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Complexos de platina(II), paládio(II) e ouro(I) com aril-tiossemicarbazonas: investigações em química de coordenação e química medicinalTavares, Tatiane Teixeira 07 April 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014-04-07 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer é considerado uma das principais causas de óbito no mundo todo, sendo que seu
tratamento pode ser realizado através da radioterapia, cirurgia e quimioterapia. A partir da
descoberta da atividade anticancerígena da cisplatina, a investigação a respeito do uso de
complexos metálicos como fármacos cresceu de forma expressiva. No intuito de melhorar o
espectro de atividade antitumoral, diminuir os efeitos colaterais e a resistência celular, o
desenvolvimento de novos complexos metálicos têm sido de grande interesse em pesquisas
científicas.
A química de coordenação das tiossemicarbazonas tem se destacado devido à sua capacidade
quelante, diversidade estrutural e aplicações biológicas. Além da atividade antitumoral,
algumas tiossemicarbazonas vêm sendo utilizadas no desenvolvimento de drogas
antibacterianas, tendo também apresentado boa atividade antiviral.
As interações das tiossemicarbazonas com íons metálicos têm sido muito estudadas devido ao
interesse em suas propriedades biológicas e químicas, além do estudo da atividade biológica
de seus complexos metálicos. Tais estudos têm sido direcionados principalmente para a
identificação de grupos diretamente ligados ao metal e no estabelecimento da estrutura
formada por estes compostos de coordenação.
Visando obter novos compostos de platina(II), paládio(II) e ouro(I) que apresentem atividade
biológica, este trabalho promove a síntese de vinte e quatro complexos utilizando seis ligantes
do grupo das tiossemicarbazonas. Os complexos obtidos foram caracterizados por análise
elementar, Raman, IV, UV-vis, espectroscopia de RMN, espectrometria de massa, TG/DTA e
voltametria cíclica.
Os efeitos citotóxicos dos complexos foram investigados frente a células de carcinoma de
cólon de camundongo (CT26.WT) e melanoma (B16-F10) e células sadias de rim (BHK-21).
Alguns dos complexos estudados apresentaram citotoxicidade comparável ou melhor do que a
da cisplatina, principalmente os complexos de ouro e trifenilfosfina.
A atividade antibacteriana dos compostos foi também avaliada contra Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. entérica serovar Typhimurium e
Escherichia coli. A coordenação ao íon metálico fez aumentar a atividade antibacteriana,
principalmente para os complexos de ouro(I).
Todos os ligantes tiossemicarbazonas e seus respectivos complexos de ouro, com e sem o
grupo fosfina, foram avaliados quanto à capacidade em inibir a atividade da enzima
tiorredoxina redutase (TrxR). Os complexos de ouro não fosfínicos demonstraram ser
inibidores mais eficazes da TrxR na menor concentração testada (5 μM) do que seus
respectivos complexos fosfínicos. Entretanto, ambos os grupos de complexos (ouro com
fosfina e ouro sem o grupo fosfina) foram inibidores da enzima TrxR mais eficientes do que
seus respectivos ligantes livres. / Cancer is considered one of the main causes of death around the world. This disease can be
treated using radiotherapy, surgery, and chemotherapy. The development of novel compounds
which are more active and less toxic and which could eventually become antitumor drugs
constitutes a research area of great relevance. Since the discovery of the anticancer activity of
cisplatin, studies involving the use of metal complexes as drugs have grown substantially.
Aiming to improve the spectrum of antitumor activity, decrease side effects and cellular
resistance, the development of new metallic complexes is considered of great importance.
The coordination chemistry of thiosemicarbazones has great interest considering their variable
donor ability, structural diversity and biological applications. Besides anticancer activity,
some thiosemicarbazones have been used in the development of antibacterial drugs, and
others have demonstrated antiviral activity.
Aiming to obtain novel platinum(II), palladium(II) and gold(I) complexes that exhibit
biological activity, we have synthesized twenty four complexes using thiosemicarbazones as
six ligands. The interactions between thiosemicarbazones and metal ions have been
investigated due to the interest in their biological and chemical properties. Investigations have
been conducted to identify the groups directly bound to the metal and the structure of the
coordination compounds formed.
The novel complexes that were developed have been characterized by elemental analyses,
Raman, IR, NMR spectroscopy, mass spectrometry, TG/DTA and Cyclic Voltammetry.
The cytotoxities of the compounds have been investigated against tumor cell lines (B16-F10
and CT26.WT) and non-tumor cell line (BHK-21). Some of the studied complexes have
shown cytotoxicity comparable to or better than that of cisplatin, mainly gold complexes with
triphenylphosphine.
The antibacterial activities of the compounds have been assayed against Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. entérica serovar Typhimurium
e Escherichia coli. Coordination to metallic ion has proven to be a good strategy for
improving the antibacterial activity, especially for the gold(I) complexes.
All thiosemicarbazone and their respective gold(I) complexes were evaluated for their ability
to inhibit the activity of the thioredoxin reductase (TrxR) enzyme. The non-substituted
phosphines turned out to be effective inhibitors of TrxR at the lower concentration tested
(5μM) when compared to the gold phosphine complexes. Both complexes, in most of the
cases, were more efficient TrxR inhibitors than the ligands.
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Lacistema pubescens MART.: perfil fitoquímico e atividades biológicasSilva, Josiane Mello da 01 April 2011 (has links)
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Previous issue date: 2011-04-01 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Lacistema pubescens Mart. (Lacistemataceae), espécie arbórea e nativa, apresenta-se distribuída em vários estados brasileiros e é conhecida popularmente, conforme a região em que se encontra como espeto-vermelho, canela-vermelha, sabonete e cafezinho. Esse trabalho descreve o estudo fitoquímico e atividade antioxidante, antimicrobiana, leishmanicida, antitumoral, antinociceptiva e anti-inflamatória das folhas de L. pubescens. A atividade antioxidante foi analisada por quatro métodos diferentes e realizada com o extrato bruto metanólico (EBM) e partições em hexano (PHEX), em diclorometano (PDCM), em acetato de atila (PAcOEt) e hidrometanólica (PHM). Pelo método do DPPH, todas as amostras foram efetivas em inibir o radical, particularmente a PHM (CI50 1,8 μg/mL); pelo sistema β-caroteno / ácido linoleico a melhor resposta foi para a PHEX (CI50 22,71 μg/mL); no método do TBA, a amostra que melhor conseguiu inibir a lipoperoxidação foi a PHM e no método para avaliar o poder redutor das amostras, nenhuma amostra foi efetiva. A atividade antimicrobiana com determinação da CIM foi realizada com o EBM e partições diante das cepas Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Shigella dysenteriae, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterobacter cloacae e Enterococcus faecali. A melhor resposta foi para as partições com valores de CIM de 125 μg/mL, a saber: PDCM para Enterococcus faecalis; PAcOEt bem como PHM para Enterobacter cloacae. A atividade leishmanicida foi verificada em formas promastigotas de Leishmania amazonensis, L. major, L. braziliensis e L. chagasi. A PHEX foi a amostra que apresentou a CI50 mais significativa em comparação ao controle em três das quatro espécies testadas. Para a atividade antitumoral verificada pelo método do MTT, PHEX e PAcOEt foram ativas diante da linhagem HL60 e PDCM, diante da linhagem MCF-7, contudo todas os extratos mostraram-se resistentes para Jurkat. O potencial anti-inflamatório e antinociceptivo de L. pubescens foi investigado in vivo. Três modelos para dor, com mecanismos de modulação distintos, foram utilizados. No teste de contorções abdominais, EBM e todas as partições foram efetivas em suprimir a dor. No teste da formalina, na dor de origem central, PHEX e PDCM foram ativos e na dor inflamatória, mostraram-se ativos os EBM, PHEX e PDCM. No teste da retirada da cauda, as amostras analisadas não alteraram o período de latência. Para avaliar o potencial anti-inflamatório foi utilizado o modelo do edema de orelha. EBM e PHEX administrados oralmente, não foram capazes de diminuir a inflamação, contudo a PHEX administrada topicamente suprimiu o edema em 88%. Triterpenos, flavonoides e esteroides encontrados nas amostras parecem ser os responsáveis pelas atividades encontradas. / Lacistema pubescens Mart. (Lacistemataceae), an arborea native species, is distributed in several Brazilian states and known popularly as “espeto-vermelho, canela – vermelha, sabonete e cafezinho”. This work describes the phytochemical profile and the antioxidant, antimicrobial, anti-leishmanial, antitumor, anti-inflammatory and antinociceptive activities of the leaves of L. pubescens. The antioxidant activity was evaluated by four different methods and performed with the crude methanol extract (EBM) and the hexane (PHEX), dichloromethane (PDCM), ethyl acetate (PAcOEt) and hydromethanolic (PHM) partitions. By the DPPH method, all samples were effective in inhibiting the radical, particularly PHM (IC50 1.8 μg /ml), by the β-carotene/linoleic acid system, the best answer was shown for PHEX (IC50 22.71 μg/ml), by the TBA method, the sample that best managed to inhibit lipid peroxidation was the PHM and when evaluated for the reducing power, the samples showed no activity. The antimicrobial activity, used to determine the MIC was performed with the EBM and partitions on the strains Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Shigella dysenteriae, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterobacter cloacae and Enterococcus faecalis. The best response was for the partitions with MIC values of 125 μg/mL, as follows: PDCM for Enterococcus faecalis; PAcoEt for PHM and Enterobacter cloacae. The leishmanicidal activity was observed in promastigotes of Leishmania amazonensis, L. major, L. braziliensis and L. chagasi. PHEX was the sample that showed the most significant IC50 among the four species tested. For the antitumor activity observed by MTT method, PHEX and PAcOEt were active for HL60 and PDCM for MCF-7 tumor cell lines. On the other hand, all extracts were resistant to Jurkat. The antinociceptive and anti-inflammatory potential of L. pubescens were investigated in vivo. Three models for pain, with different modulation mechanisms were used. In the writhing test, EBM and all partitions were effective in suppressing pain. In the formalin test, on central origin pain, PHEX and PDCM were active and on inflammatory pain, EBM, PHEX and PDCM were active. In the tail flick test, the samples did not alter the latency period. To assess the anti-inflammatory activity, the ear edema model was used. EBM and PHEX when administered orally were not capable to reduce inflammation, but PHEX, administered topically, suppressed the edema by 88%. Major compounds like triterpenes, flavonoids and sterols found in the samples could be responsible for the activities found for L. pubescens.
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Síntese de complexos de ouro com ligantes sulfurados e aminados, potenciais agentes anticancerígenos e antituberculoseChaves, Joana Darc Souza 27 March 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014-03-27 / As propriedades medicinais do ouro têm sido exploradas ao longo da história da
civilização. Na China, em 2500 a.C o ouro era usado para tratar varíola, úlceras da pele,
sarampo e lepra. Em 1890 o sal Na[AuCl4] foi usado no tratamento da tuberculose e
sífilis. Compostos de ouro contendo carboidratos têm sido usados na medicina, para
tratar artrite reumatóide por mais de 50 anos, porém outras propriedades biológicas
destes compostos vêm sendo descritas na literatura, como as propriedades antitumorais,
antibacterianas, antifúngicas e antiviral.
A síntese de compostos derivados de carboidratos tem cada vez mais importância na
química medicinal, destacando-se a grande variedade de atividade biológica e a baixa
toxicidade apresentada por estes compostos.
As 1,3-tiazolidinas e os 1,3,4-oxadiazóis constituem uma interessante classe de
compostos heterocíclicos por estarem presentes em substâncias com diferentes
atividades biológicas, destacando-se a antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória,
analgésica, anticonvulsivante e anticancerígena.
O primeiro capítulo deste trabalho traz uma introdução geral sobre o ouro, o câncer e a
tuberculose. O segundo capítulo descreve a síntese de novos compostos de ouro(I) e
ouro(III) com ligantes derivados de carboidrato, candidatos a agentes antitumorais e
antibacterianos. Os resultados da atividade antitumoral e antituberculose apresentados
pelos complexos de ouro preparados são promissores.
O terceiro e último capítulo descreve a síntese e atividade antitumoral de novos
complexos de ouro(I) e ouro(III), potenciais agentes antitumorais, com ligantes
derivados de aromáticos e dos heterocíclicos: 1,3-tiazolidina-2-tiona e 1,3,4-oxadiazol-
2-tiona e de alquil ou aril fosfinas. Tais unidades aromáticas possuem diferentes
substituintes na posição quatro do anel, visando verificar a influência dos mesmos e das
fosfinas na atividade antitumoral. Os complexos de ouro(I) foram mais ativos que a
cisplatina e apresentaram alto índices de seletividade. / The medicinal properties of gold have been explored throughout the history of
civilization. In China, 2500 BC, gold was used to treat smallpox, skin ulcers, measles
and leprosy. In the 1890’s the salt Na[AuCl4] was used to treat tuberculosis and
syphilis. Gold compounds containing carbohydrates have been used in medicine, to treat
rheumatoid arthritis for last 50 years, but other biological properties have been
described in the literature such as antitumor, antibacterial, antifungal and antiviral.
The synthesis of compounds derived from carbohydrates has become increasingly
important in medicinal chemistry, due to the wide range of biological activity and low
toxicity by these compounds.
The 1,3-thiazolidines and 1,3,4-oxadiazoles are an interesting heterocyclic class of
compounds being present in substances with different biological activities, notably
antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, analgesic, anticonvulsant and anti-cancer.
The first chapter of this thesis provides a general introduction on gold, cancer and
tuberculosis. The second chapter describes the synthesis of novel gold(I) and gold(III)
compounds with ligands derived from carbohydrate, candidates for antitumor and
antibacterial agents. The results of antitumor and antituberculosis activity presented by
the gold complexes prepared are promising.
The third and final chapter describes the synthesis and antitumor activity of novel gold
(I) and gold(III) complexes, potential antitumor agents, derivatives of aromatic and
heterocyclic ligands: 1,3-thiazolidine-2-thione and 1,3,4-oxadiazole-2-thione and alkyl
or aryl phosphines. The aromatic units present different substituents on the aromatic
ring in the four position to check their effect and the influence of the phosphines in
antitumor activity. The gold(I) complexes were more cytotoxic than cisplatin and
presented high selectivity indexes.
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Associação do quimioterápico daunorrubicina a uma nanoemulsão rica em colesterol: estudos de regressão tumoral e farmacocinética / Association of the chemotherapeutic agent daunorubicin a cholesterol-rich nanoemulsion: regression studies pharmacokinetics and tumorThaís Costa Contente 14 January 2011 (has links)
A nanoemulsão lipídica (LDE) se concentra nas células neoplásicas e pode ser utilizada como transportador de derivado lipofílico da daunorrubicina, como o Noleil- daunorrubicina (oDNR). Neste estudo, a LDE-oDNR foi preparada por homogeneização em alta pressão e sua toxicidade e atividade anti-tumoral testadas. A associação LDE-oDNR teve rendimento elevado e permaneceu estável por longo período. Em camundongosC57BL/6J, a dose máxima tolerada (DMT) foi 65 vezes maior e a DL50 48 vezes maior no tratamento LDE-oDNR comparado ao tratamento DNR comercial, resultando em alta redução da toxicidade. Em camundongos implantados com células de melanoma B16, a preparação LDE-oDNR (7,5 mol/kg) levou a redução de 59 ± 2% do crescimento do tumor comparado a redução de 23 ± 2% para o tratamento DNR comercial na mesma dose (p<0,001). A probabilidade de sobrevida teve aumento pronunciado nos animais tratados com LDE-oDNR comparado à DNR comercial (p <0,01). Além disso, apenas 30% dos animais portadores de melanoma submetidos ao tratamento com LDE-oDNR apresentaram metástases, comparado a 82% quando tratados com DNR comercial. Uma forte redução de toxicidade também foi observada pela redução da anemia e leucopenia nos animais tratados com LDE-oDNR, em comparação com DNR comercial. A preparacao LDE-oDNR foi eficaz também no quadro de trombocitose induzida por tumor. Os testes com fragmentos extraídos de tumores dos animais tratados mostraram que a LDE-oDNR foi mais eficaz na destruição das células neoplásicas comparado ao tratamento DNR comercial (9% de células viáveis com tratamento LDE-oDNR, 27% sob tratamento DNR). O estudo mostrou que o tratamento proposto com o derivado ODNR associado à nanoemulsão (LDE-oDNR) é efetivo no combate às células tumorais, seletivo, menos tóxico e melhor tolerado. Os estudos de farmacocinética e biodistribuição somam a este protocolo informações importantes relacionadas às propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção da formulação em estudo comparado à DNR comercial / A lipidic nanoemulsion (LDE) that concentrates in neoplastic cells can be used as vehicle to daunorubicin lipophylic derivatives, such as N-oleyl-daunorubicin (oDNR). Here, LDE-oDNR was prepared by high pressure homogenization to test toxicity and anti-tumor activity. LDE-oDNR association yield was high and stable for long period. In mice, maximum tolerated dose was 65 and LD50 was 48-fold greater in LDE-oDNR than in commercial DNR treatment, showing very strong toxicity reduction. In melanoma B16-tumor bearing mice, LDE-oDNR (7.5 mol/Kg) reduced tumorgrowth by of 59±2%, and DNR by only 23±2% at same dose level (p<0.001). Survival was pronouncedly increased in LDE-oDNR compared to DNR treatment (p<0.01). Furthermore, the number of melanoma-bearing mice with metastasis was 30% under LDE-oDNR, compared to 82% under DNR treatment. Strong reduction of toxicity was also observed by reduction of anemia and leucopenia under LDE-oDNR, compared to commercial DNR tumor-induced thrombocytosis was more effective with LDE-oDNR than with DNR. Tests with fragments extracted from tumors of treated animals showed that LDE-oDNR was more effective in killing neoplastic cells than DNR (9% of viable cells under LDE-oDNR; 27% under DNR). The pharmacokinetics and biodistribution studies add important information to this protocol related to the properties of absorption, distribution, metabolism and excretion of the formulation under study compared to free DNR. The remarkable toxicity reduction and increase in pharmacological action supports novel LDE-oDNR as a promising weapon in cancer treatment
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Development of novel anticancer glycyrrhetinic acid derivatives with marked anti tumor activity: synthesis and pharmacological evaluation of their activity / Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux dérivés de l'acide 18 beta glycyrrhétinique comme agents anticancéreuxLallemand, Benjamin 07 December 2012 (has links)
La plupart des molécules utilisées en chimiothérapie conventionnelle, bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or, de plus en plus de chimiorésistances se rencontrent au niveau des cellules cancéreuses vis-à-vis de ce type de molécules. Face à cette situation il devient urgent de trouver des molécules ayant des mécanismes d’action différents et capables de court-circuiter spécifiquement les mécanismes de résistance des cellules cancéreuses. <p>La stratégie mise en place lors de ce travail a été de partir d’une molécule naturelle issue d’un extrait de la racine de Glycyrrhiza glabra qui présentait déjà une activité anti tumorale marquée. L’intérêt du travail a été de dériver l’acide 18β-glycyrrhétinique de manière originale afin de potentialiser son effet anticancéreux, notamment vis-à-vis de huit lignées cellulaires présentant des résistances plus ou moins marquées aux stimuli pro-apoptotiques. Ainsi après avoir caractérisé la pureté et la stabilité de cette série de nouvelles molécules, nous avons retenu les dérivés les plus intéressants en termes d’inhibition in vitro de la prolifération cellulaire. Sur base de ce premier choix, nous avons investigué des cibles spécifiques décrites dans la littérature pour les hémidérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique :le protéasome 26S et le récepteur nucléaire PPARγ. Cette étude nous a permis de retenir un dérivé en particulier capable d’inhiber à 50% les trois sites catalytiques du protéasome sans toutefois inhiber PPARγ :le N-(2-{3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ureido}ethyl)-glycyrrhetinamide (6b). Nous avons ensuite évalué ce composé sur un ensemble de 333 kinases afin de déterminer un profil antitumoral plus large pour ce type de molécule. <p>Le profil pharmacologique in vitro de ce dérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique nous a amenés à étudier son comportement in vivo chez la souris saine. A cette fin, une étude de préformulation nous a permis de définir une formulation galénique optimale pour ce composé, la nanoémulsion qui a servi à déterminer une dose maximale tolérée (indice DMT) par la souris saine. Nous avons ensuite travaillé à une dose non toxique pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique chez la souris saine, par voie d’administration intraveineuse et par voie orale. <p>Les conclusions de cette étude nous montrent que le dérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique que nous avons mis au point présente de remarquables caractéristiques pharmacologiques in vitro et un comportement in vivo proche de la molécule naturelle. Des études d’activité in vivo devraient débuter prochainement.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Synthesis, Characterization And Anticancer Activity Of Copper(I) Phosphine ComplexesSanghamitra, Nusrat Jahan Mobassarah 03 1900 (has links) (PDF)
No description available.
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Rôle de SOCS1 dans l’immunogénicité de la tumeur en particulier au niveau du carcinome hépatocellulaireAbidi, Maroua January 2017 (has links)
Résumé : Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est la troisième cause commune de décès de cancer et affecte plus les hommes que les femmes. Le HCC résulte d’une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans l’initiation de l’inflammation menant ainsi à des répercussions désastreuses. De part la complexité de ce type de cancer, les traitements qui existent à ce jour ne sont pas très prometteurs et ont un faible pourcentage de « rémission ». L’immunothérapie soulève beaucoup d’espoir quant à l’orientation vers un traitement efficace plausible. En effet, plusieurs suppresseurs de tumeur se retrouvent réprimés, parmi lesquels le SOCS1. C’est dans cette optique que nos recherches se sont orientées en mettant la lumière sur le SOCS1 «suppresseur de signalisation des cytokines 1 (SOCS1) » qui est réprimé au niveau du HCC et dont la restauration pourrait contribuer à un pronostic favorable à la rémission. La protéine SOCS1 a beaucoup attisé la curiosité des chercheurs de part son rôle suppresseur de tumeur. Pour comprendre les mécanismes d’action de SOCS1 et son implication dans la neutralisation de la tumeur, nous avons généré trois types stables de la lignée cellulaire du carcinome hépatocellulaire de souris Hepa1-6, une portant un vecteur vide, l’autre exprimant le type sauvage du gène SOCS1 (SOCS1-WT; Hepa-S) et une portant une mutation au niveau du domaine SH2 (SOCS1-R105K; Hepa-R). Le mutant ne peut plus inhiber la signalisation des cytokines.
Lors de l'implantation sous-cutanée des cellules Hepa1-6 modifiées, chez des souris C57BL/6 et NOD.scid.gamma (NSG). Nous avons observé que les cellules Hepa1-6 exprimant le vecteur de contrôle (Hepa-V) formaient de grosses tumeurs tandis que les cellules Hepa-S formaient de petites tumeurs chez les deux types de souris. Les cellules Hepa-R quant à elles, formaient de grosses tumeurs seulement chez des souris immunodéficientes (NSG) mais montraient une croissance nettement retardée lorsqu’elles étaient greffées aux souris (C57BL/6) immunocompétentes. Partant de ce constat intrigant, nous avons postulé que SOCS1 favorise l'immunogénicité des cellules tumorales par son domaine SOCS Box. Par conséquent, les cellules Hepa-R offrent une occasion unique de démêler le potentiel pro-immunogène de SOCS1, et ceci dans le but d'élucider les fonctions immunogènes de SOCS1 dans le cancer du foie. Jusqu'à présent aucune précédente recherche ne s’est aventurée à chercher l’implication de SOCS1 dans l’augmentation de l’immunogénicité. / Abstract : Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third common cause of cancer deaths and
affects men more than women. HCC results from a disregulation that affects many
factors including inflammation, leading to disastrous repercusions. Due to the
complexity of this type of cancer, existing treatments nowadays are not promising
and have a low remission percentage. Immunotherapy raises great hope regarding
the direction towards a plausible effective treatment. It is in this context that our
research has focused on shedding light on the SOCS1 "signaling suppressor of
cytokine 1 '(SOCS1)" which was found to be suppressed in HCC and whose
restoration could contribute to a favorable prognosis. The SOCS1 many fueled the
curiosity of researchers due to its suppressor role in tumor. To understand the
underlying mechanisms, we generated three types of stable mice cell line
hepatocellular carcinoma Hepa1-6, one carrying an empty vector, the other
expressing the wild-type gene SOCS1 (SOCS1-WT; hepatic S) and carrying a
mutation in the SH2 domain (SOCS1-R105K; Hepa-R). These mutants cannot
inhibit JAK-STAT cytokine signaling.
Upon subcutaneous implantation of the modified Hepa1-6 cells in C57BL/ 6 and
NOD.scid.gamma (NSG) mice, the Hepa1-6 cells expressing the control (Hepa-V)
formed large tumors while the Hepa-S cells formed small tumors in both types of
mice. Hepa-R cells in turn, formed large tumors only in immunodeficient mice
(NSG), but showed a markedly delayed growth when transplanted into (C57BL / 6)
immunocompetent mice. Based on this intriguing finding, we speculate that SOCS1
could promote immunogenicity of tumor cells, which was masked by the ability of
SOCS1 to inhibit signaling of growth factors. Therefore, Hepa-R cells provide a
unique opportunity to unravel the pro-immunogenic potential of SOCS1, and this in
order to elucidate the immunogenic functions of SOCS1 in liver cancer. So far no
previous research studied the potentiel of SOCS1 in increasing immunogenicity.
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Morita-Baylis-Hillman em síntese : diversidade estrutural e avaliação biológica de espiro-hexadienonas / Morita-Baylis-Hillman em síntese : diversidade estrutural e avaliação biológica de espiro-hexadienonasMartins, Lucimara Julio, 1979- 25 April 2014 (has links)
Orientadores: Fernando Antônio Santos Coelho, Marcelo Lancellotti / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T15:24:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / Resumo: Substâncias que possuem em sua estrutura um padrão espiro-hexadienona, normalmente apresentam importantes atividades biológicas. Na maioria dos casos, essa atividade biológica está intimamente associada à presença desse padrão estrutural. Neste trabalho de doutorado descrevemos a síntese de espiro-hexadienonas com diferentes padrões estruturais e a avaliação do perfil biológico dessas substâncias como agentes anti-bacterianos e anti-tumorais. Tomando por base uma metodologia previamente descrita pelo nosso grupo de pesquisa e otimizada nesse trabalho, sintetizamos uma série de espiros com diferentes substituintes, com rendimentos globais que variaram de 12-43%. A metodologia utilizada se baseia em uma reação de oxidação fenólica, mediada por reagentes de iodo hipervalente, de 'beta'-cetoésteres adequadamente funcionalizados em posição'alfa', com um substituinte 4-hidroxibenzil. Esses últimos foram preparados, de forma eficiente e direta, através de uma reação de Mizoroki-Heck, utilizando adutos de Morita-Baylis-Hillman na presença de um catalisador de paládio, desenvolvido por Nájera. A síntese de uma série de espiro-hexadienonas mono- e dibromadas também foi descrita nesse trabalho. Para atingirmos esse objetivo, os mesmos ?-cetoésteres funcionalizados foram seletivamente bromados no anel fenólico. Esses produtos bromados foram também utilizados como substrato para etapa de oxidação fenólica, fornecendo espiro-hexadienonas mono- e dibromadas com rendimentos que variaram de 5 a 44%. A estrutura das espiro-hexadienonas dibromadas foi confirmada por análise de difração de raios-X. Descrevemos, ainda, a síntese de compostos aza-espiros utilizando oximas com configuração Z. Essas oximas foram utilizadas como substrato na oxidação fenólica, fornecendo espiro-hexadienonas contendo em sua estrutura uma nitrona. A estrutura destes aza-compostos também foi confirmada por análises de difração de raios-X. A avaliação do perfil biológico da biblioteca de compostos sintetizados demonstrou que estas moléculas são altamente citotóxicas, e que exibem atividade antibacteriana contra bactérias Gram positivas, incluindo linhagens de S. aureus resistentes à Meticilina. Interessados em avaliar a relação estrutura-atividade, realizamos a redução do intermediário 'alfa'-(4-hidroxibenzil)-'beta'-cetoéster visando obter um espiro com o anel de cinco membros saturado. O espiro obtido desta redução perdeu completamente a atividade antibacteriana, sugerindo que a olefina na posição 2-3 faça parte de um grupo farmacofórico. A atividade antitumoral das espiro-hexadienonas sintetizadas também foi testada, demonstrando um excelente perfil anti-proliferativo. Algumas dessas moléculas inibem a tubulina, aparentemente no sítio de ligação da colchicina. Por fim, é possível afirmar que este trabalho permitiu a síntese e avaliação biológica de novas moléculas espiro, que futuramente poderão servir como protótipos para o desenho de novos fármacos antibacterianos e/ou antitumorais / Abstract: Based on a methodology of synthesis for spirohexadienones preparation, recently developed in our lab, this work was done aiming to increase spirohexadienones' structural diversity and to make an antimicrobial and antitumor biological analysis of these molecules. This way, a series of spiros was synthesized with different substituents, optimizing the previous strategy developed, aiming to improve global yields. Two sequences of analogs were prepared through bromination of phenolic rings of the intermediary 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters, which were later cyclized to afford the corresponding spirohexadienones. The spiro di- and mono-brominated were obtained through this method. The structures of the di-brominated spiros were confirmed by X-ray diffraction analysis. Also oximes were prepared from the 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters that enabled access to aza-spiros, containing nitrones. These aza-compounds structures were also confirmed by X-ray diffraction analysis. The evaluation of the biological profile of the synthesized compounds library demonstrated that these molecules are highly cytotoxic and that they exhibit antibacterial activity against Gram positive bacteria, including strains of S. aureus resistant to Methycillin. In order to evaluate the relation structure-activity, the reduction of the intermediary 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters was made to obtain a spiro with the saturated ring of five members. The spiro obtained employing this reduction completely lost the antibacterial activity. The antitumor activity of the synthesized spirohexadienones was also tested, demonstrating an excellent antiproliferative profile. Some of these molecules inhibited tubulin, apparently in the binding site of colchicine. Lastly, it is possible to affirm that this work provided the synthesis and biological evaluation of new spiro molecules, which hereafter may serve as prototype for the design of new antibacterial and/or antitumor drugs / Doutorado / Quimica Organica / Doutora em Ciências
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Avaliação da atividade proliferativa, antitumoral e hematológica dos peptídeos derivados da caseína INKKI e YPVEPFTE no melanoma experimental. / Evaluation of the activity proliferate antitumor and hematological of the peptides derivatives casein INKKI and YPVEPFTE in the experimental melanoma.Ricardo Alexandre de Azevedo 27 March 2009 (has links)
Os peptídeos INKKI e YPVQPFTE foram isolados a partir da hidrólise da b-caseína bovina e correspondem às seqüências 26-30 e 114-121 respectivamente. A atividade proliferativa foi avaliada em culturas primárias de linfócitos T. A atividade antitumoral in vitro foi realizada em culturas de B16F10. Foi utilizado grupo com 40 camundongos da linhagem C57BL/6J para avaliar a atividade antitumoral. Nossos resultados mostraram que o peptídeo INKKI apresentou resposta proliferativa semelhante ao mitógeno comercial PHA. O peptídeo YPVEPFTE mostrou ter ação proliferativa maior do que a apresentada pelo mitógeno comercial PHA. O peptídeo INKKI mostrou ação quimiotáxica. O tratamento in vitro mostrou que somente o pentapeptídeo INKKI induz seletiva atividade citotóxica para as células de melanoma. Os animais portadores de tumores dorsais apresentaram significativa inibição da capacidade de crescimento e a metastatização. Conclui-se que os peptídeos apresentam ação significativa tanto nos experimentos in vitro como in vivo sugerindo um possível papel fisiológico. / Peptides INKKI and YPVQPFTE were isolated from the bovine b-casein after hydrolysis corresponding to the 23-30 and 114-121 sequence, respectively. Evaluation of the proliferative activity in primary cultures of lymphocytes. The activity antitumor in vitro was accomplished culture of was studied. Groups with 40 C57BL/6J lines mice had been used to evaluate the antitumoral activity. Our results showed that peptide presented similar proliferative response to the PHA commercial mitogen. The peptide YPVEPFTE showed to have proliferative action larger than presented by the commercial mitogen. The peptide INKKI showed in the chemotactic action. The treatment in vitro had shows that the peptide INKKI induces selective citotoxicity. The bearing animals of dorsal tumors had presented significant inhibition of the capacity of growth and the spread of methastasis. Thus, the peptides casein present significant action in in vitro and in vivo experiments, suggesting a possible physiologic role.
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Efeitos de Baccharis coridifolia em camundongos portadores de linfoma / Baccharis Coridifolia\'s effects on lymphoma affected miceVieira, Juliana 20 August 2010 (has links)
A Baccharis coridifolia é uma planta tóxica da família Compositae, gênero Baccharis L., conhecida popularmente como \"mio-mio\", a qual é encontrada no sul do Brasil e também em algumas regiões do Estado de São Paulo. Em bovinos, a intoxicação provoca lesões necróticas no trato gastrintestinal e nos tecidos linfóides sólidos em geral, com exceção do timo. Já em camundongos, a B. coridifolia promove, além das lesões em órgãos linfóides, lesões necróticas também no timo. Os princípios ativos da B. coridifolia foram isolados e identificados como sendo os tricotecenos macrocíclicos: roridinas A, D e E; verrucarinas A e J e miotoxina A. Em relação ao mecanismo de ação, trabalhos recentes in vitro demonstraram que as roridinas e as verrucarinas, promovem apoptose em tecido linfóide. Deste modo, considerando a toxicidade desta planta aos tecidos linfóides, o objetivo do presente estudo foi investigar se linfócitos tumorais (linfoma) seriam mais sensíveis aos efeitos tóxicos da B. coridifolia que linfócitos normais. Para tal, fez-se um experimento in vitro com culturas de linfócitos provenientes do baço e timo de camundongos hígidos, bem como células do linfoma murino A20 e carcinoma mamário de Ehrlich tratadas com o Resíduo Hexânico (RH) obtido do extrato etanólico de B. coridifolia por 24 horas. A viabilidade celular foi verificada pela técnica MTT, na qual se evidenciou diminuição da viabilidade das duas linhagens tumorais tratadas, linfoma A20 e carcinoma de Ehrlich, sem alteração na viabilidade dos linfócitos normais. Para melhor caracterizar este efeito tóxico do RH em linfócitos tumorais, camundongos nude (NMRI-nu/nu) foram inoculados com células A20, sendo posteriormente tratados por via oral, durante sete dias, com RH, associado ou não a uma aplicação intraperitoneal do quimioterápico ciclofosfamida no primeiro dia de tratamento. Resultados mostraram que os animais tratados com RH foram menos afetados com a ocorrência de metástase do linfoma primário para outros órgãos e que as involuções tumorais foram mais expressivas no grupo submetido à associação deste tratamento com uma aplicação de ciclofosfamida. Estes resultados permitem sugerir que linfócitos tumorais são mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da B. coridifolia. / Baccharis coridifolia is a toxic plant from Compositae family, genus Baccharis L., known as \"mio-mio\". It is found in the south of Brazil, as well as in some regions of São Paulo state. In bovines, its intoxication leads to necrotic injuries to gastrointestinal tract and linfoid tissues. In mice, B. coridifolia leads, apart from linfoid solids in general to necrotic injuries in thymus. B. coridifolia\'s active principles were isolated and identified as being macrocyclic tricotecenes: roridines A, D and E; verrucarines A and J and miotoxine A. Related to action pathway, recent research (in vitro) has shown that roridines and verrucarines, B. coridifolia\'s active principles, lead to apoptosis in linfoid tissues. Therefore, considering this plant\'s toxicity to linfoid tissues, this work aimed the study of whether tumoral lymphocytes (lymphoma) would be more sensitive to B. coridifolia\'s effects than regular lymphocytes. In this sense, an experiment was carried out (in vitro) using healthy mice\'s lymphocytes from spleens and thymus, as well as cells from murine A20 lymphoma and Ehrlich breast carcinoma treated with a residue (RH, hexane obtained) from a B. coridifolia\'s ethanol effusion (24 hours). The cell viability was tested using MTT technique, where a decrease in viability was found for treated tumoral cells lineages, A 20 lymphoma and Ehrlich carcinoma, with no changes in normal lymphocytes viability. To find a better characterization to RH\'s toxic effect in tumoral lymphocytes, nude mice (NMRI-nu/nu) were inoculated with A 20 cells and then were orally treated, during 7 days, with RH, and, in some cases, with intraperitonial injection of cyclophosphamide, during the first day of treatment. Results showed that RH treated animals were less affected to primary lymphoma metastasis in other organs and tumoral involutions were more prominent in the group treated with cyclophosphamide concomitantly. These results suggest that tumoral lymphocytes are more susceptible to B. coridifolia\'s toxic effects.
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