A própolis, um produto natural derivado de resinas de plantas coletadas por abelhas, foi usada por milhares de anos na medicina tradicional pelo mundo inteiro. Neste estudo, investigamos o efeito de uma fração da própolis vermelha brasileira (BRVD), no crescimento das células de melanoma murino (B16F10), das linhagens hematológicas humanas (HL-60 e K562), e de fibroblastos humanos (MCR-5 e FP). Após a análise preliminar de várias frações da própolis BRV, encontramos que a Fração BRVD inibiu fortemente o crescimento das células de uma maneira dose-tempo dependente pela necrose. Os resultados mostraram que essa fração induz eficazmente um efeito citotóxico em todas as linhagens estudadas, com média da IC50 em torno de 30 g/mL em 24 h de exposição. Estes resultados sugerem que a atividade antitumor da fração BRVD ocorre com a indução de necrose e os compostos dessa fração podem ser úteis como um agente contra o câncer / Propolis, a natural product derived from plant resins collected by honeybees, has been used for thousands of years in traditional medicine all over the world. In this study we have investigated the effect of some fractions from red Brazilian propolis on the growth of murine melanoma cell ( B16/F10), human hematological cells ( HL-60 and K562), and human fibroblasts cells (MCR-5 and FP). We found that BRVD strongly inhibited the growth of the cells in a dose- and time-dependent through induction of necrosis. Our results showed that BRVD effectively induced a cytotoxic effect on all cell lines studied, with IC50 average about 30 g/mL for 24 h of exposition. These results suggest that the antitumor activity of BRVD from red Brazilian propolis occurs through the induction of necrosis and its compounds may be useful as a anticancer agent

O melanoma maligno é a forma mais agressiva dos tumores cutâneos. Sendo o responsável por mais de 75% das mortes relativas á este tipo de câncer. O principal quimioterápico utilizado no tratamento do melanoma é a dacarbazina (DTIC), entretanto, as taxas de resposta são insatisfatórias. O composto DM-1 é um análogo estrutural da curcumina, e por esta razão possui propriedades biológicas semelhantes, como agente antiproliferativo e próapoptótico. A terapia de captura de nêutrons por boro (BNCT) atua por meio da deposição do isótopo 10Boro nas células tumorais e após a irradiação de nêutrons térmicos há produção de partículas alfa e lítio que destroem a célula. Neste trabalho estudou-se o mecanismo de ação destas três terapias, DTIC, DM-1 e BNCT no tratamento do melanoma e seus efeitos em células normais in vitro com a finalidade de obtenção de modalidades terapêuticas diferentes para o tratamento desta neoplasia. A IC50 foi obtida pela metodologia de MTT, além da análise da progressão do ciclo celular e marcadores de morte celular por citometria de fluxo. O composto DM-1 e a BNCT apresentaram efeito citotóxico seletivo para as linhagens de melanoma, com alta produção de radicais livres peroxidados. Nas mesmas condições, estes efeitos foram mínimos em células normais, diferente do tratamento com DTIC. Houve diminuição da proporção de matriz extracelular e colágeno solúvel sintetizado em células de melanoma tratadas com DM-1, BNCT e DTIC, entretanto, o quimioterápico ocasionou isoladamente diminuição também em células normais. O potencial elétrico mitocondrial das células de melanoma foi diminuído nos três protocolos de tratamento, assim como houve aumento na quantidade de DNA fragmentado. Este efeito não foi encontrado em células normais tratadas com DM-1 e BNCT. O composto DM-1 foi capaz de induzir apoptose via intrínseca e extrínseca, avaliado pela Anexina V e por marcadores de cinética e de morte celular. A terapia de BNCT induziu apoptose e necrose, indicando que esta terapia atua por diferentes vias em cada linhagem celular. BNCT e DM-1 induziram aumento na expressão dos marcados próapoptóticos, como Bax, citocromo c, caspase 3 e 8 clivadas, além de diminuir os valores na expressão de ciclina D1 e Ki-67, relacionados com a progressão do ciclo celular e proliferação. O quimioterápico DTIC apresentou alguns indícios de apoptose em células de melanoma, mas seus efeitos em células normais foram extensivos, ocasionando morte e parada do ciclo celular em melanócitos, células endoteliais e fibroblastos. O composto DM-1 apresentou formação de corpos apoptóticos, modificações no citoesqueleto e clivagem de caspase 9 e Parp em linhagens de melanoma humano. Desta forma, o composto DM-1 e a BNCT mostraram-se ferramentas terapêuticas mais eficazes no controle da progressão e no aumento da morte celular em células de melanoma. O poder efetivo da terapia de BNCT e do composto DM-1 faz com que a possibilidade de terapias combinatórias tenha resultados extremamente favoráveis na modulação da resposta proliferativa desses tumores. / Malignant melanoma is the most aggressive skin cancer. It is responsible for more than 75% of deaths. The main and most active chemotherapy in the melanoma treatment is represented by dacarbazine (DTIC), however, response rates are disappointing. The DM-1 compound is a curcumin structural analogue and it has similar biological properties, such as an antiproliferative and pro-apoptotic agent. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) works through the deposition of the isotope 10Boron in tumor cells, with subsequent irradiation of thermal neutrons, which produce alpha particles and lithium that destroy the cell. In this study, the action mechanism of these three therapies, DTIC, DM-1 and BNCT in the melanoma treatment and its effects in vitro on normal cells were studied in order to obtain different therapeutic modalities for cancer treatment. The IC50 was obtained by MTT method, besides the analysis of cell cycle progression and cell death markers by flow cytometry. The DM-1 and BNCT showed selective cytotoxic in melanoma cell lines, with high of free radicals production. In the same conditions, these effects were minimal in normal cells, unlike the treatment with DTIC. There was a decrease in the proportion of extracellular matrix and soluble collagen synthesized in melanoma cells treated with DM-1, BNCT and DTIC, however, only DTIC also resulted in decreased in normal cells. The mitochondrial electrical potential of melanoma cells was decreased in the three treatment protocols, as there was an increase in the amount of fragmented DNA. This effect was not found in normal cells treated with DM-1 and BNCT. The compound DM-1 was able to induce apoptosis by the intrinsic and extrinsic pathways, as assessed by Annexin V, cell death and kinetic markers. BNCT induced apoptosis and necrosis, indicating that this therapy acts through different pathways in each cell line. DM-1 and BNCT induced an increase of pro-apoptotic markers, such as Bax, cytochrome c, cleaved caspase 3 and 8 expression, and they reduced cyclin D1 and Ki-67, expression related to the progression of the cell cycle and proliferation. The DTIC has shown some signs of apoptosis in melanoma cells, but its effect on normal cells were extensive, causing death and cell cycle arrest in melanocytes, fibroblasts and endothelial cells. The DM-1 showed apoptotic bodies formation, cytoskeleton changes and caspase 9 and Parp cleavage in human melanoma cell lines. Thus, the DM-1 and BNCT showed as therapeutic tools more with high effectiveness in controlling the cell cycle progression and cell death increase in melanoma cells. The effectiveness of BNCT and DM-1 makes the possibility of combinatorial therapies, with extremely favorable results in the modulation of the proliferative response of these tumors.

A Fosfoetanolamina sintética (FOS) é uma molécula análoga aos fosfolipídios de membrana celular com propriedades antitumorais, antiinflamatórias e antiproliferativas. Nosso grupo de pesquisa desenvolveu diversos estudos com a FOS mostrando resultados satisfatórios quanto à sua eficácia antitumoral. Neste estudo foram avaliados os efeitos antitumorais in vitro da Fostoetanolamina e da formulação lipossomal DODAC/FOS em linhagem de carcinoma de mama murino (4T1). Os efeitos da citotoxicidade da FOS na linhagem tumoral 4T1 foi avaliado pela determinação da viabilidade celular pelo teste colorimétrico MTT e os valores obtidos da IC50% foram de 40mM e 20mM nos períodos de 24 e 48 horas, respectivamente. Com o tratamento com o lipossoma DODAC vazio nas células 4T1 a IC50% foi de 0,5 mM e 0,09 nos períodos de 6 e 12 horas, respectivamente e com o tratamento com a formulação lipossomal DODAC/Pho-s a IC50% de 0,78mM em 6 horas e 0,17mM em 12 horas de tratamento. A produção de radicais livres lipoperoxidados foi avaliada pela formação do TBARS em células 4T1, tratadas por 24 horas com Pho-s, mostrando diferença significativa a partir de 30mM e 1,6mM com o lipossoma DODAC vazio, não havendo diferença estatística no grupo DODAC/FOS. As alterações nas distribuições das populações celulares nas fases do ciclo celular avaliadas por citometria de fluxo mostraram um aumento do DNA fragmentado após 12 e 24 horas e diminuição nas outras fases do ciclo. As alterações nos arranjos celulares foram avaliadas por meio da marcação com os fluorocromos acridine-orange e rodamina 123 por microscopia confocal a laser, no qual foi observada a mudança na morfologia, fragmentação de membranas e perdas da projeção de prolongamentos citoplasmáticos. A indução de células em senescência foi avaliada pela atividade enzimática com a enzima ?-galactosidase, mostrando células senescente apenas na concentração de 20mM. A atividade apoptótica das células tumorais de mama foi avaliada pela Anexina V/PI, mostrando um aumento, principalmente, da apoptose tardia em todos os tratamentos. Diversos marcadores de controle e progressão do ciclo celular, stress, angiogênese e receptores hormonais e o potencial mitocondrial foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados mostraram um aumento na expressão das proteínas ligadas com a apoptose e morte celular e diminuição geral das proteínas que participam dos processos de progressão do ciclo celular e proliferação celular, além das proteínas anti-apoptóticas, o que demonstra o seu potencial antitumoral / Synthetic Phosphoethanolamine (FOS) is a analogous molecule to cell membrane phospholipids with antitumoral, anti-inflammatory and antiproliferative properties. Our research group has developed several studies with FOS showing satisfactory results regarding its antitumor efficacy. In this study we evaluated the in vitro antitumor effects of Fostoethanolamine and the DODAC/FOS liposomal formulation in murine breast carcinoma (4T1) line. The effects of the FOS cytotoxicity on the 4T1 tumor line were evaluated by the cell viability test MTT, and the IC 50% values were 40mM and 20mM in the 24 and 48 hour, respectively. With the empty DODAC treatment in the 4T1 cells the IC 50% was 0.5 mM and 0.09 at the 6 and 12 hour respectively and with the treatment of DODAC/FOS at IC50% of 0.78 mM at 6 hours and 0.17 mM in 12 hours of treatment. The production of lipoperoxidized free radicals was evaluated by the formation of TBARS in 4T1 cells, treated for 24 hours with Pho-s, showing a significant difference from 30mM and 1.6mM with empty DODAC, with no statistical difference in the DODAC/FOS group . Changes in the cell population distributions in the cell cycle phases evaluated by flow cytometry showed an increase in fragmented DNA after 12 and 24 hours and decrease in the other phases of the cycle. Alterations in the cellular arrangements were evaluated by means of the labeling with the fluorochromes acridine-orange and rhodamine 123 by laser confocal microscopy, in which the change in morphology, membrane fragmentation and loss of the projection of cytoplasmic prolongations were observed. The induction of senescence cells was evaluated by enzymatic activity with beta-galactosidase enzyme, showing senescent cells only at the concentration of 20 mM. The apoptotic activity of breast tumor cells was evaluated by Annexin V / PI, showing an increase, mainly, of late apoptosis in all treatments. Several control markers and cell cycle progression, stress, angiogenesis and hormone receptors and mitochondrial potential were evaluated by flow cytometry. The results showed an increase in the expression of the proteins bound with apoptosis and cell death and general decrease of the proteins that participate in the processes of cell cycle progression and cell proliferation, in addition to the anti-apoptotic proteins, which demonstrates its antitumoral potential

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2018-02-19T14:35:57Z No. of bitstreams: 1 andrea bezerra.pdf: 12074509 bytes, checksum: bff0fcc6e68b661b6e17ee0dd01c0bcc (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-19T14:35:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andrea bezerra.pdf: 12074509 bytes, checksum: bff0fcc6e68b661b6e17ee0dd01c0bcc (MD5) / Eugenia florida DC, espécie nativa da Mata Atlântica que pertencente à família Myrtaceae, apresenta, na sua composição química, dentre outros constituintes, o ácido betulínico (AB), um triterpeno com vasta literatura acerca de sua atividade antitumoral. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a viabilidade do desenvolvimento tecnológico de insumos ativos vegetais a partir das folhas de E. florida. Foi feita caracterização da matéria-prima vegetal, que, dentre outros resultados, demonstrou: (i) como caracter de diagnose da droga vegetal, a célula de topo reniforme que recobre a estrutura secretora, (ii) ausência de contaminação microbiológica: (iii) eficiência dos métodos de processamento e armazenagem dados pelos estudos de integridade. Estudos de prospecção química corroboraram dados da literatura, evidenciando a produção de flavonoides, taninos, antraquinonas, terpenos e cumarinas pela espécie vegetal. A avaliação farmacológica de extratos, frações e substância pura (AB) demonstrou resultados promissores para a linhagem tumoral de mama (MCF-7), com TGI=16,3 μg/mL para o extrato metanólico bruto de folhas de E. florida obtido por maceração, com resultado melhor que o encontrado para o padrão de AB (TGI=39,0 μg/mL). A atividade antioxidante, avaliada através do sequestro do radical livre DPPH, demonstrou grande potencial na produção de substâncias capazes de neutralizar a ação de radicais livres, o que pode corroborar com a atividade antiproliferativa. Um método por CLAE foi validado para determinação qualitativa e quantitativa do marcador AB cuja concentração mínima sensível ao método foi de 2,0 μg/mL. Extratos etanólicos foram produzidos e utilizados para obtenção de extratos secos através de métodos de liofilização, nebulização e granulação úmida. Os testes de caracterização físicoquímicos foram realizados com os insumos a fim de estabelecer parâmetros do produto, e foi possível observar melhores resultados para os insumos que utilizaram adjuvantes na composição. Estudos de estresse: temperaturas, hidrólise (ácida e alcalina), oxidação, fotólise, e ciclos de temperaturas foram realizados para avaliar o comportamento dos extratos, sendo observado, em alguns casos, a degradação do ácido betulínico. O estudo de estabilidade revelou que os insumos obtidos na forma de extratos liofilizado, nebulizado e granulado são estáveis quanto ao aspecto, perfil cromatográfico e marcador químico (AB), nas condições de estabilidade acelerada e longa duração preconizadas na RE n.1/2005, sugerindo-se, no mínimo, 12 meses de prazo de validade / Eugenia florida DC, a native species of the Mata Atlântica belonging to the Myrtaceae family. Its composition includes, among other constituents, betulinic acid (BA), a triterpene with a large literature about its antitumor activity. The present work had as objective the technological development of herbal active pharmaceutical ingredients from the leaves of E. florida. It was made the characterization of the vegetal raw material, which, among other results, demonstrated: (i) as a diagnostic character of the plant drug, the reniform top cell that covers the secretory structure, (ii) absence of microbiological contamination; (iii) efficiency of the processing and storage methods given by the integrity studies. Studies of chemical prospection corroborated data from the literature, evidencing the production of flavonoids, tannins, anthraquinones, terpenes and coumarins by the plant species. Pharmacological evaluation of extracts, fractions and pure substance (AB) showed promising results for the breast tumor line (MCF-7), with TGI = 16.3 μg / mL for the crude methanolic extract of E. florida leaves obtained by maceration, with a better result than the AB standard (TGI = 39.0 μg / mL). The antioxidant activity, evaluated by the free radical sequestration DPPH, showed great potential in the production of substances able to neutralize the action of free radicals, which can corroborate with the antiproliferative activity. A method by HPLC was validated for qualitative and quantitative determination of the AB marker whose minimum sensitivity to the method was 2.0 μg / mL. Ethanolic extracts were used to obtain dry extracts through lyophilization, atomization and wet granulation methods. The physical-chemical characterization tests were performed with the ingredients in order to establish product parameters, and it was possible to observe better results for the inputs that used adjuvants in the composition. Stress studies: temperatures, hydrolysis (acid and alkaline), oxidation, photolysis, and temperature cycles were performed to evaluate the behavior of the extracts, in some cases, the degradation of betulinic acid was observed. The stability study showed that the inputs obtained in the form of lyophilized, atomization and granulated extracts are stable in terms of appearance, chromatographic profile and chemical marker (AB), under the conditions of accelerated stability and long duration recommended in RE n.1 / 2005, suggesting a minimum, of 12 months of validity

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-01-29T17:22:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Francyelli Mariana dos Santos Mello - 2014.pdf: 1908256 bytes, checksum: 0b0b96161a9770cff17f951fe907cadc (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-01-29T17:43:57Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Francyelli Mariana dos Santos Mello - 2014.pdf: 1908256 bytes, checksum: 0b0b96161a9770cff17f951fe907cadc (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-29T17:43:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Francyelli Mariana dos Santos Mello - 2014.pdf: 1908256 bytes, checksum: 0b0b96161a9770cff17f951fe907cadc (MD5) Previous issue date: 2014-03-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / Ruthenium complexes represent a new alternative anticancer chemotherapeutics, with activity against several types of cancer, including those resistant to cisplatin, low toxicity and selectivity for tumor cells. The new amino acids/ruthenium(II) complexes (RuAA) w ere tested against Ehrlich ascitic tumor (TAE) cells, murino mammary carcinoma, in vitro and in vivo . The concentration that inhibits 50% of cell viability (IC 50 ) was determined by MTT assay to TAE and L929 cells. Based on the values of IC50 value was determined selective potential of RuAA and selected two complexes most promising, estimated the LD50 (median lethal dose). The toxicological profile of RuMet and RuTrp was determined by acute oral toxicity following the class method, hippocratic screening, and determination of the genotoxic potential evaluated by the comet assay. The effectiveness of the antitumor potential of RuMet and RuTrp was established by the percentage of inhibition of tumor growth and increased survival in vivo after 24 hours of inoculation of TAE. Swiss mice were treated at doses of 2 and 6 mg/kg/day v.ip for 7 days. Hippocratic screening, assessment the viability of TAE cells after treatment, and hematological and biochemical parameters also were performed. Complexes RuAA are cytotoxic to TAE cells in vitro with IC50 value ranging from 8.70 to 90.41 µM. RuMet and RuTrp complexes showed selective and potent for tumor cells. The estimated in vitro LD50 for RuMet and RuTrp were higher than 1000 mg/kg, and in vivo these complexes have low toxicity and genotoxicity. RuMet and RuTrp complexes showed moderate to high antitumor activity compared to the vehicle group, with increased median survival time (from 23.6 to 27.4 days) and percentage increase in survival (from 31 to 52%). RuMet and RuTrp increased the percentage of cells killed by apoptosis initial. There were no signs of toxicity or changes in the behavior of animals. Hematological parameters showed alterations in platelet count at doses of 6 mg/kg/day complexes of RuMet and RuTrp. The dosage of lactate dehydrogenase showed a change in the assessment of biochemical parameters. Complexes of RuMet and RuTrp are efficient, selective and potent for ascitic tumor cells presenting in vitro cytotoxicity and in vivo antitumor activity, with increased survival time, with low toxicity and genotoxicity. / Complexos de rutênio representam uma nova alternativa de quimioterápicos para o tratamento do câncer, com atividade em vários tipos de tumores, inclusive os resistentes a cisplatina, baixa toxicidade e seletividade para as células tumorais. Novos complexos de rutênio(II)/aminoácido (RuAA) foram testados contra células do tumor ascítico de Ehrlich (TAE), um carcinoma de mama murino, in vitro e in vivo. A concentração que inibe 50% o crescimento celular (IC 50 ) foi determinada pelo teste de MTT para as células de TAE e L929, fibroblasto murino. Com base nos valores de IC50 foi determinado o potencial seletivo dos complexos de RuAA e selecionados dois complexos de RuAA, denominados RuMet e RuTrp, mais promissores e a DL50 (dose letal mediana) foi estimada in vitro. O perfil tóxico dos complexos RuMet e RuTrp foi determinado pela toxicidade oral aguda pelo método de classe, screening hipocrático e a determinação do potencial genotóxico foi avaliada pelo ensaio cometa. A eficácia antitumoral dos complexos RuMet e RuTrp foi estabelecida pelo percentual de inibição do crescimento tumoral e o aumento da sobrevida in vivo após 24 h de inoculação do TAE. Camundongos Swiss foram tratados nas doses de 2 e 6 mg/Kg/dia, via intraperitoneal por 7 dias. Screening hipocrático, avaliação da viabilidade das células do TAE após tratamento, avaliação dos parâmetros hematológicos e bioquímicos também foram realizados. Os complexos de RuAA foram citotóxicos para as células do TAE in vitro com valor de IC 50 variando de 8,70 a 90,41µM. Os complexos de RuMet e RuTrp apresentaram potencial seletivo para as células do TAE. A estimativa in vitro de DL50 para os complexos RuMet e RuTrp foram superiores a 1000 mg/Kg, e in vivo estes complexos apresentaram baixa toxicidade e genotoxicidade. Os complexos RuMet e RuTrp apresentaram atividade antitumoral moderada a elevada em relação ao grupo veículo, com aumento do tempo médio de sobrevida (de 23,6 a 27,4 dias) e aumento percentua l de sobrevida (de 31 a 52%). Os complexos RuMet e RuTrp aumentaram o percentual de células de TAE mortas por apoptose. Não foram observados sinais de toxicidade ou alteração no comportamento dos animais. Parâmetros hematológicos apresentaram alteração na contagem de plaquetas nas doses de 6 mg/Kg/dia dos complexos de RuMet e RuTrp. A dosagem de lactato desidrogenase apresentou alteração na avaliação bioquímica. Os complexos de RuMet e RuTrp são eficientes, seletivos e potentes para células do tumor ascítico de Ehrlich apresentando citotoxicidade in vitro e atividade antitumoral in vivo, com aumento do tempo de sobrevida, com baixa toxicidade e genotoxicidade.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-06T20:05:41Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Fabiana Bettanin Costa - 2011.pdf: 2024050 bytes, checksum: 3173344e4dab4039f2966cebdd1a98fc (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-06-07T12:26:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Fabiana Bettanin Costa - 2011.pdf: 2024050 bytes, checksum: 3173344e4dab4039f2966cebdd1a98fc (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-07T12:26:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Fabiana Bettanin Costa - 2011.pdf: 2024050 bytes, checksum: 3173344e4dab4039f2966cebdd1a98fc (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2011-08-31 / Cancer is a serious public health problem not only in Brazil but worldwide. Among the various types of cancer known, leukemia is a one of high incidence. In this context, our study aimed to verify the citotoxicity of the compound LQFM-018, in leukemic cells. Both the method of trypan blue exclusion as in the MTT, it was observed a concentration and time dependent response after treatment with the compound LQFM-018. The cell death mechanism was assessed by flow cytometry. The cell cycle analysis showed a decrease of cells in G1 phase with a consequent increase in S phase and G2 / M. The cell death mechanism detected by annexin-V test showed that the K-562 cells were mainly in necrosis. The increased release of LDH also corroborated with the necrotic process. In the treated cells, there was not a significant expression of tumor suppressor protein p-53. The expression of nuclear factor кB increased and decreased expression of ROS. It was also found an increased expression of TNF-R1 receptor, cytochrome-c, decreased ΔΨm and not the expression of proteins Bax and Bcl-2. Acute oral toxicity test was done in vivo. According to the results, the compound LQFM-018 was classified as category 5. The statistical analysis was done using Student t test and ANOVA followed or not by Bonferroni post-test. Was considered statistically significant p<0.05. From these results, we found that the compound LQFM-018 presents potential antitumor activity, but other tests are needed to confirm these results. / O câncer consiste em um grave problema de saúde pública, não só no Brasil, mas em todo mundo. Dentre os diversos tipos de câncer conhecidos, temos a leucemia, um tipo de neoplasia que vêm apresentando alta incidência. Neste contexto, nossos estudos objetivaram avaliar a atividade antitumoral do composto LQFM-018, em linhagem leucêmica. A investigação do potencial citotóxico foi realizada usando dois métodos in vitro: o MTT e o método de exclusão do azul de tripano. Tanto no método de exclusão do azul de tripano como no MTT, foi observado uma resposta concentração e tempo dependente após tratamento com o composto LQFM-018. Também foi avaliado o mecanismo de morte celular por citometria de fluxo. A análise do ciclo celular mostrou uma diminuição de células na fase G1 com consequente aumento na fase S e G2/M. A avaliação do mecanismo de morte celular pelo teste de anexina-V mostrou que as células K-562 encontram-se principalmente em necrose. O aumento de LDH liberado também corrobora com o processo necrótico. Nas células tratadas, não foi encontrada expressão significativa da proteína supressora de tumor p-53. Já a expressão do fator nuclear кB mostrou-se aumentada. Foi também encontrado um aumento na expressão do receptor TNF-R1, do citocromo-c, diminuição do ΔΨm e do ROS e não expressão das proteínas Bax e BcL-2. Como ensaio de segurança in vivo foi feito o teste de toxicidade oral aguda. Nesse ensaio, a substância teste foi classificada como pertencente à categoria 5. A estatística foi feita usando teste t e ANOVA seguido ou não do pós-teste de Bonferroni. Foi considerado estatisticamente significativo p<0,05. A partir desses resultados, observamos que a molécula LQFM-018 apresenta potencial antitumoral, porém outros ensaios são necessários para confirmação desses resultados.

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-25T16:19:05Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-26T12:41:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-26T12:41:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-09-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Nanostructured polymeric and lipid systems are capable of improving therapeutic index of encapsulated drugs, especially when it comes to antitumor drugs. In this work, co-encapsulation of paclitaxel (PTX) and genistein (GEN) was obtained by developing a multilayered nanocarrier for controlled release of drugs. Nanocapsules (NC) encapsulating PTX were obtained by interfacial deposition of preformed polymer method. They were further coated with a phospholipid bilayer entrapping GEN and their physical-chemical properties were characterized. Coated nanoparticles presented an entrapment efficiency of about 98% for both drugs. Particles were in the range of 150 nm and showed a monomodal distribution. Multiple light scattering analyses presented an increase of only 2% of the backscattering profile both in the top and in the bottom of the sample, indicating a slight sedimentation and creaming behaviors, both reversible phenomena. In vitro drug release showed that GEN was completely released within 48 hours, whereas in that same period, less than 10% of PTX was released and reached almost 70% after 60 days of analysis. The results suggest that we have developed a biodegradable device for a sustained release of GEN and PTX in different stages. In vivo antitumor activity assays with Ehrlich ascites tumor (EAT) bearing mice evaluated intra-tumoral administration of the developed formulation in three different concentrations of PTX in the presence or absence of GEN. Results presented more than 90% tumor inhibition in EAT-bearing mice compared to the control group when a dose of nanostructured PTX about 5 times lower than the equivalent dose used in conventional chemotherapy was used. When a low dose of PTX (0.2 mg/kg/day) was used in the treatment, 11% tumor inhibition was achieved, but when associated with a dose of 12 mg/kg/day of GEN, there was 44% tumor inhibition and a decrease of about 58% in VEGF levels compared to animals treated with blank nanoparticles. The antiangiogenic effect of GEN was evident when associated with PTX, inhibiting formation of new vascular network formed by tortuous and congested vessels in peritoneal region of mice when compared with groups treated only with PTX. Co-encapsulation of GEN and PTX in a controlled-release multicompartimental nanosystem promoted additive effect of antiangiogenic activity associated with antitumor effect, intending to be a formulation with high potential for anticancer treatment. / Sistemas poliméricos e lipídicos nanoestruturados são capazes de melhorar o índice terapêutico dos fármacos encapsulados, principalmente quando se trata de fármacos antitumorais. Neste trabalho a co-encapsulação do paclitaxel (PTX) e da genisteína (GEN) foi obtida através do desenvolvimento de nanocápsulas poliméricas (NC) recobertas por bicamada lipídica para a liberação controlada desses fármacos. NC contendo PTX encapsulado foram obtidas através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Em seguida, as NC foram recobertas por bicamada lipídica contendo GEN e suas propriedades físicoquímicas foram caracterizadas. As NC recobertas mostraram eficiência de encapsulação de aproximadamente 98% para ambos os fármacos, apresentandose na faixa de 150 nm, com distribuição monomodal. Análise das NC recobertas por multiple light scattering a 25 °C por 24 horas apresentou aumento de apenas 2% no perfil de backscattering tanto no topo quanto no fundo da amostra, indicando sutil sedimentação e cremagem, ambos fenômenos reversíveis. A cinética de liberação in vitro mostrou que a GEN foi completamente liberada nas primeiras 48 horas, enquanto que nesse mesmo período, menos de 10% do PTX foi liberado, atingindo 70% de liberação após 60 dias de análise. Esses resultados demonstram a obtenção de um dispositivo biodegradável para liberação controlada de GEN e PTX em diferentes estágios. Nos ensaios de atividade antitumoral in vivo em camundongos portadores do tumor ascítico de Ehrlich, foi avaliada a administração intra-tumoral da formulação desenvolvida com 3 concentrações diferentes de PTX na presença ou ausência de GEN. A inibição de mais de 90% do tumor comparada a um grupo controle foi alcançada com uma dose de PTX cerca de 5 vezes menor que a dose equivalente utilizada na quimioterapia convencional com PTX. Quando uma baixa dose de PTX (0,2 mg/kg/dia) foi usado para o tratamento, foi obtida uma inibição tumoral de 11%, mas, quando associada a uma dose de 12 mg/kg/dia de GEN, houve 44% de inibição do tumor e uma diminuição de cerca de 58% nos níveis do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) em comparação com animais tratados com nanopartículas sem fármaco. O efeito antiangiogênico da GEN foi evidente quando associada ao PTX, inibindo a formação de nova rede vascular formada por vasos tortuosos e congestos na região peritoneal quando em comparação com grupos tratados apenas com PTX. A co-encapsulação de GEN e PTX em um nanosistema multicompartimental de liberação controlada promoveu efeito combinado da atividade antiangiogênica aliada à atividade antitumoral, mostrando-se uma formulação com grande potencial para tratamento antineoplásico.

Os micro-organismos que habitam o interior das plantas (endofíticos ou endófitos) tornaram-se foco de interesse por estarem envolvidos na produção de compostos químicos como enzimas, alcalóides, antibióticos, anticancerígenas e diferentes metabólitos. Os ecossistemas de regiões tropicais tem sido alvo de busca de compostos naturais por causa da riqueza de espécies e nichos ecológicos presentes nestas comunidades. O objetivo deste trabalho o isolamento, identificação e a bioprospecção de fungos endofíticos obtidos de Combretum leprosum e a detecção nos extratos de planta e micro-organismos da presença do composto combretastatin (CA4). Folhas, galhos, frutos e raízes de C. leprosum foram coletados de cinco estados dentro da zona de semiárido brasileiro: Bahia, Piauí, Ceará, Paraíba, Rio Grande do Norte. Partes das amostras foram triturados e submetidos à maceração primeiramente em diclorometano, seguidos de tetrahidrofurano e acetona de acordo com Pettit et al.(1987) para possível extração da CA4. Além disso, para avaliação in vitro da atividade citotóxica e antimicrobiana foram realizadas extrações em acetato de etila, clorofórmio e metanol. Foram detectados a possível presença da CA4 em todos os órgãos das plantas extraídos com tetrahidrofurano e as maiores concentrações foram observadas nas folhas. A atividade antitumoral dos extratos vegetais apresentaram as maiores inibições contra carcinoma (ovário IC50 10&micro;g/mL-1, rim IC50 8,7&micro;g/mL-1 e mama IC50 14,1&micro;g/mL-1) e glioma.IC50 13,5&micro;g/mL-1. A outra parte das amostras (folhas, caules e raízes) foram desinfetadas, fragmentadas e colocadas em meios de cultivo (Martin, BDA, Agar água) por 60 dias, 28&deg;C. Foram isolados 405 fungos endofíticos e 159 apresentaram atividade contra fitopatogênicos, 72% para Rhizoctonia solani e 28% para Pythium aphanidermatum. As vinte e três linhagens que apresentaram as melhores atividades antifitopatogênicas foram submetidas a crescimento em Czapec em cultura estacionaria, por 30 dias, a 28&deg;C, os respectivos metabólitos foram obtidos em múltiplo (3.0 e 11.0) e avaliados a atividade antimicrobiana contra bactérias patogênicas e fungos. Quatro linhagens foram selecionadas, identificadas pelo sequenciamento da região 18S, CFE177 como Fusarium oxysporum, CFE03 como Hypocrea koningii, linhagem CFE108 como Aspesgillus oryzae e CFE391 como Fusarium solani e avaliadas in vitro pelos testes biológicos: atividade antitumoral, antioxidante e antimicobactéria. Os compostos produzidos por A. oryzae CFE108 apresentaram potencial para bioprospecção, e de acordo com as atividade citotóxicas as maiores ações foram contra as linhagens linfoma histiocística (J744), mieloma murino (B16F10) e baixa citotóxidade para carcinoma de bexiga (ECV304) e leucemia eritroblástica humana (k562) na concentração de 1mg/mL-1. Foram isolados dois compostos: SS-XL-32-01 identificado como bis-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) e SS-XL-20-1 identificado como fenol, 2.2 metilenobis[6-(1,1-dimetiletil)-4- etil], ambos com atividade anticâncer para células HeLa com percentual de ate 98% e 71%, de morte, respectivamente. Alem disso, a modificação através da reação de metilação do composto SS-XL-32-1 resultou na quebra do anel aromático, formação de 4 subprodutos e perda da atividade, sendo um indicativo do sitio ativo da molécula responsável pela atividade observada. Portanto, fungos endofíticos de 18 plantas do semiárido brasileiro podem ser considerados fonte de bioprospecção para novas moléculas bioativas com atividade antitumoral. / The micro-organisms that reside in the aerial tissues and roots of plants (endophytic or endophyte) became the focus of interest for being involved in the chemical production such as enzymes, alkaloids, antibiotics, anticancer and different metabolites. The ecosystems of tropical region have been targeted search of natural compounds because of the richness of species and ecological niches present in these communities. The aim of this work was the isolation, identification and bioprospection for endophytic fungi from Combretum leprosum and detection in extracts of the plant and micro-organisms for the presence of the combretastatin (CA4). Leaves, stems, fruits and roots of C. leprosum were collected from five states within the semi-arid zone of Brazil: Bahia, Piaui, Ceara, Paraiba, Rio Grande do Norte. Part of the samples were crushed and subjected to maceration in dichloromethane, followed by tetrahydrofuran and acetone according to Pettit et al. (1987) for extracting the possible CA4. Moreover, for in vitro evaluation of the cytotoxic and antimicrobial activity extractions were carried out in ethyl acetate, chloroform and methanol. Were detected the possible presence of CA4 all plant organs extracted with tetrahydrofuran and the highest concentrations were observed on the leaves. The antitumor activity of plant extracts showed the highest inhibition against carcinoma (ovary IC50 10&micro;g/mL-1, kidney IC50 8.7 &micro;g/mL-1 and breast IC50 14.1 &micro;g/mL-1) glioma IC50 and 13.5 mg-/mL-1. The other part of the samples (leaves, stems and roots) were disinfected, fragmented and placed in culture media (Martin, PDA, water agar) for 60 days, 28&deg;C. 405 Endophytic fungi were isolated and 159 showed activity against phytopathogenic, 72% for Rhizoctonia solani and 28% for Pythium aphanidermatum. Twenty-three strains that showed good activities antiphytopathogenic, were grow on medium Czapec in static culture, for 30 days at 28&deg;C, the respective metabolites were obtained in multiples pH (3.0 and 11.0) and evaluated the antimicrobial activity against pathogenic bacteria and fungi. Four strains were selected, identified by sequencing the 18S region, CFE177 as Fusarium oxysporum, CFE03 as Hypocrea koningii, strain CFE108 as Aspesgillus oryzae and CFE391 Fusarium solani, and evaluated by in vitro biological tests: antitumor, antioxidant and antimicobactérium activity. The compounds produced by A. oryzae CFE108 had biological potential and in accordance with the cytotoxic activity, showed the highest activities against lymphoma lines (J744), murine myeloma (B16F10) and low cytotoxicity for carcinoma of the bladder (ECV304) and leukemia erythroblastic human (K562) in 1mg/mL-1 concentration. Two compounds were isolated: SS-XL-32- 01 identified as bis-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP), and SS-XL-20-1 as phenol 2.2methylenobis [6-(1,1-dimethylethyl) - 4-ethyl], both with anticancer activity for HeLa cells with a percentage of up to 98% and 71%, of death, respectively. In addition, modified by methylation reaction of the compound SS-XL-32-1 resulted in the breaking of the aromatic ring and result in formation of four product and loss of activity being indicative of the active site of the molecule can be the aromatic ring. Therefore, endophytic fungi in semiarid Brazil plant can be considered a source of bioprospection for new bioactive molecules with anticancer activity.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-04-12T18:36:46Z No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 15330554 bytes, checksum: b28797a7ed7a97cc333b801efe362c9b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-04-24T03:30:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 15330554 bytes, checksum: b28797a7ed7a97cc333b801efe362c9b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-24T03:30:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 15330554 bytes, checksum: b28797a7ed7a97cc333b801efe362c9b (MD5) Previous issue date: 2016-01-22 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A presente tese, intitulada "Síntese, caracterização e avaliações biológicas de 4-piridinil, 7-cloro-4-quinolinil e 9-acridinil, semicarbazidas e tiossemicarbazidas" descreve a preparação, caracterização e avaliação do potencial biológico de compostos sintéticos híbridos contendo uma porção heterocíclica (núcleo piridínico, quinolínico ou acridínico) associada a uma subunidade tiossemicarbazida ou semicarbazida N-4 substituída. Os compostos almejados foram preparados por duas rotas sintéticas distintas: 1) via reação de substituição nucleofílica aromática entre os derivados halo-heterocíclicos (4-cloropiridina, 4,7-dicloroquinolina e 9-cloroacridina) e as tiossemicarbazidas e semicarbazidas N-4 substituídas e 2) via reação de adição dos derivados heterocíclicos de hidrazina (4-hidrazinopiridina, 7-cloro-4-hidrazinoquinolina e 9-hidrazinoacridina) aos isotiocianatos e isocianatos. As estruturas químicas dos produtos obtidos, bem como as dos intermediários sintéticos, foram caracterizadas por faixa de fusão, espectroscopia no infravermelho, de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono-13 e por espectrometria de massas. Os compostos sintetizados foram avaliados como potenciais agentes antibacterianos (S. aureus, E. coli, P. aeruginosa e S. typhimurium), antituberculares (M. tuberculosis) e antitumorais. Enquanto alguns dos compostos avaliados apresentaram atividade antibacteriana promissora, nenhum dos compostos sintéticos pode ser considerado candidato a agente anti-TB. Em relação a atividade antitumoral, a maioria dos compostos avaliados exibiu elevada citotoxicidade. / The present thesis, entitled “Synthesis, characterization and biological evaluation of 4-pyridinyl, 7-chloro-4-quinolinyl, 9-acridinyl, semicarbazides and thiossemicarbazides”, describes the preparation, characterization and evaluation of the biological potential of synthetic hybrid compounds containing a heterocyclic moiety (pyridine, quinoline or acridine ring) associated with an N-4 substituted semicarbazide or thiosemicarbazide subunit. The desired compounds were prepared by two different synthetic routes: 1) via nucleophilic aromatic substitution reaction between the halo-heterocyclic derivatives (4-chloropyridine, 4,7-dichloroquinoline and 9-chloroacridine) and N-4 substituted thiosemicarbazides and semicarbazides and 2) via addition reaction of the heterocyclic hydrazine derivatives (4-hydrazinopyridine, 7-chloro-4-hydrazinoquinoline and 9-hydrazinoacridine) to isothiocyanates and isocyanates. The chemical structures of the products obtained, as well as synthetic intermediates, were characterized by their melting points, infrared spectroscopy, 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopies and by mass spectrometry. The compounds synthesized were evaluated as potential antibacterial (S. aureus, E. coli, P. aeruginosa e S. typhimurium), antituberculosis (M. tuberculosis) and antitumor agents. While some of the evaluated compounds showed promising antibacterial activity, none of the compounds synthesized may be considered a candidate as an anti-TB agent. With respect to antitumor activity, the majority of the evaluated compounds exhibited high cytotoxicity.

Orientadores: Hiroshi Aoyama / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T03:25:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camargo_CamiladeAndrade_D.pdf: 5871656 bytes, checksum: 08f82cc2064fb3997898335664c62806 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Atualmente o câncer é um problema de saúde pública mundial, em virtude do aumento de sua incidência. A anorexia e a perda de peso involuntária são comuns em pacientes oncológicos. Esta condição, também conhecida como caquexia, afeta a capacidade funcional, a resposta ao tratamento, a qualidade de vida e a sobrevida do paciente. Estima-se que aproximadamente dois milhões de pessoas no mundo morrem anualmente devido às conseqüências da via câncer/caquexia. O modelo estudado neste trabalho é o carcinossarcoma de Walker 256 (W256), que tem como característica principal o desenvolvimento da caquexia nos animais portadores, devido ao seu comportamento biológico agressivo, crescimento invasivo e alto potencial de metástase. Os flavonóides, fitocompostos polifenólicos encontrados em plantas, apresentam diversas atividades biológicas, principalmente, devido as suas propriedades antioxidantes e habilidades em modular diversas enzimas ou receptores celulares. Estes compostos possuem efeitos protetores contra doenças relacionadas ao sistema cardiovascular, certas etiologias de câncer, doenças provocadas pela fotossensibilidade e envelhecimento, dentre outras. A proposta do presente estudo foi avaliar os efeitos dos flavonóides quercetina, narigina, morina e do composto acetoxi DMU (um derivado sintético do resveratrol e do DMU-212), na prevenção/atenuação da caquexia e inibição do crescimento do tumor em ratos portadores de W256, num estudo pré-clínico. Ratos machos sadios foram inoculados subcutaneamente, no flanco direito, com as células tumorais e tratados com diferentes doses dos compostos (10, 25 e 35mg/kg), via intraperitoneal, 5 dias consecutivos por semana, durante 50 dias ou até o óbito. A administração de 10mg/kg de quercetina e de 25mg/kg de narigina, morina e do composto acetoxi DMU inibiram cerca de 50% o crescimento do tumor (ED50) quando comparado com os animais controle inoculados com tumor, sem tratamento (grupo Tumor). A ED50 para os tratamentos com quercetina, narigina, morina e acetoxi DMU foi responsável por um aumento de 30, 70, 60 e 70%, respectivamente, na sobrevida dos ratos tratados (p < 0,05) em contraste aos 100% de mortalidade observada no grupo Tumor. Outra conseqüência da administração da ED50 foi a ocorrência de regressão tumoral em 2, 5, 2 e 3 animais, respectivamente, para os tratamentos com quercetina, narigina, morina e acetoxi DMU (n=10). O tratamento com os compostos também foi eficiente em manter os níveis das citocinas TNF-? e IL-6 (no tecido hepático e tumoral do hospedeiro), mediadores do processo caquético, semelhantes aos encontrados nos ratos controle sem tumor (grupo Controle). Já os ratos do grupo Tumor apresentaram altos níveis destas citocinas, tanto nas amostras de fígado como nas de tumor. Os tratamentos promoveram também um alto potencial anti-angiogênico, mostrado através da diminuição na expressão de VEGF e nas atividades das MMP-2 presentes nas amostras de fígado e tumor. Os níveis de VEGF encontrados nos fígados dos ratos do grupo Tumor foram significantemente maiores que os do grupo Controle. Outro efeito do tratamento com os compostos foi uma diminuição significativa na expressão da proteína tirosina fosfatase de baixa massa molecular (nas amostras de fígado e tumor), que havia sido super-expressa em animais do grupo Tumor. As análises dos pesos dos testículos e órgãos reprodutivos acessórios (epidídimo, vesícula seminal, glândula de coagulação e próstata) foram feitas para os animais tratados com narigina e acetoxi DMU. Os resultados indicaram uma redução significativa nos órgãos dos animais do grupo Tumor em comparação com o grupo Controle. Pelo contrário, o tratamento terapêutico de ratos com tumor com a narigina e o acetoxi DMU se mostrou eficaz em proteger a morfologia destes órgãos e inibir esta redução. De acordo com os resultados obtidos, o melhor tratamento foi obtido com o acetoxi DMU. Os resultados obtidos neste trabalho confirmam o efeito dos flavonóides e de acetoxi DMU em diminuir os sintomas da caquexia no modelo tumoral utilizado para experimentação e em inibir o crescimento tumoral, contribuindo, assim, para uma melhor compreensão da ação in vivo destes compostos, tanto no organismo sadio como na presença do tumor / Abstract: Currently, cancer is a public health problem worldwide in virtue of the increase in incidence. Anorexia and involuntary weight loss are common in cancer patients. This condition, also known as cachexia, affects the functional capacity, response to treatment, quality of life and patient survival. It is estimated that approximately two million people worldwide die annually because of cancer cachexia consequences. In this work the Walker 256 carcinosarcoma (W256) is used as an experimental model to establish cancer cachexia in infected animals. Furthermore, it presents an aggressive biological behavior, local invasive growth and high metastasis potential. Flavonoids are polyphenolic compounds with several biological activities mainly due to its antioxidant properties and ability to modulate several enzymes or cellular receptors. These characteristics are associated with the protective effect attributed to these compounds against cardiovascular system diseases, some causes of cancer, diseases caused by photosensitivity and aging, among other. The aim of this study was to evaluate the effects of the flavonoids quercetin, naringin and morin and the compound acetoxy DMU (a synthetic derivative of resveratrol and DMU-212) in the cachexia prevention/attenuation and inhibition of tumor growth in rats bearing W256, in a preclinical study. Healthy male rats were inoculated with tumor cells and treated with different doses of quercetin, naringin, morin and acetoxy DMU (10, 25 and 35mg/kg) intraperitoneally administered, 5 consecutive times a week, during 50 days or until death. The administration of 10 mg/kg quercetin and 25mg/kg naringin, morin and acetoxy DMU inhibited about 50% of tumor growth (ED50) compared with Tumor group (untreated). The ED50 values for the treatment with quercetin, naringin, morin and acetoxy DMU were responsible for a survival increase about 30, 50, 40 and 60%, respectively, in contrast to 100% mortality observed in the tumor group. Another consequence of the ED50 administration was the tumor regression in 2, 5, 2 and 3 animals, respectively, for treatment with quercetin, naringin, morin and acetoxy DMU (n=10). The effect of treatment with these compounds on cytokines mediators of the cachectic process (in liver and tumor tissue) was efficient in maintaining the TNF-? and IL-6 levels similar to those found in control rats (Control group). Tumor group presented high levels of these cytokines in both liver and tumor samples. The treatments also promoted a high potential anti-angiogenic, shown by the decrease in VEGF expression and MMP-2 activity of liver and tumor samples. The VEGF levels found in Tumor group (liver samples) were significantly higher than the Control group. Another effect of treatment with the compounds was a significant decrease in the low molecular weight protein tyrosine phosphatase expression (in liver and tumor tissue), which had been over-expressed in Tumor group. Analyses of testes and accessory reproductive organs weights (epididymis, seminal vesicle, coagulating gland and prostate) were made for animals treated with narigina and acetoxy DMU. The results indicated a significant reduction in Tumor group organs compared with the Control group. On the other hand, the naringin and acetoxi DMU therapeutic treatments of rats with tumor have been proven effective in protecting the morphology of these organs and inhibiting its reduction. According to the results, the best treatment was obtained with the acetoxy DMU. The results of this work confirm the effect of these flavonoids and acetoxi DMU on reducing the cachexia symptoms and tumor growth inhibition, contributing to a better understanding of the action of these compounds in vivo, both in healthy and in tumor organisms / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular