in the pelvic/perinealarea. The origin, perivisceral trajectory, anatomical relationships to organs and neighbouringvessels and of the endings of these nerves in the organs they control has not, to date, beeneasy to determine precisely by classical anatomical techniques based on the macroscopicdissection of cadavers. In the domain of pelvic cancer surgery, improvements in the quality oflife of patients are dependent on the preservation of these nervous system structures; themaintenance of function cannot be dissociated from oncological imperatives. Indeed, theintegrity of these nerves is essential for sphincter continence and sexual functions. Moststudies have focused on the functional sequelae of surgery in men. Very few studies havefocused exclusively on women, in whom sexual problems are more difficult to identify. Thereduction of such postsurgical functional problems thus requires a more completeunderstanding of the anatomy of the pelvic/perineal nervous system. This may be possiblethrough the use of new investigative techniques

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés. / Brain image analyses have widely relied on univariate voxel-wise methods. In such analyses, brain images are first spatially registered to a common stereotaxic space, and then mass univariate statistical tests are performed in each voxel to detect significant group differences. However, the sensitivity of theses approaches is limited when the differences involve a combination of different brain structures. Recently, there has been a growing interest in support vector machines methods to overcome the limits of these analyses.This thesis focuses on machine learning methods for population analysis and patient classification in neuroimaging. We first evaluated the performances of different classification strategies for the identification of patients with Alzheimer's disease based on T1-weighted MRI of 509 subjects from the ADNI database. However, these methods do not take full advantage of the spatial distribution of the features. As a consequence, the optimal margin hyperplane is often scattered and lacks spatial coherence, making its anatomical interpretation difficult. Therefore, we introduced a framework to spatially regularize support vector machines for brain image analysis based on Laplacian regularization operators. The proposed framework was then applied to the analysis of stroke and of Alzheimer's disease. The results demonstrated that the proposed classifier generates less-noisy and consequently more interpretable feature maps with no loss of classification performance.

Introduction : L’utilisation des méthodes anatomiques classiques rend difficile la localisationprécise des micro-fibres nerveuses et ne permet pas de déterminer leur nature ni leur fonction.La chirurgie pelvienne est associée à des séquelles urinaires et sexuelles fréquentes causéespar lésion iatrogène des nerfs pelviens. La connaissance de l’anatomie et de la physiologie del’innervation intra-pelvienne est fondamentale pour tenter de réduire le taux de troublesfonctionnels postopératoires.Objectifs : i) étudier l’anatomie topographique et la nature de fibres nerveuses intrapelvienneen utilisant la reconstruction tridimensionnelle des coupes histologiques immunomarquéesii) standardiser la technique de Dissection Anatomique Assistée par Ordinateur(DAAO) et vérifier sa faisabilité sur des sujets adultes et iii) établir grâce à cette technique deDAAO des modèles pédagogiques tridimensionnels afin d’améliorer la compréhension desdysfonctions sphinctériennes et sexuelles survenant après la chirurgie (rectale et prostatique)et d’adapter éventuellement la technique opératoire.Matériel et méthodes : Des coupes histologiques sériées de pelvis ont été réalisées chez septfoetus masculins, sept foetus féminins et six cadavres adultes masculins. Les coupes ont ététraitées par des méthodes histologiques (Hématoxyline-Eosine et trichrome de Masson) etimmuno-histochimiques pour détecter les fibres nerveuses (anti-S100), les fibres somatiques(anti-PMP22), les fibres adrénergiques (anti-TH), cholinergiques (anti-VAChT), sensitives(anti-SP/CGRP) et nitrergiques (anti-nNOS) ainsi que l’actine lisse des sphincters. Les lamesont ensuite été numérisées par un scanner de haute résolution optique et les imagesbidimensionnelles ont été reconstruites en trois dimensions grâce au logiciel WinSurf.Résultats: La reconstruction tri-dimensionnelle des coupes histologiques immuno-marquéesa permis d'identifier l’anatomie topographique et structurelle de l’innervation intra-pelvienne.Les structures nerveuses afférentes du plexus hypogastrique inférieur (PHI) : nerfssplanchniques pelviens (NSP) et nerfs hypogastriques (NH) véhiculent de façon mixte l’influxsympathique et parasympathique pelvien.Les fibres nerveuses issues de la partie distale du PHI sont responsables de la continenceurinaire et de la fonction sexuelle. Elles sont regroupées et associées au pédicule vasculairepour former la bandelette neuro-vasculaire (BNV). Trois efférences principales sont issues decette BNV : i) des fibres antérieures destinées au sphincter urétral, ii) des fibres antérolatérales,par rapport à la prostate et au vagin, constituant le nerf caverneux destiné aux corpscaverneux du pénis/clitoris et iii) des fibres nerveuses postéro-latérales, par rapport à laprostate et au vagin, formant le « nerf spongieux » destiné aux corps spongieux/bulbesvestibulaires.Les communications autonomiques-somatiques entre le PHI supra-lévatorien et le nerfpudendal infra-lévatorien existent à trois niveaux ; proximal, intermédiaire et distal. Lacommunication distale caverno-pudendale est responsable de l’activité érectile segmentaireobservée au sein du nerf dorsal du pénis/clitoris.Conclusion: La DAAO est une méthode originale de recherche anatomique qui a étéprogressivement améliorée au sein de notre unité de recherche. Cette évolution illustre le faitque l'anatomie descriptive est encore une science dynamique. Notre étude a permis dedévelopper des modèles anatomo-physiologiques d’innervation pelvienne contribuant àaméliorer du point de vue morphologique, chirurgical et pédagogique la compréhension derégions anatomiques complexes comme le petit bassin. / Introduction: Classic anatomical methods have limitations in micro determination of nervefibre location. Furthermore, the precise detection of the nerve fibres nature is not possible bymeans of dissection. Pelvic surgery is associated with urinary and sexual consequence causedby iatrogenic damage of the pelvic nerves. Anatomic and physiologic knowledge of the intrapelvicinnervation is essential to reduce the rate of postoperative functional complication.Objectives: i) to study the topographic anatomy and the nature of intra-pelvic nerve fibersusing three-dimensional reconstruction of histological immuno-labeled sections ii)standardize the technique of Computer-Assisted Anatomic Dissection (CAAD) and check itsfeasibility on adult subjects iii) reconstructe three dimensional teaching models to improveunderstanding of urinary and sexual dysfunction occurring after surgery (of rectal and ofprostate) to ameliorate the operative technique.Materials and methods: serial histological sections of pelvic portion were performed inseven male foetuses, seven female foetuses and six adult male cadavers. The sections weretraited by histological methods (Hematoxylin-Eosin and Masson's trichrome) and immunohistochemicalmarker of the nerve fibers (anti-S100), the somatic fibers (anti-PMP22), theadrenergic (anti-TH), cholinergic (anti-VAChT), sensory (anti-SP/CGRP) and nitrergic (antinNOS)fibers and the actin smooth muscles. The slides were then digitized by a scanner ofhigh optical resolution and two-dimensional images were reconstructed in three dimensionsusing WinSurf software.Results: The three dimensional reconstruction of histological immuno-labelled sectionsidentified structural and topographic anatomy of intra-pelvic innervation. The afferencenerves of the inferior hypogastric plexus (IHP): pelvic splanchnic nerves (PSN) andhypogastric nerves (HN) contain both sympathetic and parasympathetic fibers.The nerve fibers from the distal part of the IHP is responsible for urinary continence andsexual function. They are grouped and associated with the vascular pedicle to form theneurovascular bundles (NVB). Efferences of this NVB are distributed in three maindirections: i) anterior fibers the urethral sphincter, ii) anterolateral fibers, compared withprostate / vagina, which constitute the cavernous nerve for the corpora cavernosa of the penis/ clitoris and iii) " spongious nerve”, which is the continuity of posterior-lateral nerve fibers,compared with prostate / vagina, for the corpus spongiosum / vestibular bulbs.Autonomic-somatic communications between supra-lavator IHP and infra-levator pudendalnerve are present at three levels; proximal, intermediate and distal communications. Cavernopudendaldistal communication provides segmental erectile activity of the dorsal nerve of thepenis / clitoris.Conclusion: The CAAD is an original method in anatomical research which has beenprogressively improved. This illustrates the fact that descriptive anatomy is still a dynamicscience. Our study has developed anatomico-physiological models of intra-pelvic innervationcontributing to a better understanding of complex anatomical

Les signaux électroencéphalographiques enregistrés chez les patients épileptiques reflètent, en dehors des périodes correspondant aux crises d'épilepsie, des signaux transitoires appelés "activités épileptiformes" (AE). L'analyse des AE peut contribuer à l'étude des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Une méthode de caractérisation de la dynamique spatio-temporelle des AE dans des signaux EEG de profondeur est présentée dans ce document. La méthode est constituée de quatre étapes:<br /><br />1. Détection des AE monovoie. La méthode de détection, qui repose sur une approche heuristique, utilise un banc de filtres en ondelettes pour réhausser la composante pointue des AE (généralement appelée "spike" dans la littérature). La valeur moyenne des statistiques obtenues en sortie de chaque filtre est ensuite analysée avec un algorithme de Page-Hinkley dans le but de détecter des changements abrupts correspondant aux spikes.<br /><br />2. Fusion des AE. Cette procédure recherche des co-occurrences entre AE monovoie à l'aide d'une fenêtre glissante puis forme des AE multivoies.<br /><br />3. Extraction des sous-ensembles de voies fréquement et significativement activées lors des AE multivoies (appelés "ensembles d'activation").<br /><br />4. Evaluation de l'éxistence d'un ordre d'activation temporel reproductible (éventuellement partiel) au sein de chaque ensemble d'activation.<br /><br />Les méthodes proposées dans chacune des étapes ont tout d'abord été évaluées à l'aide de signaux simulés (étape 1) ou à l'aide de models Markoviens (étapes 2-4). Les résultats montrent que la méthode complète est robuste aux effets des fausses-alarmes. Cette méthode a ensuite été appliquée à des signaux enregistrés chez 8 patients (chacun contenant plusieurs centaines d'AE). Les résultats indiquent une grande reproductibilité des distributions spatio-temporelles des AE et ont permis l'identification de réseaux anatomo-fonctionnels spécifiques.

A multitude of processes cooperate to produce the sensation of sound. The key initial step, the transformation from mechanical motion into an electrical signal, takes place in highly specialized mechanosensitive organelles that are called hair bundles due to their characteristic appearance. Each hair bundle comprises many apposed cylindrical stereocilia that are located in a liquid-filled compartment of the inner ear. The viscous liquid surrounding the hair bundle dissipates energy and dampens oscillations, which poses a fundamental physical challenge to the high sensitivity and sharp frequency selectivity of hearing. To understand the structure-function relationship in this complex system, a realistic physical model of the hair bundle with an appropriate representation of the fluid-structure interactions is needed to identify the relevant physical effects. In this work a novel approach is introduced to analyze the mechanics of the fluid-structure interaction problem in the inner ear. Because the motions during normal mechanotransduction are much smaller than the geometrical scales, a unified linear system of equations describes with sufficient accuracy the behavior of the liquid and solid in terms of a displacement variable. The finite-element method is employed to solve this system of partial differential equations. Based on data from the hair bundle of the bullfrog's sacculus, a detailed model is constructed that resolves simultaneously the interaction with the surrounding liquid as well as the coupling liquid in the narrow gaps between the individual stereocilia. The experimental data are from high-resolution interferometric measurements at physiologically relevant amplitudes in the range from a fraction of a nanometer to several tens of nanometers and over a broad range of frequencies from one millihertz to hundred kilohertz. Different modes of motion are analyzed and their induced viscous drag is calculated. The investigation reveals that grouping stereocilia in a bundle dramatically reduces the total drag as compared to the sum of the drags on individual stereocilia moving in isolation. The stereocilia in a hair bundle are interconnected by oblique tip links that transmit the energy in a sound to the mechanotransduction channels and by horizontal top connectors that provide elastic coupling between adjacent stereocilia. During hair-bundle deflections, the tip links induce additional drag by causing small but very dissipative relative motions between stereocilia; this effect is offset by the horizontal top connectors that restrain such relative movements, assuring that the hair bundle moves as a unit and keeping the total drag low. In the model the stiffness of the links, the stiffness of the stereocilia, and the geometry are carefully adjusted to match experimental observations. The references are stiffness and drag measurements, as well as the coherence measurements for the bundle's opposite edges, both with and without the tip links. The results are further validated by a comparison with the relative motions measured in a sinusoidally stimulated bundle for the distortion frequencies at which movements are induced by the nonlinearity imposed by channel gating. The model of the fluid-structure interactions described here provides insight into the key step in the perception of sound and the method presented provides an efficient and reliable approach to fluid-structure interaction problems at small amplitudes. / Bei der Hörwahrnehmung eines Klangs spielen viele komplexe Prozesse zusammen. Der Schlüsselprozess, die Umwandlung mechanischer Schwingungsbewegung in elektrische Signale, findet in den Haarbündeln im Innenohr statt. Diese Haarbündel sind hoch entwickelte mechanosensitive Organellen, bestehend aus vielen nahe beieinander stehenden Stereozilien umgeben von Flüssigkeit. Die beträchtliche Viskosität dieser Flüssigkeit führt zur Energiedissipation und zur Schwingungsdämpfung, was im Gegensatz zur bekannten hohen Empfindlichkeit und der ausgezeichneten Frequenzselektivität der Hörwahrnehmung steht. Um die Komponenten des Haarbündelsystems in ihrem funktionalen Zusammenspiel besser zu verstehen, bedarf es eines wirklichkeitsgetreuen Modells unter Einbeziehung der Wechselwirkung zwischen Flüssigkeit und Struktur. Mit dieser Arbeit wird ein neuer Ansatz vorgestellt, um die Mechanik der Fluid-Struktur-Wechselwirkung im Innenohr zu analysieren. Da die Bewegungen bei der normalen Mechanotransduktion wesentlich kleiner als die geometrischen Abmessungen sind, ist es möglich, das Verhalten von Fluid und Struktur in Form der Verschiebungsvariable in einem linearen einheitlichen System von Gleichungen ausreichend genau zu beschreiben. Dieses System von partiellen Differentialgleichungen wird mit der Finite-Elemente-Methode gelöst. Basierend auf experimentell ermittelten Daten vom Haarbündel des Ochsenfrosches wird ein detailliertes Modell erstellt, welches sowohl die Interaktion mit der umgebenden Flüssigkeit als auch die koppelnde Flüssigkeit in den engen Spalten zwischen den einzelnen Stereozilien erfasst. Die experimentellen Daten sind Ergebnisse von hochauflösenden interferometrischen Messungen bei physiologisch relevanten Bewegungsamplituden im Bereich von unter einem Nanometer bis zu mehreren Dutzend Nanometern, sowie über einen breiten Frequenzbereich von einem Millihertz bis hundert Kilohertz. Das Modell erlaubt die Berechnung der auftretenden viskosen Widerstände aus der numerischen Analyse der verschiedenen beobachteten Bewegungsmoden. Es kann gezeigt werden, dass durch die Gruppierung zu einem Bündel der Gesamtwiderstand drastisch reduziert ist, im Vergleich zur Summe der Widerstände einzelner Stereozilien, die sich individuell und unabhängig voneinander bewegen. Die einzelnen Stereozilien in einem Haarbündel sind durch elastische Strukturen mechanisch miteinander verbunden: Die Energie des Schalls wird durch schräg angeordnete sogenannte Tiplinks auf die mechanotransduktiven Kanäle übertragen, wohingegen horizontale Querverbindungen die Stereozilien direkt koppeln. Während der Haarbündelauslenkung verursachen die Tiplinks zusätzlichen Widerstand durch stark dissipative Relativbewegungen zwischen den Stereozilien. Die horizontalen Querverbindungen unterdrücken diese Bewegungen und sind dafür verantwortlich, dass sich das Haarbündel als Einheit bewegt und der Gesamtwiderstand gering bleibt. Die Steifigkeit der Stereozilien und der Verbindungselemente sowie deren Geometrie sind in dem Modell sorgfältig angepasst, um eine Übereinstimmung mit den Beobachtungen aus verschiedenen Experimenten zu erzielen. Als Referenz dienen Steifigkeits- und Widerstandsmessungen, sowie Kohärenzmessungen für die gegenüberliegenden Außenkanten des Bündels, die jeweils mit und ohne Tiplinks durchgeführt wurden. Darüberhinaus sind die Ergebnisse durch den Vergleich mit experimentell beobachteten Relativbewegungen validiert, die das Haarbündel infolge von sinusförmiger Anregung bei Distorsionsfrequenzen zeigt. Diese haben ihren Ursprung in dem nichtlinearen Prozess des öffnens von Ionenkanälen. Das entwickelte Modell eines Haarbündels liefert neue Einblicke in den Schlüsselprozess der auditiven Wahrnehmung. Zur Behandlung von Problemen der Fluid-Struktur-Wechselwirkungen bei kleinen Amplituden hat sich der hier ausgearbeitete Ansatz als effizient und zuverlässig erwiesen.

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