A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.

Master of Science / Department of Clinical Sciences / Gregory F. Grauer / Prostaglandins play many important roles in the kidney including regulation of renal blood flow, glomerular filtration, renin release, and sodium excretion. Upon activation of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS), prostaglandin upregulation becomes critical to offset the vasoconstrictive effects of norephinephrine, angiotensin II, and vasopressin. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) produce both their beneficial and detrimental effects through inhibition of the cyclooxygenase enzyme and subsequent interference with prostaglandin production. Healthy canine kidneys express both COX-1 and COX-2, although basal COX-2 expression in dogs is significantly higher than in other species. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs that spare COX-1 have exhibited less gastrointestinal toxicity, but no NSAID has been proven safe for the kidney. The kidney is the organ with the second highest reports of adverse drug events, which is usually manifested as functional changes. However, structural changes including renal papillary necrosis, can occasionally be observed. Dogs with chronic kidney disease could be expected to be at increased risk for NSAID-related adverse drug effects. As nephrons and renal reserve are lost in chronic kidney disease, the canine kidney becomes more dependent on COX-2 for production of prostaglandins. Inasmuch as the prevalence of both CKD and OA increases with age, it is expected that many dogs being treated with NSAIDs for OA will have loss of renal reserve and/or early stage CKD. If administration of an NSAID is required for long term treatment of osteoarthritis, frequent monitoring of blood pressure and renal parameters, as well as hepatic enzymes are recommended.

Orientador: Juliana Heloisa Pinê Américo-Pinheiro / Resumo: A qualidade da água é um assunto de crescente preocupação, especialmente devido à presença de fármacos que contaminam o ambiente aquático. Muitos compostos têm sido detectados em efluentes de estações de tratamento de esgoto (ETEs) e águas superficiais em todo o mundo. A ocorrência de fármacos no ambiente pode apresentar efeitos adversos aos ecossistemas aquáticos. O objetivo desse estudo foi avaliar a presença e a concentração dos fármacos diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno durante março de 2017 a fevereiro de 2018 em 7 pontos de amostragem, sendo 5 pontos no Córrego das Marrecas - SP e 2 pontos na ETE do município de Dracena - SP. Em cada ponto do córrego foi mensurada a concentração de oxigênio dissolvido (OD), pH, temperatura e sólidos totais dissolvidos (SDT) com auxílio de uma Sonda Multiparamétrica Aquaread AP 2000. Para a identificação dos fármacos, as amostras foram preparadas por microextração líquido – líquido dispersiva e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Foi realizada uma análise descritiva para avaliação dos resultados de média, desvio padrão e coeficiente de variação dos parâmetros físico-químicos. Uma matriz de correlação foi aplicada para avaliar a interação entre os parâmetros físico-químicos da água e os fármacos dois a dois. Os três fármacos foram detectados em todos os pontos da ETE e do córrego. A maior concentração do diclofenaco (0,458 mg.L-1) foi registrada no ponto de lançamento do efluente da ETE no mês de março. Nesse ponto ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Water quality is a subject of increasing concern, especially due to the presence of drugs that contaminate the aquatic environment. Many compounds have been detected in effluents from sewage treatment plants (ETEs) and surface water worldwide. The occurrence of drugs in the environment may have adverse effects on aquatic ecosystems. The objective of this study was to evaluate the presence and concentration of the drugs diclofenac, ibuprofen and naproxen during March 2017 to February 2018 in 7 sampling points, 5 points in the Stream of Marrecas - SP and 2 points in the TTE of the municipality of Dracena - SP The concentrations of dissolved oxygen (DO), pH, temperature and total dissolved solids (TDS) were measured at each point of the stream using an Aquaread AP 2000 Multiparameter Probe. For drug identification, the samples were prepared by dispersive liquid-liquid microextraction and analyzed by chromatography high efficiency liquid. A descriptive analysis was performed to evaluate the results of mean, standard deviation and coefficient of variation of physical-chemical parameters. A correlation matrix was applied to evaluate the interaction between the physicochemical parameters of water and drugs two to two. All three drugs were detected at all points of the TEE and the stream. The highest concentration of diclofenac (0.458 mg.L-1) was recorded at the point of launch of the ETE effluent in March. At that point, the highest concentration of ibuprofen (0.120 mg.L-1) was obse... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2002-02-26Bitstream added on 2014-06-13T19:36:31Z : No. of bitstreams: 1 holzhausen_m_me_arafo.pdf: 303699 bytes, checksum: dbc30244f92a6542f0734a6ffd556f90 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Os metabólitos do AA exercem um reconhecido papel na patogênese da doença periodontal. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do celecoxib, um inibidor seletivo da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), sobre o desenvolvimento de doença periodontal induzida por ligadura em ratos. Após a colocação de ligadura de algodão ao redor dos primeiros molares inferiores direitos, 180 ratos Holtzman foram aleatoriamente subdivididos em 3 grupos experimentais com 60 animais cada, os quais receberam diariamente dose oral de celecoxib 10 mg ou 20 mg/ kg de peso corporal (grupos Ce1 e Ce2, respectivamente) ou, dose oral de 10ml/kg de NaCl a 0,9% (grupo Controle). Aos 3, 5, 10, 18 e 30 dias após o início do experimento, 12 animais de cada grupo experimental foram sacrificados. O tratamento com celecoxib, em ambas as concentrações, reduziu significantemente (p<0.05) a perda óssea alveolar radiográfica aos 5 dias e, diminuiu a intensidade da reabsorção óssea, observada histologicamente, aos 30 dias. Ainda, o celecoxib atrasou o início e, diminui a magnitude, do processo inflamatório agudo. Estes resultados demonstram que a inibição seletiva da COX-2 com o celecoxib, pode interferir com a resposta do tecido periodontal frente à presença de ligadura em ratos. / Arachidonic acid metabolites have a recognized role in the pathogenesis of periodontal disease. The purpose of this study was to evaluate the effect of a selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, celecoxib, on the progression of periodontal disease in a ligature-induced periodontitis model in rats. After ligature placement in the mandibular right first molars, 180, 6-week-old Holtzman rats were ramdomly assigned to one of the following groups of treatment that consisted in a daily oral dose of 10mg/kg body weight of celecoxib (Ce1), 20mg/kg body weight of celecoxib (Ce2) or 10ml/kg of 0,9%NaCl (Control). At 3, 5, 10, 18 and 30 days later, 12 animals of each group were sacrificed. Treatment with celecoxib significantly (p < 0.05) decreased the radiographic bone loss at 5 days of experiment and, decreased the bone loss activity, histologically observed at 30 days. In addition, celecoxib was shown to delay the onset and to suppress the magnitude of the acute inflammatory process. These results show that selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition with celecoxib, can interfer with the periodontal tissue response to ligature placement in rats.

Tabernaemontana catharinensis A. DC (Apocynaceae family) is popularly known as cobrina and used on leaf infusions form as an anti-inflammatory, antidote to snake bites, against insect bites, among other applications. These effects are due to a diversity of chemical constituents already identified in several parts of the plant. However, no study was performed to confirm its topical anti-inflammatory activity in inflammatory skin diseases. All procedures were approved by Ethics Committee for Animal Research of the Federal University of Santa Maria (Process number 23081.018655/2014-91 and 5199270616/2016). To evaluate this effect, were performed acute irritant contact dermatitis (ICD) models induced by cinnamadehyde (4 μg/ear), capsaicin (200 μg/ear), arachidonic acid (200 μg/ear), phenol (10% v/v/ear) and croton oil (1000 μg/ear) and a chronic ICD model induced by croton oil repeated applications using male Swiss mice (25-30g). We assessed: 1) The topical effect of T. catharinensis leaves crude extract (CETc) (0.0001-10 μg/ear) on acute ICD models induced by different irritant agents; 2) The topical effect of CETc isolated fractions (dichloromethane, n-butanol and ethyl acetate) (0.0001-10 μg/ear) and CETc gel formulations (0.001-3%; 0.15g/ear) in an acute ICD model induced by croton oil; 3) The topical effect of CETc repeated treatment (10 μg/ear) in a chronic ICD model croton oil-induced. These effects were evaluated through inflammatory parameters as ear edema and polymorphonuclear cells infiltration. Moreover, we assessed the CETc topical effect on pro-inflammatory cytokines (MIP-2, IL-1β and TNF-α), the NF-κB transcription pathway and glucocorticoid receptor involvement on its anti-inflammatory effect, as well as the toxicity development by CETc repeated (14 days) topical treatment. The CETc inhibited the acute ear edema induced by cinnamaldehyde, capsaicin, arachidonic acid, phenol and croton oil with an inhibitory dose 50% (ID50) of 0.061 (0.02-0.2); 0.37 (0.21-0.67); 0.002 (0.0008-0.003); 0.0009 (0.0005-0.002) and 0.006 (0.003-0.013) μg/ear, respectively, and a maximum inhibition (Imáx) of 100% (10 μg/ear) in the ICD model induced by cinnamaldehyde, arachidonic acid, phenol and croton oil and 75±6% (10 μg/ear) in the ICD induced by capsaicin. CETc (0.0001-10 μg/ear) significantly reduced the polymorphonuclear cells infiltration (verified by myeloperoxidase - MPO activity and histological analysis), as well as pro-inflammatory cytokines levels (MIP-2, IL-1β and TNF-α) induced by all irritant agents evaluated. The dichloromethane, n-butanol and ethyl acetate fractions decreased the ear edema with an ID50 of 0.061 (0.03-0.136); 0.002 (0.0006-0.005) and 0.001 (0.0004-0.004) μg/ear and an Imáx of 85±4%, 83±6% e 86±6% (10 μg/ear), respectively, while the CETc gel formulation reduced the ear edema in 96±3% (3%; 0.15 g/ear). Furthermore, all these treatments decreased the polymorphonuclear cells infiltration. The CETc (10 μg/ear) repeated application also reduced the ear edema induced by croton oil multiple administration from 1st day of treatment, with an Imáx de 66±6% (9th day of experiment) even as the polymorphonuclear cells infiltration. The CETc topical treatment reduced all inflammatory parameters evaluated by glucocorticoid receptor-dependent mechanism, but NF-κB transcription pathway-independent, without causing adverse effects, since the CETc repeated treatment did not alter behavioral and biochemical parameters evaluated. Our study suggests that formulations containing T. catharinensis can be effective as a topical anti-inflammatory to treating of ICD. / Tabernaemontana catharinensis A. DC (família Apocynaceae) é popularmente conhecida como cobrina e utilizada na forma de infusão das folhas como anti-inflamatório, antídoto para mordeduras de cobras, contra picadas de insetos, entre outras aplicações. Estes efeitos são decorrentes de uma diversidade de constituintes químicos já identificados nas diversas partes da planta. Entretanto, nenhum estudo foi realizado a fim de comprovar sua atividade anti-inflamatória tópica em doenças inflamatórias cutâneas. Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal de Santa Maria (Processo número 23081.018655/2014-91 e 5199270616/2016). Para avaliar estes efeitos, foram realizados modelos agudos de dermatite de contato irritante (DCI) induzido por cinamaldeído (4 μg/orelha), capsaicina (200 μg/orelha), ácido araquidônico (2000 μg/orelha), fenol (10% v/v/orelha) e óleo de cróton (1000 μg/orelha) e, um modelo crônico induzido pela aplicação tópica repetida de óleo de cróton utilizando camundongos Swiss machos (25-30g). Avaliamos: 1) o efeito tópico do extrato bruto das folhas (0,0001-10 μg/orelha) de T. catharinensis (EBTc) no modelo agudo de DCI induzido por diferentes agentes irritantes; 2) o efeito tópico das frações isoladas (diclorometano, n-butanol e acetato de etila) do EBTc (0,0001-10 μg/orelha) e formulações em gel do EBTc (0,001-3%; 0,15 g/orelha) em um modelo agudo de DCI induzido por óleo de cróton; 3) o efeito do tratamento repetido com o EBTc (10 μg/orelha) em um modelo crônico de DCI induzido por óleo de cróton. Estes efeitos foram avaliados sobre parâmetros inflamatórios como edema de orelha e infiltração de células polimorfonucleares. Além disso, avaliamos o efeito tópico do EBTc sobre os níveis de citocinas pró-inflamatórias (MIP-2, IL-1β e TNF-α), o envolvimento da via de transcrição do NF-κB e do receptor de glicocorticoide no seu efeito anti-inflamatório, bem como o desenvolvimento de toxicidade pelo tratamento tópico repetido (14 dias) do EBTc. O EBTc inibiu o edema de orelha agudo induzido por cinamaldeído, capsaicina, ácido araquidônico, fenol e óleo de cróton com dose inibitória 50% (DI50) de 0,061 (0,02-0,2); 0,37 (0,21-0,67); 0,002 (0,0008-0,003); 0,0009 (0,0005-0,002) e 0,006 (0,003-0,013) μg/orelha, respectivamente, e uma inibição máxima (Imáx) de 100% (10 μg/orelha) no modelo de DCI induzido por cinamaldeído, ácido araquidônico, fenol e óleo de cróton e 75±6% (10 μg/orelha) na DCI induzida por capsaicina. EBTc (0,0001-10 μg/orelha) reduziu significativamente a infiltração de células polimorfonucleares (verificados através da atividade da mieloperoxidase-MPO e análise histológica), bem com os níveis de citocinas pró-inflamatórias (MIP-2, IL-1β e TNF-α) induzidos por todos os agentes irritantes avaliados. As frações diclorometano, n-butanol e acetato de etila reduziram o edema de orelha com uma DI50 de 0,061 (0,03-0,136); 0,002 (0,0006-0,005) e 0,001 (0,0004-0,004) μg/orelha e uma Imáx de 85±4%, 83±6% e 86±6% (10 μg/orelha), respectivamente, enquanto a formulação em gel de EBTc reduziu o edema de orelha em 96±3% (3%; 0,15 g/orelha). Ainda, todos esses tratamentos reduziram a infiltração de células polimorfonucleares. A aplicação repetida de EBTc (10 μg/orelha) também reduziu o edema de orelha induzido pela administração repetida de óleo de cróton a partir do 1º dia de tratamento, com Imáx de 66±6% (9º dia de experimento), assim como a infiltração de células polimorfonucleares. O tratamento tópico com EBTc reduziu todos os parâmetros inflamatórios avaliados por um mecanismo dependente do receptor de glicocorticoide, mas independente da via de transcrição NF-κB, sem causar efeitos adversos, uma vez que o tratamento repetido com EBTc não alterou parâmetros comportamentais e bioquímicos avaliados. Nosso estudo sugere que formulações contendo T. catharinensis podem ser eficazes como um anti-inflamatório tópico para o tratamento da DCI.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:03:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RicheleJAM_DISSERT.pdf: 3022782 bytes, checksum: 46556132e4939175f840346baa8ae21f (MD5) Previous issue date: 2012-10-24 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / A sepse ? uma doen?a complexa, de alta gravidade e durante o seu desenvolvimento pode ocorrer eventos inflamat?rios graves, que podem levar o paciente ao ?bito. Inibidores de peptidases isolados de sementes de leguminosas est?o sendo estudados devido suas variadas atividades biom?dicas ou farmacol?gicas. Nesse sentido, o presente estudo consistiu na avalia??o das atividades multifuncionais do inibidor de tripsina presente nas sementes de Erythrina velutina (EvTIb). Dois inibidores de tripsina foram purificados por fracionamento com sulfato de am?nio (30-60%), cromatografia de afinidade em tripsina-sepharose e cromatografia de fase reversa. Os inibidores purificados foram denominados de EvTIa e EvTIb e suas massas moleculares determinadas por espectrometria de massa por electrospray (ESI) foram: 19.228,16 Da e 19.210,48 Da, respectivamente. Dentre eles, o EvTIb apresentou maior atividade espec?fica para tripsina e maior percentual de rendimento de extra??o, sendo, portanto, o escolhido para as an?lises adicionais. Os fragmentos desse inibidor gerados por tratamento enzim?tico com tripsina e pepsina foram analisados por espectrometria de massa MALDI-ToF-ToF, permitindo elucidar sua estrutura prim?ria parcial. O EvTIb exibiu uma atividade de inibi??o do tipo n?o-competitiva para a tripsina com IC50 de 22 nmol.L-1 e constante de inibi??o (Ki) de 10 nmol.L-1. Al?m da atividade de inibi??o para tripsina, EvTIb tamb?m inibiu o fator Xa e a elastase neutrof?lica, por?m n?o inibiu trombina, quimotripsina ou peptidase 3. EvTIb se manteve est?vel a varia??o de pH e temperatura. EvTIb n?o foi citot?xico e n?o inibiu o crescimento bacteriano de Escherichia coli e Staphylococcus aureus. EvTIb foi capaz de prolongar o tempo de coagula??o de maneira dose-dependente. Finalmente, observou-se que EvTIb foi capaz de restabelecer os n?veis hemost?ticos, inibir a migra??o leucocit?ria em camundongos s?pticos e diminuir a secre??o de TNF-&#945; e n?o teve a??o sobre a libera??o de IL-6. Por outro lado, EvTIb promoveu um aumento na libera??o de IFN- &#945; e IL-12. Esses dados sugerem que EvTIb pode constituir em uma nova mol?cula com potencial de uso no tratamento da sepse e doen?as relacionadas ? coagula??o

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-11-22Bitstream added on 2014-06-13T20:19:22Z : No. of bitstreams: 1 eberle_as_me_botfm.pdf: 395672 bytes, checksum: c52ffaf5efef264884d6ad1f77cee96b (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fármacos antiinflamatórios, inibidores da síntese de prostaglandinas, são muitas vezes administrados imediatamente antes da cirurgia, ou durante a mesma, para tratamento de dor pós-operatória. Se ocorrer hemorragia intraoperatória, o rim estaria sem a ação protetora das prostaglandinas, com possibilidade de pior lesão isquêmica. Entretanto, estudo mostrou menor lesão com o antiinflamatório cetoprofeno nessa situação. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi pesquisar a expressão renal de citocinas TNFα e IL-1, em ratos que receberam cetoprofeno antes de serem submetidos à hemorragia aguda sem ressuscitação fluídica, relacionando esta expressão com o resultado histológico. Método. Este trabalho foi desenvolvido com 20 ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, 50 mg. kg-1 por via intraperitoneal, e divididos em dois grupos submetidos a sangria de 30% da volemia, realizada em três momentos com tempo de 10 minutos entre eles. No grupo G1, 10 animais permaneceram apenas com infusão venosa contínua de solução de Ringer com lactato para reposição de perdas mínimas. No grupo G2, 10 animais também receberam, por via venosa, cetoprofeno 1,5 mg. kg-1, 60 minutos antes da hemorragia. Os atributos estudados foram: pressão arterial média, temperatura retal, hematócrito, concentrações séricas de TNF-α e IL-1, análise histológica do rim, imunomarcações teciduais renais de TNF-α e IL-1. Resultados. Os animais foram homogêneos quanto ao peso. Em G1, a redução da pressão arterial média foi intensa e em G2 houve redução, porém não significativa. Ambos os grupos já antes da hemorragia apresentaram animais com hipotermia, a qual foi mais intensa em G2. Em G2, o hematócrito foi significativamente maior que em G1. Os valores séricos de TNF-α já estavam elevados quando da hemorragia, em G1 e G2, porém muito mais neste último... / Anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandins synthesis, are several times administered immediately before or during surgery for postoperative pain relief. In case of intraoperative hemorrhage, the kidney would lose the protective action of the prostaglandin, with the possibility of a worse ischemic lesion. In this case, however, study has shown a smaller lesion with the use of the antiinflammatory drug ketoprofen. The aim of this study was to research the renal expression of cytokines TNF- and IL-1 in rats which have received ketoprofen before being submitted to acute hemorrhage without fluid resuscitation, connecting this expression with the histological result. Method: This study was developed with 20 male Wistars rats, anesthetized with 50 mg.kg-1 of sodium pentobarbital intraperitoneal, and divided in two groups submitted to a 30% volemia bleeding, performed in three moments with a 10 minutes lapse between them. In the group G1, 10 animals remained only with continuous venous infusion of lactated Ringer solution to replace the minimum loss. In the group G2, 10 animals received 1,5 mg.kg-1 of ketoprofen intravenously as well, 60 minutes before the hemorrhage. The attributes studied were: medium artery blood pressure, rectal temperature, hematocrit, serum concentration of cytokines TNF- and IL-1, histological analysis of the kidney, immunostaining of TNF- and IL-1 in renal tissues. Results: The animals were homogeneous in weight. The group G1 showed an intense reduction of the medium artery blood pressure while the group G2 showed a non significative reduction. The animals in both groups had already presented hypothermia before the hemorrhage, which was more intense in group G2. Also in this group, the hematocrit was considerably larger than in group G1. The serum values of TNF- were already high at the time of first hemorrhage... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Marco Antonio Alvarenga / Banca: Maria Denise Lopes / Banca: Rubens Paes de Arruda / Resumo: O objetivo deste estudo foi verificar a influência da adição de antiinflamatórios esteróides (AIES) ao diluidor seminal na motilidade e funcionalidade espermática e a eficiência da dexametasona na imunomodulação da resposta inflamatória após a cobertura. A dexametasona foi selecionada entre quinze diferentes AIES. Foram analisadas a motilidade (CASA), a integridade da membrana plasmática e acrossomal e o potencial da membrana mitocondrial dos espermatozóides nos momentos zero, 30, 60 e 120 minutos após a diluição. A intensidade da reação inflamatória provocada pelo sêmen foi mensurada em éguas resistentes e susceptíveis à endometrite persistente pós cobertura utilizando exame ultrassonográfico e citologia exfoliativa do útero, concentração de neutrófilos e de óxido nítrico do fluído uterino e taxa de recuperação embrionária. Dentre os AIES testados a dexametasona foi a que apresentou menor efeito deletério sobre as caracteísticas de motilidade e na morfofuncionalidade espermática. Quinze éguas resistentes e 15 susceptíveis à endometrite persistente após cobertura foram submetidas ao tratamento com dexametasona sistêmica e intra uterina adicionada ao diluidor de sêmen. As éguas susceptíveis apresentaram resposta inflamatória mais intensa durante as primeiras 8 horas após a inseminação artificial (p<0,05), porém, após 24 horas as concentrações de óxido nítrico foram semelhantes entre as éguas resistentes e susceptíveis, apesar das éguas susceptíveis manterem a reação inflamatória mais intensa até esse momento (p<0,05). As taxas de recuperação embrionária foram maiores para as éguas resistentes do que para as susceptíveis (p<0,05). Os tratamentos com dexametasona não se mostraram eficazes na imunomodulação da resposta inflamatória induzida pela cobertura / Abstract: The objective of this study was to assess the influence of the addition of anti-inflammatory steroids (AIS) in the seminal extender in sperm viability and functionality, and efficiency of dexamethasone on immune modulation of inflammatory response after mating. Dexamethasone was selected from fifteen different AIS. Motility, membrane and acrosomal integrity and mitochondrial membrane potential of spermatozoa in moments 0, 30, 60 e 120 minutes after dilution were analyzed. The intensity of the inflammatory reaction caused by sperm was measured in resistant and susceptible mares using ultrasound examination and exfoliative cytology of the uterus, concentration of neutrophils and nitric oxide in uterine fluid and rate of embryo recovery. Among the AIS tested dexamethasone maintained the sperm motility parameters and did not show any deleterious effects on sperm structure and function (p>0.05). Fifteen mares resistant and 15 susceptible to post-breeding endometritis were subjected to treatment with dexamethasone systemic and intra uterine added to the semen extender. Susceptible mares showed more severe inflammatory response during the first 8 hours after artificial insemination (p<0.05), while 24 hours after mating the concentrations of nitric oxide were similar between resistant and susceptible mares, despite the fact that susceptible mares presented inflammatory reaction more intensive in this moment (p<0.05). The embryo recovery rates were higher for mares resistant compared to susceptible (p<0.05). Treatments with dexamethasone were not effective in the immunomodulation of the inflammatory response induced by mating / Mestre

Orientador: Yara Marcondes Machado Castiglia / Banca: Maria Rita Parisi Fortes / Banca: Luiz Vicente Garcia / Resumo: Fármacos antiinflamatórios, inibidores da síntese de prostaglandinas, são muitas vezes administrados imediatamente antes da cirurgia, ou durante a mesma, para tratamento de dor pós-operatória. Se ocorrer hemorragia intraoperatória, o rim estaria sem a ação protetora das prostaglandinas, com possibilidade de pior lesão isquêmica. Entretanto, estudo mostrou menor lesão com o antiinflamatório cetoprofeno nessa situação. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi pesquisar a expressão renal de citocinas TNFα e IL-1, em ratos que receberam cetoprofeno antes de serem submetidos à hemorragia aguda sem ressuscitação fluídica, relacionando esta expressão com o resultado histológico. Método. Este trabalho foi desenvolvido com 20 ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, 50 mg. kg-1 por via intraperitoneal, e divididos em dois grupos submetidos a sangria de 30% da volemia, realizada em três momentos com tempo de 10 minutos entre eles. No grupo G1, 10 animais permaneceram apenas com infusão venosa contínua de solução de Ringer com lactato para reposição de perdas mínimas. No grupo G2, 10 animais também receberam, por via venosa, cetoprofeno 1,5 mg. kg-1, 60 minutos antes da hemorragia. Os atributos estudados foram: pressão arterial média, temperatura retal, hematócrito, concentrações séricas de TNF-α e IL-1, análise histológica do rim, imunomarcações teciduais renais de TNF-α e IL-1. Resultados. Os animais foram homogêneos quanto ao peso. Em G1, a redução da pressão arterial média foi intensa e em G2 houve redução, porém não significativa. Ambos os grupos já antes da hemorragia apresentaram animais com hipotermia, a qual foi mais intensa em G2. Em G2, o hematócrito foi significativamente maior que em G1. Os valores séricos de TNF-α já estavam elevados quando da hemorragia, em G1 e G2, porém muito mais neste último... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandins synthesis, are several times administered immediately before or during surgery for postoperative pain relief. In case of intraoperative hemorrhage, the kidney would lose the protective action of the prostaglandin, with the possibility of a worse ischemic lesion. In this case, however, study has shown a smaller lesion with the use of the antiinflammatory drug ketoprofen. The aim of this study was to research the renal expression of cytokines TNF- and IL-1 in rats which have received ketoprofen before being submitted to acute hemorrhage without fluid resuscitation, connecting this expression with the histological result. Method: This study was developed with 20 male Wistars rats, anesthetized with 50 mg.kg-1 of sodium pentobarbital intraperitoneal, and divided in two groups submitted to a 30% volemia bleeding, performed in three moments with a 10 minutes lapse between them. In the group G1, 10 animals remained only with continuous venous infusion of lactated Ringer solution to replace the minimum loss. In the group G2, 10 animals received 1,5 mg.kg-1 of ketoprofen intravenously as well, 60 minutes before the hemorrhage. The attributes studied were: medium artery blood pressure, rectal temperature, hematocrit, serum concentration of cytokines TNF- and IL-1, histological analysis of the kidney, immunostaining of TNF- and IL-1 in renal tissues. Results: The animals were homogeneous in weight. The group G1 showed an intense reduction of the medium artery blood pressure while the group G2 showed a non significative reduction. The animals in both groups had already presented hypothermia before the hemorrhage, which was more intense in group G2. Also in this group, the hematocrit was considerably larger than in group G1. The serum values of TNF- were already high at the time of first hemorrhage... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

CAPES / A família Fabaceae (Leguminosae) é constituída por 750 gêneros e mais de 18000 espécies, distribuídas em todo o mundo. No Brasil esta é representada por aproximadamente 175 gêneros e 1500 espécies. As espécies da família Fabaceae são particularmente ricas em flavonoides e compostos biossinteticamente relacionados, como rotenóides e isoflavonoides. Alcalóides, terpenóides e esteróides são exemplos de outras classes de substâncias que ocorrem em muitos exemplares da família. Dentre as espécies representantes desta família na região de Porto Rico-PR, área de proteção ambiental, está Aeschynomene fluminensis e Machaerium hirtum. Uma revisão bibliográfica destas espécies indicou a ausência de estudos fitoquímicos e biológicos, o que motivou a escolha das mesmas para investigação. Ainda foi verificado que M. hirtum é utilizada na medicina popular contra tosse, diarréia e câncer. O estudo fitoquímico para as duas espécies foi iniciado a partir da obtenção dos extratos brutos metanólicos das folhas e dos galhos, por maceração, e as obtenções de frações destes extratos a partir de partições em solventes de polaridades diferentes. As frações obtidas foram submetidas a purificações cromatográficas em colunas de gel de sílica e/ou Sephadex LH-20. Os tratamentos cromatográficos realizados para as frações de A. fluminensis levaram ao isolamento dos flavonóides canferitrina, α-raminoisorobina, quercitrina, 3-O-apiofuranosil-7-O-raminopiranosil-canferol e avicularina, da procianidina A2; da flavanona iso-hemifolina; da isoflavona daidzeína e do açúcar 3- O-metil-quiro-inositol. O estudo das frações obtidas de M. hirtum, resultou no isolamento das flavonas isovitexina e swertisina; do alcalóide 4-hidróxi-N-metilprolina; dos triterpenos friedelan-3-ona e lupen-20(29)-3β-ol e da mistura dos esteróides estigmasterol e sitosterol, a qual também foi encontrada em A. fluminensis. A elucidação das estruturas foi realizada mediante análise de dados espectroscópicos de RMN de 1H e 13C e de técnicas bidimensionais gCOSY, ii gHSQC e gHMBC) e por comparação com os dados relatados na literatura. Os extratos brutos e frações de A. fluminensis foram submetidos a ensaios de atividade anti-inflamatória no modelo edema de orelha e se mostraram todos ativos, sendo mais significativos os extratos e frações hexânicas das folhas e dos galhos. Nos ensaios de atividade da enzima de mieloperoxidase (MPO) apresentaram resultados significativos todas as frações de A. fluminensis com maiores atividades as frações hexânicas e CHCl3 das folhas e dos galhos. Os extratos brutos e todas as frações de M. hirtum apresentaram bons resultados quando submetidos a ensaios de atividade anti-inflamatória no modelo edema de orelha, para a substância 4-hidróxi-N-metil-prolina este ensaio resultou em redução moderada. Na atividade da enzima de mieloperoxidase apresentaram resultados significativos os extratos e todas as frações de M. hirtum, sendo mais ativas as frações hexânicas e AcOEt das folhas e dos galhos e CHCl3 dos galhos. A mistura swertisina e isovitexina e a substância 4-hidróxi-N-metil-prolina apresentaram redução pronunciada da enzima. O teste de pleurisia foi significativo apenas para o extrato bruto das folhas de M. hirtum. No teste da atividade antitumoral de A. fluminensis sobre células Caco-2 foi observado que a fração CHCl3 dos galhos e a canferitrina apresentaram os resultados mais promissores. / The Fabaceae family (Leguminosae) comprises 750 genera and over 18000 species, distributed worldwide. In Brazil it is represented by approximately 175 genera and 1500 species. The Fabaceae species are particularly rich in flavonoids and biosynthetically related compounds, such as isoflavonoids and rotenoids. Alkaloids, terpenoids and steroids are examples of other classes of substances that occur in many samples of the family. Aeschynomene fluminensis and Machaerium hirtum are among the representative species of this family in the region of Porto Rico-Paraná state, an environmental protection area. A literature review of these species indicated the absence of phytochemical and biological studies, which motivated their choice for investigation. It was also found that M. hirtum is used in folk medicine against cough, diarrhea and cancer. The phytochemical study for both species was initiated after obtaining the methanol crude extracts of leaves and twigs, by percolation, and the varieties of extract fractions by means of partitions in different polarities solvents. The obtained fractions were subjected to purification on chromatographic columns of silica gel and/or Sephadex LH-20. The chromatographic treatments performed for A. fluminensis fractions led to the isolation of the following flavonoids: kaempferitrin, α-rhamnoisorobin, quercitrin, 3-Oapiofuranosyl- 7-O-rhamnopyranosyl-kaempferol and avicularin, A2 procyanidin; the flavanone iso-hemipholin; the isoflavone daidzein and the 3-O-methyl-chiro-inositol sugar. The study of the obtained fractions of M. hirtum resulted in the isolation of the isovitexin and swertisin flavones; of the 4-hydroxy-N-methyl-proline alkaloid, the friedelan-3-one and lupen-20(29)-3β-ol triterpenes and the stigmasterol and sitosterol steroids mixture, which was also found in A. fluminensis. The elucidation of the structures was performed by analysis of spectroscopic data of 1H and 13C NMR and bidimensional techniques (gCOSY, gHSQC and gHMBC) and by comparison with the data reported in the literature. The crude extracts and the A. fluminensis iv fractions were tested for anti-inflammatory activity in the ear edema model and showed all active; the most significant were the extracts and hexane fractions from leaves and twigs. The tests of the myeloperoxidase (MPO) enzyme activity showed significant results for all A. fluminensis fractions with more activities for the CHCl3 and hexane fractions of leaves and twigs. The crude extracts and all M. hirtum fractions showed good results when tested for anti-inflammatory activity in the ear edema model; for the substance 4-hydroxy-N-methyl-proline this test resulted in moderate reduction. For the activity of the myeloperoxidase enzyme, the M. hirtum extracts and all fractions showed significant results, being more active the hexane and EtOAc fractions of leaves and twigs and CHCl3 of twigs. The swertisin and isovitexin mixture and the substance 4-hydroxy-N-methyl-proline showed pronounced enzyme reduction. The pleurisy test was significant only for the crude extract of M. hirtum leaves. When testing the A. fluminensis antitumor activity on Caco-2 cells, it was observed that the CHCl3 fraction of the twigs and the kaempferitrin showed the most promising results.