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Einleitung: Ziel dieser Arbeit war es, das RENCA-Nierenzell-Karzinommodell anhand der Hypoxie-induzierten Nekrosen, der Makrophageninfitration sowie der iNOS-Expression und –aktivität zu charakterisieren. Methoden: Für die Erzeugung lokaler Tumoren, wurden Balb/c-Mäusen in vitro kultivierte RENCA-Zellen subkutan appliziert. Die Quantifizierung des Makrophageninfiltrates sowie die Charakterisierung der Hypoxie im Tumorgewebe erfolgten mittels immunhistochemischer Färbungen. Für die Darstellung der Stickstoffmonoxid-Aktivität kamen neben der Immunhistochemie die Reverse Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zur Anwendung. Der Nitrit-Gehalt der Tumorproben wurde mittels Griess-Reaktion bestimmt. Ergebnisse: Spontan hypoxische Tumornekrosen sind assoziiert mit einer signifikant geringeren Gefäßdichte. Das Ausmaß der Nekrosen korreliert mit dem Alter der Tumoren. Alte Tumoren (28 Tage) zeigen eine höhere Makrophageninfiltration als junge Tumoren (12 bis 19 Tage). Obwohl die iNOS-Expression auf Proteinebene keinen signifikanten Unterschied zwischen alten und jungen Tumoren ergab, findet sich auf mRNA-Ebene eine signifikant erhöhte iNOS-Expression in alten Tumoren. Hinsichtlich der αActinin-4-Expression konnte kein signifikanter Unterschied gesehen werden. Schlussfolgerung: Bei annähernd gleicher iNOS- und αActinin-4-Expression beziehungsweise erhöhter iNOS-mRNA-Expression ist die Konzentration an Nitrit in Tumoren mit hypoxischer Nekrose reduziert. Daraus kann man schließen, dass die Aktivität der NO-Synthase unter hypoxischen Bedingungen reduziert ist. Dies stützt wiederum die Vermutung, einer die iNOS-Aktivität steuernden normoxie-abhängigen Assoziation von αActinin-4 und iNOS. Die Aktivitätsinhibierung der iNOS könnte somit ein Mechanismus sein, durch den Hypoxie die Zytotoxizität von TAM inhibiert. Die abnehmende Gefäßdichte mit zunehmendem Tumoralter könnte möglicherweise auf eine Regression der Tumorgefäße zurückzuführen sein. Denkbar wäre, dass die Gefäßregression durch makrophagenabhängige Zytokine begünstigt wird.

Einführung: Im Sommersemester 2011 wurde an der Universität Göttingen das interdisziplinäre Kursprojekt „Tod und Sterben – eine Reflexion im Anatomiekurs“ eingeführt. Dieses Gemeinschaftsprojekt der Abteilungen Palliativmedizin, Medizinische Psychologie und Soziologie sowie Anatomie dient als Reflexionsimpuls der Vorbereitung auf den anatomischen Präparierkurs und beinhaltet Aspekte wie Würde und Distanz im Umgang mit dem menschlichen Leichnam im Präpariersaal sowie deren Bezüge zum späteren ärztlichen Handeln. Die Implementierung des aus einem Vorlesungsbeitrag und einem Seminar bestehenden Pilotprojektes wurde wissenschaftlich begleitet und evaluiert. Neben der formalen Kursevaluation wurden Vorerfahrungen der Göttinger Medizinstudierenden mit dem Thema Tod und Sterben, ihre Einstellung zu Beginn des Präparierkurses sowie die Verknüpfung des Anatomiekurses mit emotionaler Belastung, Somatisierungsstörungen und emotionaler Abstumpfung exploriert. Methoden: Mittels eigens konzipierter Fragebögen wurden die Studierenden vor Beginn des Präparierkurses (Tag1), im Anschluss an das reflexive Seminar (Tag 3) und abschließend am letzten Präparierkurstag (Tag 88) befragt. Die Daten wurden mit Hilfe der Programme EvaSys, STATISTICA, SPSS und Excel bearbeitet und es wurden Signifikanztests, Varianz- und Reliabilitätsanalysen durchgeführt. Die Auswertung der offenen Fragen erfolgte in Anlehnung an die Qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring. Ergebnisse: Bei einer Rücklaufquote von im Mittel 64,2% entsprach die durchschnittliche Geschlechtsverteilung aller 3 Fragebögen 37,3% männlich und 62,7% weiblich bei einem Durchschnittsalter von 21,9 Jahren. Bei den Medizinstudierenden der Universität Göttingen besteht bereits zu Beginn des Präparierkurses eine große Spannbreite an Vorerfahrungen mit dem Thema Tod und Sterben: Nahezu die gesamte Studierendenschaft hat bereits Todesfälle im familiären Umfeld erlebt. Die meisten Studierenden waren im Vorfeld gegenüber dem Anatomiekurs eher positiv eingestellt, Angst spielte nur für 1/5 der Befragten eine Rolle. Der Präparierkurs ist mit einer emotionalen Belastung verbunden, wenn auch die tatsächlich erlebte psychische Belastung weitaus geringer war als initial von den Studierenden befürchtet; allerdings empfanden rückblickend immerhin noch 61,7% den Präparationskurs in verschiedener Intensität psychisch belastend. 39% der Probanden litten während des Kurses in unterschiedlichem Ausmaß unter Somatisierungstörungen. Die Mehrzahl der Befragten (81,4%) stimmte in unterschiedlichem Maße der Aussage zu, dass der Präparierkurs zu einer gewissen emotionalen Abstumpfung beigetragen hat. Obwohl mehr als die Hälfte der Studierenden sich bereits selbst in irgendeiner Form auf den Umgang mit Verstorbenen vorbereitet hat, erachteten alle Befragten eine angeleitete Vorbereitung auf den Umgang mit Verstorbenen als sinnvoll. Die Kursevaluation bestätigte, dass der interdisziplinäre Kursteil einen Impuls zur Selbstreflexion gegeben hat. So wurden die Studierenden nicht nur angeregt, über die Thematik Tod und Sterben nachzudenken, sondern ein Großteil der Studierenden fühlte sich auch durch die im Seminar erarbeiteten Aspekte zu Empathie, Würde und Distanz besser auf den Umgang mit Verstorbenen vorbereitet. Schlussfolgerung: Der eingeführte Kurs „Tod und Sterben – eine Reflexion im Anatomiekurs“ stellt eine sinnvolle und notwendige Vorbereitung auf den Umgang mit Verstorbenen im Präparationskurs dar. Auch wenn viele Medizinstudierenden bereits außerhalb des Anatomiekurses Erfahrungen mit Tod und Sterben gesammelt haben, sind emotionale Belastungsreaktionen unumstritten und bedürfen somit einer Vorbeugung oder Intervention.

Le système endocannaboïde (eCB) est constitué des ligands, des récepteurs – les plus étudiés étant les récepteurs CB1 et CB2 – et les enzymes de synthèse et de dégradation. Les ligands étant lipophiles, ils ne sont pas encapsulés dans des vésicules, ce qui place les enzymes de synthèse et de dégradation dans une position de régulateurs clés. Plusieurs études démontrent une participation du système eCB à des processus de développement dans le système nerveux central (SNC). La rétine est un modèle important pour l’étude de ces processus car elle contient plusieurs types cellulaires bien connus, dont le patron de développement est clairement établi. Pour l’instant très peu est connu sur l’expression du système eCB durant le développement rétinien. C’est dans ce cadre que les patrons d’expression du récepteur CB1 et de l’enzyme de dégradation FAAH ont été étudiés pendant le développement rétinien postnatal chez le rat. Pour identifier les types cellulaires exprimant ces protéines, des co-marquages ont été accomplis pour le récepteur CB1 ou FAAH et des marqueurs des types cellulaires rétiniens. À P1, les cellules ganglionnaires, amacrines, horizontales et mitotiques expriment le récepteur CB1. Les cellules ganglionnaires et amacrines cholinergiques sont FAAH-positives. Au cours du développement, certains types cellulaires démontrent une expression transitoire de ces deux protéines, suggérant une implication du système eCB dans les processus de développement. Nos données démontrent également une importante expression du système eCB dans la rétine adulte, ce qui soutient l’hypothèse de son implication dans la réponse rétinienne. En bref, des études fonctionnelles in vitro sur des rétines de non-mammifères ont révélées que le récepteur CB1 modulait la réponse des cônes et des cellules bipolaires. Malgré la récente démonstration de sa présence dans la rétine, il n’existe pas de d’étude sur le rôle du récepteur CB2 dans la rétine. Dans cette thèse, les conséquences fonctionnelles de l’élimination des récepteurs CB1 ou CB2 ont été évaluées chez des souris transgéniques. Les réponses rétiniennes ont été enregistrées par électrorétinographie chez des souris cnr1-/- (CB1R-KO) et cnr2-/- (CB2R-KO). Nos données suggèrent une implication différente pour chaque récepteur dans la formation de la réponse rétinienne / The endocannabinoid (eCBs) system is composed of the ligands, the receptors - the most studied are CB1R and CB2R – and the synthesizing and degradative enzymes. The lipophilic ligands are not stored in vesicles, thereby placing the synthesizing and degradative enzymes as key regulators of the receptor function. The eCB system is thought to participate to developmental processes in the central nervous system (CNS). The rodent retina is a valuable model to study CNS development, as it contains well identified cell types with established developmental timelines. Very little is known about the distribution of this neuromodulationsystem in the developing retina. In this thesis, the expression patterns of CB1R and eCB degradative enzyme FAAH were investigated in the rat retina during postnatal development. To identify the cells expressing these proteins, co-stainings were carried out for CB1R or FAAH and retinal cell type markers. At P1, CB1R was expressed in ganglion, amacrine, horizontal and mitotic cells, whereas FAAH was present in ganglion and cholinergic amacrine cells. In the course of development, both CB1R and FAAH were transiently expressed in some cell type, suggesting a role of the eCB system in developmental processes. Furthermore, our data demonstrated an important expression of both proteins in adult animals, supporting the hypothesis that the eCB system is involved in retinal functions. Briefly, functional in vitro studies on non-mammalian retinae have revealed an effect of CB1R on cone photoreceptors and bipolar cells response. Despite the recent demonstration of CB2R mRNA and protein presence in the retina, there are no data on CB2R functional role in retina have been published. In this thesis, the consequences of removing either CB1R or CB2R from the retina of transgenic mice were evaluated. Retinal response was recorded by electroretinogram in cnr1-/- (CB1R-KO) and cnr2-/- (CB2R-KO) mice. This data suggests that both receptors are involved in shaping the retinal response to light and they have different roles in this process.

Il est beaucoup plus fréquent d'entendre parler de capture que de mesure de mouvement. On peut y voir l'intuition que derrière le mot mouvement se conçoit un phénomène plus complexe que la donnée de marqueurs qui en constitue aujourd'hui la norme d'instrumentation rigoureuse. Si le marqueur est quantifiable, le mouvement conserve une qualité supplémentaire à explorer. Je retrace ainsi ici les travaux de recherche que j'ai encadrés ces dernières années sur cette notion de capture de mouvement, à travers les outils scientifiques que sont la mesure et le modèle. Mes activités ont été initialement dédiées à l'animation 3D, puis se sont progressivement tournées vers des enjeux liés à l'anatomie. Les contributions en animation 3D ont d'abord porté sur la recherche d'espaces paramétriques optimaux pour mesurer et générer le mouvement articulé. L'optimalité est à prendre ici au sens de la recherche d'une réduction de dimensions qui préserve au mieux la qualité du mouvement. Elle s'est déclinée autour d'applications pour l'analyse vidéo du mouvement, en particuliers animal, sur la compression de données de mouvement articulé et l'édition de pose de personnage 3D. Ces différents thèmes ce sont structurés autour de modèles d'analyse statistique multidimensionnelle appris des différentes sources données, vidéo ou articulaires, conduisant à un paramétrage de haut niveau du mouvement. J'ai ensuite abordé différents aspects de l'intégration de données réelles dans des modèles d'animation physiques. Le mouvement animal a été étudié à travers une simulation de quadrupèdes dont les paramètres ont été optimisés par rapport à des données "terrain". Le mouvement humain a quant à lui été modélisé à travers le développement d'une formulation en mécanique Lagrangienne des paramètres de haut niveau identifiés précédemment. Une mesure des aspects dynamiques a été menée pour les situations de contacts multiples avec une application d'estimation de forces directement à partir de la cinématique. Une grande partie de mon activité de recherche a aussi porté sur le développement de systèmes expérimentaux pour le petit animal de laboratoire. Les tests sur rongeurs sont les premières étapes de toute mise sur le marché de médicament, de l'évaluation de la toxicité de substance chimique impliquée dans l'agro-alimentaire et de beaucoup de recherche en génétique grace au phénotypage. L'activité motrice est un indice princeps du comportement et donc sa quantification un enjeu important. Je me suis donc intéressé à la mesure 3D du mouvement du rongeur sous diverses conditions, du laboratoire d'anatomie comparée au vol parabolique en apesanteur. Des modèles anatomiques 3D ont été développés et couplés aux méthodes d'estimation de mouvement à partir de la vidéo. Ces recherches expérimentales ont conduit à la mise en place d'une nouvelle plateforme d'analyse construite autour d'un réseau de caméras et de cinéradiograpie biplanaire.

Les travaux présentés dans ce mémoire ont pour but, à long terme, l'élaboration d'un outil interactif pour la chirurgie linguale, basé sur un modèle biomécanique tridimensionnel de la langue, et permettant à la fois d'évaluer les conséquences d'une chirurgie sur la mobilité linguale et de favoriser le planning et le guidage per-opératoire du geste chirurgical. Les études conduites à ce jour visent à étudier la faisabilité d'un tel outil.<br />La première partie de ce mémoire est consacrée à une description approfondie du modèle utilisé. Après une présentation de l'anatomie du conduit vocal et du contexte clinique, la géométrie du modèle est décrite avec précision (structure interne du modèle de langue et représentation des structures osseuses et molles du conduit vocal) ainsi que les hypothèses effectuées tant sur le plan de la modélisation biomécanique à l'aide d'un modèle hyperélastique que du contrôle moteur basé sur le modèle lambda du point d'équilibre. L'extraction de la filière aérique est alors introduite de même que le modèle de synthèse utilisé.<br />La seconde partie est centrée sur les résultats obtenus en parole naturelle et en parole pathologique. Les simulations réalisées ont permis de montrer que ce modèle était capable de générer les voyelles orales du français, avec des caractéristiques acoustiques proches des valeurs généralement observées et des formes de langue satisfaisantes. Des simulations similaires sont également présentées pour deux cas de chirurgie linguale : une hémiglossectomie et une résection élargie du plancher buccal.

To fully understand how the brain works, it is necessary to relate the brain’s function to its anatomy. Cortical anatomy is subject-specific. It is character- ized by the thickness and number of intracortical layers, which differ from one cortical area to the next. Each cortical area fulfills a certain function. With magnetic res- onance imaging (MRI) it is possible to study structure and function in-vivo within the same subject. The resolution of ultra-high field MRI at 7T allows to resolve intracortical anatomy. This opens the possibility to relate cortical function of a sub- ject to its corresponding individual structural area, which is one of the main goals of neuroimaging. To parcellate the cortex based on its intracortical structure in-vivo, firstly, im- ages have to be quantitative and homogeneous so that they can be processed fully- automatically. Moreover, the resolution has to be high enough to resolve intracortical layers. Therefore, the in-vivo MR images acquired for this work are quantitative T1 maps at 0.5 mm isotropic resolution. Secondly, computational tools are needed to analyze the cortex observer-independ- ently. The most recent tools designed for this task are presented in this thesis. They comprise the segmentation of the cortex, and the construction of a novel equi-volume coordinate system of cortical depth. The equi-volume model is not restricted to in- vivo data, but is used on ultra-high resolution post-mortem data from MRI as well. It could also be used on 3D volumes reconstructed from 2D histological stains. An equi-volume coordinate system yields firstly intracortical surfaces that follow anatomical layers all along the cortex, even within areas that are severely folded where previous models fail. MR intensities can be mapped onto these equi-volume surfaces to identify the location and size of some structural areas. Surfaces com- puted with previous coordinate systems are shown to cross into different anatomical layers, and therefore also show artefactual patterns. Secondly, with the coordinate system one can compute cortical traverses perpendicularly to the intracortical sur- faces. Sampling intensities along equi-volume traverses results in cortical profiles that reflect an anatomical layer pattern, which is specific to every structural area. It is shown that profiles constructed with previous coordinate systems of cortical depth disguise the anatomical layer pattern or even show a wrong pattern. In contrast to equi-volume profiles these profiles from previous models are not suited to analyze the cortex observer-independently, and hence can not be used for automatic delineations of cortical areas. Equi-volume profiles from four different structural areas are presented. These pro- files show area-specific shapes that are to a certain degree preserved across subjects. Finally, the profiles are used to classify primary areas observer-independently.

La chirurgie au voisinage de l’artère vertébrale nécessite une connaissance approfondie de l’anatomie et l’application d’une technique chirurgicale rigoureuse. Le fil conducteur des travaux de cette thèse sera non seulement l’amélioration des conditions de sécurité opératoire mais également le développement de nouvelles techniques permettant l’élargissement des indications chirurgicales.<p>Le premier travail a été axé sur l’étude de l’anatomie et des variations anatomiques de l’artère vertébrale. Les hypothèses suivantes ont été soulevées, relatives à l’incidence des variations anatomiques du 2ème segment de l’artère vertébrale, telles les anomalies de niveau de pénétration dans le foramen transverse et les boucles vasculaires. Une vaste étude anatomique de 500 trajectoires d’artère a été entreprise, basée sur des imageries par tomodensitométrie et résonance magnétique. Elle a permis de déceler 7% d’anomalies de niveau de pénétration et la présence de boucles vasculaires médiales dans 2% des cas, sous forme de boucles soit corporéales, soit foraminales. <p>Ensuite, toujours dans le but de sécuriser cette chirurgie complexe, s’est posée la question de l’intérêt de l’imagerie peropératoire jusqu’alors peu développée. Cette question est devenue d’autant plus pertinente qu’est apparue une nouvelle technique d’imagerie peropératoire jusqu’alors jamais testée dans les procédures liées à l’artère vertébrale extracrânienne. Cette technique, la vidéoangiographie peropératoire à la fluorescéine, a fait l’objet d’un travail multicentrique basé sur 9 interventions chirurgicales, avec pour objectifs de juger de son applicabilité, de ses limitations et intérêts, tant pour localiser l’artère durant l’abord chirurgical, que pour la visualiser après son exposition et vérifier sa perméabilité. Il a été observé que le premier segment de l’artère vertébrale possédait un aspect vidéoangiographique différent de celui des 2ème et 3ème segments, ainsi que de celui de l’artère carotide commune. De plus, des phases artérielle et veineuse ont été distinguées. Cet aspect vidéoangiographique peut être corrélé à l’anatomie de l’artère. L’intérêt de la technique réside dans l’aide qu’elle apporte pour déterminer la perméabilité du vaisseau ainsi que pour le localiser plus précisément au sein de la gaine périostée. Tant que celle-ci n’est pas exposée, la vidéoangiographie n’apporte par contre pas d’informations pertinentes pour sa localisation qui doit être strictement recherchée par les repères anatomiques usuels adaptés selon l’iconographie préopératoire.<p>Sur base de ces connaissances théoriques et chirurgicales, 2 nouvelles techniques opératoires ont été décrites et appliquées dans des indications très particulières. La première consiste en une technique de mobilisation du premier segment de l’artère en raison d’importantes tortuosités qu’il convenait de libérer pour restaurer l’accessibilité endovasculaire à une lésion intracrânienne. La seconde est une technique de fixation de l’atlas permettant de stabiliser une fracture tout en préservant la mobilité de l’articulation atlanto-axoïdienne.<p>Enfin, de nouvelles voies de recherche et de développements futurs ont été ouvertes sur base de travaux embryologiques, histologiques et anatomo-radiologiques qui ont été initiés pour juger de leur faisabilité future. <p>En conclusion, bien que complexe, la chirurgie au voisinage de l’artère vertébrale ouvre des voies d’abord spécifiques à certaines pathologies, raison pour laquelle elle mérite une attention toute particulière. De nouvelles procédures chirurgicales peuvent être développées, ainsi que des nouveaux concepts et matériel visant à améliorer la qualité de vie des patients. La singularité anatomique de l’artère vertébrale nécessite une connaissance détaillée et l’application d’une technique chirurgicale stricte. Avec le but poursuivi d’améliorer la sécurité de l’intervention chirurgicale, les travaux effectués ont clairement mis en évidence la nécessité d’une analyse approfondie de l’anatomie de l’artère vertébrale à un niveau individuel avant toute procédure. Les techniques d’imagerie intraopératoire peuvent apporter des informations utiles mais leurs avantages et limitations respectifs doivent être bien connus.<p>/ <p>Surgery around the vertebral artery requires a detailed knowledge of the anatomy and the application of a strict surgical technique. The main theme of these thesis works will be not only the improvement of the surgical security but also the development of new techniques allowing surgical indications widening.<p>The first work has been devoted to the study of the vertebral artery anatomy and variations. The following hypotheses have been raised, related to the incidence of anatomical variations of the second vertebral artery segment, such as the abnormal level of entrance into the transverse foramen and vessel loops. A large anatomical study consisting in 500 arterial trajectories has been performed, based on computed tomographic and resonance magnetic imagings. This study detected 7% of abnormal levels of entrance and the presence of vessel loops in 2% of the cases, either corporeal or foraminal loops. <p>Subsequently, the interest of intraoperative imaging techniques uncommonly applied until now has been questioned again with the goal to secure this complex surgery. This question was especially more relevant since the development of a new intraoperative imaging modality never tested in surgeries related to the extracranial vertebral artery. This technique, the intraoperative videoangiography using fluorescein, has been analyzed through a multicentric work based on 9 surgical procedures, with the goals to define its applicability, its limitations and interests for localizing the artery during the approach and for visualizing it after its exposure and checking its patency. It has been noted that the first vertebral artery segment appeared differently on videoangiography than the second and third ones, and than the common carotid artery. Moreover, arterial and venous phases should be distinguished. This videoangiographic aspect can be correlated with the vertebral artery anatomy. The interest of this technique lies in its help for confirming vessel patency and localizing it precisely inside the periosteal sheath. As far as the artery is not exposed, videoangiography brings no relevant information for its localization which must remain absolutely defined based on usual anatomical landmarks fitted to preoperative imaging. <p>Based on theoretical and surgical backgrounds, 2 new surgical techniques have been described and applied in specific surgical indications. The first one consists in a technique of rerouting of the first vertebral artery segment due to severe kinks that must be released for restoring the endovascular accessibility to an intracranial lesion. <p>Finally, new research approaches and future developments have been planed based on embryological, histological and anatomo-radiological works that have been started for evaluating their future feasability.<p>In conclusion, although complex, surgery around the vertebral artery opens specific surgical approaches to some pathologies, deserving for this reason some consideration. New surgical procedures can be developed, as well as new concepts and material with the goal to improve patient’s quality of life. The specific anatomy of the vertebral artery requires a detailed knowledge and application of a rigorous surgical technique. With the goal to improve surgical safety, works performed have clearly highlighted the necessity of an in-depth knowledge of the vertebral artery anatomy on an individual basis before any surgery. Intraoperative imaging techniques can contribute to bring relevant information but their respective advantages and limitations must be well-known.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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