La présente étude évalue la capacité de la formulation d’oméga-3 EPA:DHA 6:1, une formulation capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à améliorer la dysfonction endothéliale liée à l’âge établie chez le rat. La dysfonction endothéliale liée à l’âge est caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’âge augmente le stress oxydant vasculaire, l’expression de la NADPH oxydase, COX-2, eNOS, ACE, AT1R, et des marqueurs de senescence, alors que la COX-1 est sous-exprimé. La formulation EPA:DHA 6:1 améliore la composante NO, diminue l’EDCF et le stress oxydant vasculaire, et normalise l’expression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 améliore la dysfonction endothéliale liée à l’âge chez le rat, probablement en prévenant l’activation du système angiotensine locale et le stress oxydant en résultant. / EPA:DHA 6:1 omega-3 formulation has been shown to induce a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined if the intake of EPA:DHA 6:1 improves an established ageing-related endothelial dysfunction. Ageing-related endothelial dysfunction was characterized by a blunted NO-mediated component of relaxation, abolished EDH-mediated component and increased COX-derived endothelium-dependent contractile responses. Ageing increased vascular oxidative stress, expression of NADPH oxidase subunits, COX-2, eNOS, ACE, AT1R, and senescence markers, whereas COX-1 was down-regulated. Chronic intake of EPA:DHA 6:1 improved the NO-mediated relaxations, reduced EDCFs, vascular oxidative stress and normalized the expression of protein markers. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the ageing-related endothelial dysfunction in old rats, most likely by preventing activation of the local angiotensin system and the subsequent vascular oxidative stress.

L'angiotensine-II (Ang-II), synthétisée à partir de sources extracardiaques et intracardiaques, régule l'homéostasie cardiaque en favorisant des effets mitogéniques et en promouvant la croissance cellulaire résultant d’une altération de l'expression génique. Dans cette étude, nous avons évalué la possibilité que les récepteurs de l'angiotensine-1 (AT1) ou les récepteurs de l'angiotensine-2 (AT2) situés sur l'enveloppe nucléaire régulent l’expression génique des cardiomyocytes. En analysant les noyaux cellulaires retenus des fractions de cœur de rat par immunobuvardage Western, nous avons détecté une co-purification préférentielle des protéines AT1 et AT2 avec un marqueur de la membrane nucléaire (Nup 62), par rapport aux marqueurs de la membrane plasmique (Calpactin I), de l’appareil de Golgi (GRP 78) ou du réticulum endoplasmique (GM130). La microscopie confocale a permis de démontrer la présence des AT1 et AT2 dans les membranes nucléaires. La microinjection de l’Ang-II-FITC sur des cardiomyocytes a provoqué une liaison de préférence aux sites nucléaires. Les enregistrements de transients calciques ont illustré que les AT1 nucléaires régulent le relâchement du Ca2+. L’incubation des ligands spécifiques d’AT1 et d’AT2 avec l’UTP [α32P] a résulté en une synthèse de novo d’ARN (par exemple, 16,9 ± 0,5 cpm/ng ADN contrôle vs 162,4 ± 29,7 cpm/ng ADN-Ang II, 219,4 ± 8,2 cpm/ng ADN L -162313 (AT1) et 126,5 ± 8,7 cpm/ng ADN CGP42112A (AT2), P <0,001). L’incubation des noyaux avec Ang-II augmente de façon significative l’expression de NFκB, une réponse qui est réprimée partiellement par la co-administration de valsartan ou de PD123177. Les expériences dose-réponse avec Ang-II administrée à l'ensemble des noyaux purifiés vs. aux cardiomyocytes seuls a montré une augmentation plus importante dans les niveaux d'ARNm de NFκB avec une affinité de ~ 3 fois plus grande (valeurs d’EC50 = 9 contre 28 pmol/L, respectivement), suggérant un rôle préférentiel nucléaire dans la signalisation. Par conséquent, nous avons conclu que les membranes cardiaques nucléaires possèdent des récepteurs d’Ang-II couplés à des voies de signalisation et à la transcription génique. La signalisation nucléaire pourrait jouer un rôle clé dans les changements de l'expression de gènes cardiaques, entraînant ainsi des implications mécanistiques et thérapeutiques diverses. / Angiotensin-II (Ang-II) from extracardiac sources and intracardiac synthesis regulates cardiac homeostasis, with mitogenic and growth-promoting effects largely due to altered gene-expression. In this study, the possibility that angiotensin-1 (AT1R) or angiotensin-2 (AT2R) receptors are located on the nuclear envelope and mediate effects on cardiomyocyte gene expression was assessed. Western blot tests of nucleus-enriched rat heart fractions indicated the presence of AT1R and AT2R proteins that preferentially copurified with a nuclear membrane marker (Nup 62) but not markers of plasma (Calpactin I), Golgi apparatus (GRP 78) or endoplasmic reticulum (GM130) membranes. Confocal microscopy revealed the existence of AT1R and AT2R proteins on nuclear membranes. Microinjected Ang-II preferentially bound to nuclear sites of isolated cardiomyocytes. Ca2+i-recordings on nuclear preparations demonstrated an AT1R-mediated Ca2+ release. AT1R and AT2R ligands enhanced de novo RNA synthesis in isolated cardiomyocyte nuclei incubated with [α32P]UTP (e.g. 16.9 ± 0.5 cpm/ng for DNA control vs. 162.4 ± 29.7 cpm/ng for DNA Ang-II, 219.4 ± 8.2 cpm/ng for DNA L-162313 (AT1) and 126.5 ± 8.7 cpm/ng for DNA CGP42112A (AT2), P<0.001). Ang-II application to isolated cardiomyocyte nuclei enhanced NFκB mRNA-expression, a response that was suppressed by co-administration of valsartan or PD123177. Dose-response experiments with Ang-II applied to purified nuclei vs. to whole cardiomyocytes showed a greater increase in NFκB mRNA levels at saturating concentrations with ~3 fold greater affinity (EC50 values 9 vs. 28 pmol/L, respectively), suggesting preferential nuclear signaling. These results lead us to conclude that cardiac nuclear membranes possess angiotensin receptors that couple to nuclear signaling pathways and regulate transcription. Signaling within the nuclear envelope (e.g. from intracellularly synthesized Ang-II) may play a role in Ang-II-mediated changes in cardiac gene-expression, with potentially important mechanistic and therapeutic implications.

La néphropathie diabétique est une maladie rénale caractérisée par un syndrome néphrotique et de la glomérulosclérose. Celle-ci est reliée à l’angiopathie de capillaires suite au diabète. Il s’agit d’une importante cause d’insuffisance rénale en Amérique. Or, les anomalies tubulaires comme l’apoptose ou le détachement de tubules des glomérules sont reconnues comme étant de bons marqueurs de progression de cette maladie. Ainsi, il a été proposé au cours des travaux reliés à cette thèse d’étudier les différents mécanismes moléculaires reliés à l’apoptose des tubules proximaux, en particulier dans un thème de relation avec les dommages reliés aux espèces réactives oxygénées (ROS). Une des hypothèses développée au cours de précédents travaux faisait état que l’une des sources initiales qui entrainent le développement de dommages tubulaires soit régulée à travers la production de ROS dérivés des NADPH oxydases. Ainsi, une des premières séries d’expériences entreprises au cours de cette thèse a été effectuée sur un modèle animal de diabète de type 2, la souris db/db. Suite à la caractérisation des différentes pathologies rénales et leur réduction par la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase dans les tubules proximaux, des expériences de micro-puces d’expression génétiques furent effectuées. À l’aide de cet outil et par des analyses bioinformatiques, il a été possible d’établir un profilage de gènes reliés à différentes voies de signalisation modulées par le diabète et la catalase. Ainsi, il a été possible d’effectuer de plus amples études sur des gènes reliés à l’apoptose surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques. Un des gènes pro-apoptotique mieux caractérisé durant cette thèse fut le gène Bmf, un membre de la famille des régulateurs de Bcl-2 impliqués dans l’apoptose via le relâchement de cytochrome c de la mitochondrie. Ainsi, il a été déterminé que ce gène est surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques, et que celui-ci était augmenté dans différents modèles in vitro de diabète. Cela a permis de conclure que Bmf joue sans doute un rôle important la régulation de l’apoptose et de l’atrophie des tubules proximaux. Une autre étude effectuée dans le cadre de cette thèse était reliée avec l’utilisation d’un modèle transgénique afin de mieux définir le rôle que jouent les dommages reliés au stress oxydatif dans la progression des pathologies rénales reliées à l’induction du système rénine-angiotensine. Les résultats obtenus ont permis de déterminer que la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase a permis de réduire les différentes pathologies rénales observées dans les souris transgéniques, ce qui permet de conclure que les espèces réactives oxygénées jouen un rôle important dans le développement de l’hypertension et des dommages rénaux. / Diabetic nephropathy is a disease characterized by a nephrotic syndrome and glomerulosclerosis. It is related to capillaries angiopathy caused by diabetes. It is one of the main sources of end stage renal disease in America. Tubular anomalies such as apoptosis or tubular detachment from glomeruli are known to be efficient markers for the progression of this disease. Thus, it has been proposed during the work related to this thesis to study the different molecular mechanisms linked with proximal tubules apoptosis, particularly those related with reactive oxygen species (ROS). A previously stated hypothesis made by our laboratory stated that one of the initial sources of the development of tubular damages may be regulated by the production of ROS by NADPH oxidases. Thus, one of the first series of experiments carried during this thesis was done on an animal model of type 2 diabetes, the db/db mouse. Following the characterization of different renal pathologies and their reduction in the proximal tubules by the antioxidant enzyme catalase, experiment with genetics expression microarrays were carried. Using this tool and bioinformatics analysis, it was possible to profile different genes linked to pathways involved by diabetes and the catalase enzyme. Thus, it was possible to carry further studies on these genes linked to apoptosis and overexpressed in the proximal tubules of diabetic mice. One of the pro apoptotic genes characterized in this thesis was the Bmf gene, a member of the family of Bcl-2 regulator, involved in apoptosis related to the release of cytochrome c from the mitochondria. Thus, it was determined that this gene is overexpressed in the proximal tubules of diabetic mice, and that it was also upregulated by in vitro models of diabetes. This enabled our team to conclude that Bmf must play an important role in the regulation of apoptosis and atrophy of the proximal tubules. Another study carried during this thesis was linked with the use of a transgenic animal model to better define the role played by damages related to oxidative stress in the progression of renal pathologies related to renin-angiotensin system activation. The results obtained by this study stated that overexpression of the antioxidant enzyme catalase managed to reduce the different kidney pathologies observed in the transgenic model, which let us conclude that reactive oxygen species have an important role to play in the development of hypertension and kidney damages.

Le système cardiovasculaire est composé d'un cœur qui pompe régulièrement le sang à travers des artères afin d'alimenter tous les tissus corporels en oxygène et nutriments qui leur sont nécessaires. Une caractéristique particulière de ce système est son aspect fermé, où le sang fait un cycle constant commençant par le ventricule gauche, allant vers tous les tissus corporels, revenant vers le cœur et le ventricule droit, étant propulsé vers la circulation pulmonaire en retournant au ventricule gauche. L'insuffisance cardiaque est alors une incapacité du cœur à effectuer sa tâche de pomper le sang efficacement. Une série d'ajustements sont alors enclenchés pour rétablir un débit sanguin adéquat; cette réponse systémique est principalement menée par le système rénine-angiotensine-aldostérone ainsi que par le système adrénergique. À court terme, le flot sanguin est rétabli et le métabolisme corporel continue comme si rien n'était, de telle sorte que, souvent ce stade passe inaperçu et les individus qui en sont affectés sont asymptomatiques. Cependant, le cœur doit alors fournir un effort constant supérieur et si la cause n'est pas résolue, la condition cardiaque se dégradera encore plus. Si tel est le cas, pour s'ajuster à cette nouvelle réalité, le cœur, comme tout muscle, deviendra plus massif et changera de conformation afin de répondre à sa nouvelle charge de travail. Cette transformation cardiaque est communément connue sous le terme de remodelage. Par contre, le remodelage cardiaque est délétère à long terme et entrave encore plus le cœur à bien effectuer sa tâche. Au fur et à mesure que la fonction cardiaque décline, les systèmes compensatoires persistent et s'intensifient; il y a alors établissement d'un cercle vicieux destructeur qui ne peut être renversé que par une transplantation cardiaque. Entre temps, des thérapies inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système adrénergique se sont avérés très efficaces pour prolonger la survie, diminuer la mortalité, réduire les hospitalisations ainsi que soulager la symptomatologie associée à l'insuffisance cardiaque. Par contre, ces régimes thérapeutiques ne semblent pas induire une réponse positive chez tous les patients, de sorte que certains n'en retirent pas de bénéfices tangibles, tandis que d'autres éprouvent plusieurs difficultés à les tolérer. Suite à des analyses rétrospectives, surtout en comparant la réponse thérapeutique entre des populations de diverses ethnies, les variations génétiques, particulièrement les polymorphismes ayant le potentiel de moduler le mécanisme d'action de la pharmacothérapie, furent proposés comme responsables de cette variabilité dans la réponse aux médicaments. Certains ont aussi proposé que certains polymorphismes pourraient être considérés comme des facteurs de risque prédisposant à l'insuffisance cardiaque ou coupables de moduler sa progression en tant que facteurs aggravants ou atténuants. Avec de telles hypothèses proposées, plusieurs associations génétiques furent étudiées en commençant par des gènes directement impliqués dans la pathogénèse de cette maladie. Dans le cadre de cette thèse, nous allons revoir les diverses données disponibles dans la littérature au sujet de l'influence que peuvent avoir les divers polymorphismes impliqués dans la prédisposition, la progression et la pharmacogénétique de l'insuffisance cardiaque. / The cardiovascular system is composed of a heart that regularly pumps blood through the arteries in order to meet the peripheral tissues' demand for oxygen and nutrients. One particularity of this system is its closed aspect where the blood constantly travels in a circular fashion: starting from the left ventricle it is thrusted towards the body tissues, returns to the right side of the heart, is propelled through the pulmonary circulation by the right ventricle and returns again to its starting point, the left ventricle. Heart failure is then the incapacity of the heart to perform its task of appropriately pumping blood. A series of adjustments are then put in place in order to restore an adequate blood flow; this systemic response is mainly lead by the renin-angiotensin-aldosterone and the adrenergic systems. In the short term, the proper blood flow is re-established and the body's metabolism is mainly not affected. This initial stage goes frequently unnoticed and the affected individuals are essentially asymptomatic. However, the heart now needs to deliver a constantly elevated effort and if the precipitating cause is not resolved, the cardiac condition will degrade even further. If this is the case, to adjust itself to this new state, as would any muscle, the heart will become more massive and change its conformation in order to respond to this new workload. This transformation of the heart is commonly referred to as remodelling. However, in the long run, this cardiac remodelling is detrimental and hinders even further the ability of the heart to effectively perform its task. As the cardiac function declines, the compensatory systems persist and intensify; a destructive vicious cycle is then established which will ultimately lead to a heart transplantation or death. In the meantime, therapies inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone and the adrenergic systems were found to be very effective in prolonging lifespan, diminishing mortality, reducing hospitalisations and relieving some of the symptomatology associated with heart failure. However, these therapeutic strategies do not seem to induce a positive response in all, thus some patients do not derive any tangible benefits, whereas others experience many difficulties in tolerating them. Following retrospective analysis, especially when comparing the therapeutic response between different ethnic populations, the genetic variations, particularly polymorphisms having the potential to modulate the mechanism of action of pharmacotherapy, were put forward as culprits of this variability in response to medications. Furthermore, some researchers have also suggested that certain polymorphisms might be considered as risk factors predisposing towards heart failure or capable of modulating its progression, whether they act as aggravating or attenuation factors. With such hypothesis, many genetic associations were studied, many starting with genes directly implicated in the pathogenesis of this disease. Within the framework of this thesis, we will review the current data available in the literature as it pertains to the influence that various polymorphisms can have on the predisposition, the progression and the pharmacogenetics of heart failure.

La stimulation du récepteur de la rénine/prorénine [(P) RR], un membre récemment découvert du système rénine-angiotensine (SRA), augmente l'activité du SRA et des voies de signalisation angiotensine II-indépendante. Pour étudier l'impact potentiel du (P)RR dans le développement de l`obésité, nous avons émis l'hypothèse que les souris déficientes en (P)RR uniquement dans le tissus adipeux (KO) auront une diminution du poids corporel en ciblant le métabolisme du tissu adipeux, l'activité locomoteur et/ou la prise alimentaire. Ainsi, des souris KO ont été générées en utilisant la technologie Cre/Lox. Le gain de poids et la prise alimentaire ont été évalués hebdomadairement dans les mâles et femelles KO et de type sauvage (WT) pendant 4 semaines alors qu’ils étaient maintenu sur une diète normal. De plus, un groupe de femelles a été placé pour 6 semaines sur une diète riche en gras et en glucides (HF/HC). La composition corporelle et l'activité ambulatoire ont été évaluées par l’EchoMRI et à l’aide de cages Physioscan, respectivement. Les tissus adipeux ont été prélevés et pesés. De plus, les gras péri-gonadaux ont été utilisés pour le microarray. Finalement, le niveaux d'expression d'ARNm du (P)RR ont été évalués. Comme le gène du (P)RR est situé sur le chromosome X, les mâles étaient des KOs complets et les femelles étaient des KOs partielles. Les souris KO avaient un poids corporel significativement plus petit par rapport à WT, les différences étant plus prononcées chez les mâles. De plus, les femelles KOs étaient résistantes à l'obésité lorsqu'elles ont été placées sur la diète HF/HC et donc elles avaient significativement moins de masse grasse par rapport aux WTs. L’analyse histologique des gras péri-gonadaux des KOs nous ont dévoilés qu’il avait une réduction du nombre d'adipocytes mais de plus grande taille. Bien qu'il n'y ait eu aucun changement dans la consommation alimentaire, une augmentation de près de 3 fois de l'activité ambulatoire a été détectée chez les mâles. De plus, nous avons observé que leurs tibias étaient de longueur réduite ce qui suggère fortement l'affection de leur développement. Les gras péri-gonadaux des souris KO avaient une expression réduite de l`ABLIM2 (Actin binding LIM protein family, member 2) qui est associé avec le diabète de type II chez l'humain. Ainsi, les données recueillies suggèrent fortement que le (P)RR est impliquée dans la régulation du poids corporelle. / Stimulation of the (pro)renin receptor [(P)RR], a recently discovered member of the renin-angiotensin system (RAS), increases the activity of the RAS and stimulates angiotensin II-independent signaling pathways. To investigate the possible impact of the (P)RR on obesity development, we hypothesized that mice deficient in the (P)RR specifically in their adipose tissue (KO) would have a decrease in body weight by targeting adipose tissue metabolism, locomotor activity and/or food intake. As such, KO mice were generated using the Cre/Lox technology. Weekly weight gain and food intake were assessed in both male and female KO and wild-type (WT) littermates for 4 weeks on a normal diet. A group of females were also placed for an additional 6 weeks on a high-fat/high-carbohydrate diet (HF/HC). Body composition and physical activity were evaluated using EchoMRI and Physioscan cages, respectively. Adipose tissues were collected and weighed at sacrifice. Moreover, perigonadal fat was used for Gene assay and histological analysis. (P)RR mRNA expression levels were evaluated using real-time PCR. Different circulating metabolites and proteinuria were measured by ELISA kits. As the (P)RR gene is located on the X chromosome, males were complete KOs and females were partial KOs. KO body weights were significantly lower compared to WTs, the differences being more pronounced in males. Female KOs were resistant to obesity development when placed on a HF/HC diet and as such, had significantly smaller fat mass as well as lower circulating leptin levels compared to WTs. All KO perigonadal fat had a reduced number of adipocytes but of bigger size. Although there were no changes in food intake, an almost 3-fold increase in activity was detected in males. Moreover, they presented with shorter tibial length which strongly suggests that they may have developmental issues. Gonadal fat of KO mice showed a reduced expression of ABLIM2 gene (Actin binding LIM protein family, member 2) which is associated with type II diabetes in humans. Conversely, no obvious changes in glycemia were detected while tendencies for lower proteinuria could be observed. The data collected thus strongly suggests that the (P)RR is implicated in body weight regulation.

Preeclampsia is among the leading causes of perinatal mortality and morbidity, affecting 2-7% of pregnancies. Its incidence increases to 10-25% in already hypertensive women. To date, no treatment, aside from delivery, is known. Interestingly, several studies have reported that exercise training (ExT) can reduce preeclampsia prevalence although the available studies are considered insufficient. Therefore, the aim of this study is to determine the impact of ExT when practiced before and during gestation on pregnancy outcome in a mouse model of preeclampsia superimposed on chronic hypertension (SPE). To do so, mice overexpressing both human angiotensinogen and renin (R+A+) were used because they are hypertensive at baseline and they develop many hallmark features of SPE. Mice were trained by placing them in a cage with access to a running wheel 4 weeks before and during gestation. ExT in this study prevented the rise in blood pressure at term observed in the sedentary transgenic mothers. This may be realized through an increased activity of the angiotensin-(1-7) axis in the aorta. In addition, ExT prevented the increase in albumin/creatinine ratio. Moreover, placental alterations were prevented with training in transgenic mice, leading to improvements in placental and fetal development. Placental mRNA and circulating levels of sFlt-1 were normalized with training. Additionally, the increase in angiotensin II type I receptor and the decrease in Mas receptor protein were reversed with training. ExT appears to prevent many SPE-like features that develop in this animal model and may be of use in the prevention of preeclampsia in women. / La prééclampsie est l’une des causes primaires de mortalité et morbidité périnatales, touchant 2-7% des grossesses. Sa prévalence augmente à 10-25% chez les femmes hypertendues. Jusqu’à maintenant, aucun traitement, mis à part l’accouchement précoce, n’est connu. Néanmoins, plusieurs études épidémiologiques suggèrent une diminution de l’incidence de la prééclampsie chez les femmes entraînées quoique, ces études sont considérées insuffisantes. Ainsi, le but de cette étude est de déterminer si l’entraînement avant et pendant la grossesse prévient la maladie dans un modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique (SPE). Nous avons utilisé des souris double transgéniques, surexpirmant la rénine et l’angiotensinogène humaines (R+A+), puisqu'elles sont hypertensives à la base, et développent plusieurs symptômes de la prééclampsie. Pour l'entraînement, les souris ont été mises dans des cages d’exercice 4 semaines avant leur grossesse et y sont restées jusqu’au sacrifice. L'entraînement physique a prévenu la hausse de pression artérielle en fin de gestation présente chez les souris R+A+ sédentaires, possiblement via l’axe de l’angiotensine-(1-7). Le rapport entre l’albumine: créatinine a également été réduit avec l’entraînement. Les altérations placentaires ont été prévenues chez les souris entraînées, améliorant le développement placentaire et fœtal. Ceci était accompagné d'une normalisation de sFlt-1 circulant et placentaire. De plus, l’augmentation du récepteur à l’angiotensine II de type 1 et la diminution du récepteur Mas dans le placenta étaient renversées. L’entraînement semble prévenir plusieurs symptômes de la SPE dans un modèle animal suggérant qu'il pourrait être d'une grande utilité dans la prévention de la maladie chez la femme.

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La présente étude évalue la capacité de EPA:DHA 6:1, une formulation d’omega-3 capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à prévenir l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’angiotensine II (Ang II) chez le rat. L’hypertension induite par l’Ang II est associée à une dysfonction endothéliale caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’Ang II augmente le stress oxydant vasculaire et l’expression de NADPH oxydase, COXs, eNOS, et AT1R, alors que SKCa et connexin 37 sont sous-exprimés. EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension, la dysfonction endothéliale et la surexpression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’Ang II chez le rat, probablement en prévenant le stress oxydant dû à la NADPH oxydase et aux cyclooxygénases. / EPA:DHA 6:1 has been shown to be a superior omega-3 formulation inducing a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined whether chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevents hypertension and endothelial dysfunction induced by angiotensin II (Ang II) in rats. Ang II-induced hypertension was associated with endothelial dysfunction characterized by blunted components of relaxation and increased endothelium-dependent contractile responses. Ang II increased the vascular oxidative stress, and the expression of NADPH oxidase subunits, COXs, eNOS, and AT1R whereas SKCa and connexin 37 were down-regulated. Intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II-induced hypertension and endothelial dysfunction, and improved expression of target proteins. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II induced hypertension and endothelial dysfunction in rats, most likely by preventing NADPH oxidase and cyclooxygenase-derived oxidative stress.

Au cours de ma thèse, je me suis principalement intéressée aux interactions entre les systèmes angiotensine et gluco-minéralocorticoïde dans la paroi artérielle et particulièrement dans la physiopathologie du remodelage artériel. Pour cela, nous avons étudié les mécanismes moléculaires aboutissant au développement de l’athérome et qui impliqueraient ces deux systèmes. Notre hypothèse est qu’un excès local en gluco-et/ou minéralocorticoïdes dans la paroi favorise le développement de l’athérome en stimulant le système angiotensine. Nos résultats ont confirmé l’expression des éléments nécessaires à la synthèse et à l'action des gluco-minéralocorticoïdes dans la paroi carotidienne humaine et dans les CMLV, avec une prévalence de la voie des glucocorticoïdes. Cette prédominance se manifeste par l’effet stimulant du cortisol sur l’expression des marqueurs des processus fibrosants, lipogéniques et inflammatoire mis en jeu lors de la formation de l’athérome. La relation entre le taux d’expression pariétale de GRα et 11β-HSD1 d’une part et le collagène 1 d’autre part suggère une contribution majeure des glucocorticoïdes dans la rigidité artérielle. Il a également été observé que le cortisol a un effet stimulant sur l’expression du collagène dans les CMLV suggérant ainsi que le cortisol favoriserait la survenue des accidents cardiovasculaires. La relation inverse entre le taux d’expression pariétal de GRα et la mesure de la pression artérielle diastolique est en faveur de cette hypothèse. De même, l’augmentation du taux de l’ARNm de GRα chez les patients ayant fait un accident cardiovasculaire corrobore l’hypothèse d’un rôle délétère des glucocorticoïdes dans le remodelage athéromateux. Nos résultats montrent que le système glucocorticoïde est un puissant stimulateur du système angiotensine pariétal et suggère l’existence d’une régulation commune de la synthèse de l’angiotensine II, de l’aldostérone et du cortisol évoquant ainsi la possibilité d’interactions entre les systèmes angiotensine et gluco-minéralocorticoïde pariétaux. Par ailleurs, les concentrations basses du cortisol plasmatique chez les patients traités par des bloqueurs du système rénine angiotensine est en faveur de la théorie d’amplification mutuelle des systèmes angiotensine et glucocorticoïde. Notre étude souligne l’intérêt des bloqueurs du SRA comme approche thérapeutique préférentielle à utiliser afin d’atténuer les effets délétères du cortisol, améliorer le risque cardiovasculaire et le pronostic des patients / The involvement of the renin angiotensin system, cortisol and aldosterone in the increase of cardiovascular risk is well known as well as some of relationships between RAS and corticosteroids but their interactions within arterial wall and particularly during atheroma formation are not established. Considering all these data, we hypothesize that an increase in local gluco-and/or mineralocorticoid synthesis and activity within the arterial wall may favour atheroma development by stimulating tissue angiotensin system. Our results give argument in favour of an independence betweenthe parietal and endocrine corticosteroid systems. We have shown the prevailing involvement of the glucocorticoid pathway in the atherosclerotic remodelling both in terms of intra-parietal expression and regulation of fibrotic, inflammatory and lipogenic effects in VSMCs together with the further amplification of this involvement after adipocyte dedifferentiation of VSMCs. There is modulation of GR and MR effects with a change in the cell pathophysiological state. Interestingly, there is no “illicit” cortisol-dependent activation of MR-receptor. We conclude that cortisol involvement in atheroma formation could pass apart from its continuing stimulating effect on its own synthesis and action, through mutual stimulating effects of cortisol and angiotensin II on their reciprocal compounds. These processes could already take place at the initial stage of atheroma and might intensify as the atheroma development progresses. The up-regulation of parietal angiotensin system could be revealed by a low plasma renin. The lower plasma cortisol levels in patients on RAS blocker treatment corroborates the thesis of mutual amplification of effects between glucocorticoids and angiotensin system, and this treatment would be particularly beneficial in essential hypertensive patients with low plasma renin, to attenuate both angiotensin II and also cortisol up-regulation