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Purificação e caracterização de antraciclinas antibióticas de uma linhagem mutante de Streptomyces olindensis DAUFPE 5622 / Purification and characterization of antibiotic anthracyclins from a mutant strain of Streptomyces olindensis DAUFPE 5622Leandro Ribeiro Latorre 25 May 2001 (has links)
A espécie Streptomyces olindensis DAUFPE 5622 produz o complexo antibiótico retamicina, que apresenta atividade contra leucemia em seres humanos mas possui limitações de uso devido ao seu grande efeito cardiotóxico. Uma linhagem mutante de S. olindensis, So20, obtida por tratamento da linhagem selvagem com MMS (metanossulfonato de metila), apresentou diferença qualitativa quanto à produção deste complexo antibiótico. O extrato metanólico das células desta linhagem mutante sofreu diversos tratamentos com solventes orgânicos e foi submetido a diversas técnicas de separação cromatográfica. Algumas substâncias foram parcialmente isoladas e foram submetidas a análise espectrométrica, que indicaram diferenças nas suas estruturas com relação ao complexo obtido da linhagem selvagem DAUFPE 5622. Algumas destas frações parcialmente purificadas da linhagem mutante foram testadas quanto a sua atividade antimicrobiana, contra Bacillus subtilis 007, e quanto sua capacidade de intercalação em fragmentos de DNA em gel de eletroforese, no ICB-USP, indicando resultados promissores. / Streptomyces olindensis DAUFPE 5622 species produces the antibiotic complex retamycin, which are active against human leukemia, but is still not used in human treatments due to its cardiotoxic effects. The S. olindensis mutant, So20, obtained by treatment with MMS (methyl methanesulfonate), showed qualitative differences in the antibiotic production. The methanolic extract from these mutant strains cells was purified by means of solvent partition and by chromatographic purification techniques. Some compounds were partially purified and the analysis of their spectrometric data indicated structural differences from that obtained from DAUFPE 5622 strains. Some of these partially purified substances from mutant strains were tested for their antimicrobian activity, against Bacillus Subtilis 007, and for their DNA intercalation ability on eletroforesis gel, in the ICB-USP laboratories, showing promising results.
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Avaliação do tratamento com agentes desmetilantes do DNA sobre a função efetora e resposta antitumoral dos linfócitos T CD8 / Evaluation of the treatment with DNA demethylating agents on the effector function and antitumor response by the T CD8 lymphocytesAlmeida, Felipe Campos de 11 October 2018 (has links)
Baixas doses de agentes desmetilantes do DNA (DNMTi) tem efeitos antitumorais por induzirem parada do ciclo celular e aumentarem a imunogenicidade se tornando mais visível para o sistema imune. Crescentes evidências sugerem que o tratamento com DNMTis podem aumentar a sinalização imune nas células tumorais por meio do mecanismo de mimetismo viral bem como aumento da expressão de antígenos associados ao tumor, destacando assim, o seu potencial clínico na combinação com outras terapias. Enquanto os efeitos dos DNMTis têm sido na maior parte investigados nas células tumorais, os efeitos sobre o sistema imune ainda permanecem desconhecido, especialmente sobre baixas doses. Assim sendo, nosso objetivo foi investigar os efeitos da administração de agentes desmetilantes do DNA sobre a função efetora dos linfócitos T CD8 e seu papel frente a resposta antitumoral. Para isso, injetamos células tumorais CT26 na concentração de 5x105 por animal no dia 0. Cada grupo de animais foi tratado ou não com 5-AZA-CdR (0,5 mg/kg). Os camundongos foram tratados diariamente intraperitonealmente do dia 5 ao dia 9. Como controle adicional, em um grupo de animais, foi utilizado anticorpo neutralizante para depletar células T CD8. O tratamento diminuiu o tamanho tumoral, aumentou o infiltrado de células T CD8 e aumentou a capacidade de produção de citocinas por essas células. Em adição, todos esses efeitos foram abolidos na ausência das células T CD8. Em nossos ensaios de estimulação ex vivo e de imunização com adenovírus, o tratamento gerou aumento da ativação celular, aumento da produção de citocinas, diminuição da proliferação e aumento de morte celular. Por fim em nossos ensaios de citotoxicidade, o tratamento aumentou a capacidade citotóxica dessas células. Nossos resultados mostram que o tratamento in vivo com DNMTis em tumores de camundongos levou ao aumento da infiltração de células T CD8 e que a diminuição do tamanho tumoral é dependente da ação das células T CD8. Uma vez que observamos a capacidade efetoras das células T CD8, o tratamento levou ao aumento da produção de citocinas e aumento da indução de morte celular de células alvo. Em resumo, nossos resultados demonstram que o tratamento com DNMTis aumenta a resposta antitumoral e aumentam o potencial citotóxico das células T CD8. / Low doses of the DNA methylation inhibitor (DNMTis) on cancer cells has durable antitumorigenic effects by inducing cell cycle arrest and immune-modulatory properties that increases their visibility by the immune system. Growing evidence suggest that DNMTis can upregulate immune signaling in cancer cells through viral mimicry and upregulation of tumour associated antigens, highlighting clinical potential to combine with immunotherapy. While the effects of DNMTis have been mostly studied in cancer cells, their effects on the immune system remains vastly unknown specially at clinically relevant low doses. Therefore, we aimed to investigate the effect of in vivo administration of DNA demethylating inhibitor on the effector function of CD8+ T cells and antitumor immune response. We injected 5x105 CT26 cells at day 0 in three group of mice (n=5 mice per group). Each group of mice were either mock treated or treated with Decitabine (5-AZA-CdR or DAC, at a dosage of 0,5 mg/kg). The mice were treated intraperitoneally daily from days 5 to 9. As a control, in one group of mice, it was used neutralizing antibody to deplete CD8+ T cells. The treatment significantly decreased tumor burden and in the absence of CD8+ T cells this effect was abolished. The treatment led to increase in CD8+ T cells infiltration into the tumor microenvironment and enhance secretion of effector cytokines. In addition, all these effects were abolished in the lack of CD8 T cells. Furthermore, using ex vivo and adenovirus immunization, the treatment led to enhance of cellular activation, decrease of proliferation and enhance of cell death. In addition, using cytotoxic assays, the treatment enhanced the killing capability of these cells. to characterize the CD8 T cells, we used ex vivo stimulation protocols. Remarkably, our results show that treatment in vivo with DNMTi in established murine tumors model led to increase CD8+ T cell infiltration and the decrease in tumor burden is dependent of CD8 T cells. Once the effector capacities of these CD8+ T cells were assessed, DNMTi treatment increased their effector cytokine production and increased killing of target cells. Altogether, our results show that treatment of CD8+ T cells enhance antitumor immune response and their cytolytic potential.
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Bioconversion fongique : application à la production d'un agent antitumoral : la 9-hydroxy ellipticineFormisyn, Pascal 07 March 1990 (has links) (PDF)
La synthèse chimique de la 9-hydroxy ellipticine à partir de l'Ellipticine, alcaloïde indolique dont la forme quaternisée a montré une activité remarquable contre certaines formes de tumeurs, est de faible rendement et de coût élevé. La recherche d'une autre voie de production nous a conduit à utiliser le système enzymatique du cytochrome P-450 présent au sein de champignons filamenteux. Nous avons donc développé un procédé d'oxydation enzymatique de l' Ellipticine en utilisant les souches fongiques Aspergillus alliaceus et Cunninghamella echinulata. Après avoir déterminé les conditions optimales d'extraction des composés puis réalisé le dosage de ces substances par chromatographie sur couche mince et chromatographie liquide, nous proposons un mécanisme réactionnel explicitant l'oxydation du dérivé 9-hydroxylé en plusieurs composés in vitro. De façon à doser ces dérivés oxydés, nous avons mis au point une méthode colorimétrique. Par rapport au procédé décrit dans la littérature, notre méthode permet de réduire le temps de culture nécessaire de moitié pour une production de 9-hydroxy ellipticine doublée sur des cultures effectuées au laboratoire. Les essais réalisés sur un fermenteur "pulsé" d'un nouveau type permettent de diviser par 4 le temps de culture pour une production de 9-hydroxy ellipticine triplée. L'oxydation chimique biomimétique de l'Ellipticine par le "sel de Fremy " conduit à la formation de 9-oxo ellipticine. L'oxydation de l'Ellipticine en position 9 semble donc se faire de façon plus spécifique et dans des conditions plus douces au sein d'un système fongique. La bioconversion de l'Ellipticine en un dérivé 9-hydroxylé, démontrée au laboratoire sur des cultures et appliquée dans un réacteur pulsé, est donc susceptible de remplacer la synthèse chimique. L'étude de préfaisabilité industrielle faite confirme ce résultat.
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Estudo fitoquímico e atividade biológica de duas espécies do semi-árido paraibano: Pithecoseris pacourinoides Mart. (Asteraceae) e Solanum rhytidoandrum Sendtn. (Solanaceae) / Phytochemical study and biological activity of two species of semi-arid from Paraiba: Pithecoseris pacourinoides Mart.(Asteraceae) and Solanum rhytidoandrum Sendtn.(Solanaceae)Gomes, Isis Fernandes 22 February 2011 (has links)
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Previous issue date: 2011-02-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The Asteraceae family has cosmopolitan distribution, including about 1.100 genus
and about 25.000 species. Chemical and pharmacological studies are not yet known
in the genus Pithecoseris. The family Solanaceae A. Juss. has a worldwide
distribution, including about 150 genus and approximately 3000 species. The genus
Solanum comprises about 1000 species. Many species of Solanum are known as
"jurubeba", a word that comes from the Tupi-Guarani yu'beba, which is associated
with the presence of thorns and is used in folk medicine for various purposes. This
paper describes the isolation, structural identification and biological activities of some
chemical constituents of the flowers of Pithecoseris pacourinoides Mart. (Asteraceae)
and roots of Solanum rhytidoandrum Sendtn. (Solanaceae), with the objective of
contributing to the knowledge chemotaxonomic of the genera Pithecoseris and
Solanum, as well as families Asteraceae and Solanaceae. The chemical constituents
were identified by analysis of data obtained by spectroscopic methods as Infrared, 1H
and 13C Nuclear Magnetic Resonance, with the add of two-dimensional techniques,
Mass spectroscopy, and compared with values from the literature. Phytochemical
study of the ethyl acetate phase of Pithecoseris pacourinoides Mart. resulted in the
isolation of the steroids Sitosterol-3-O-b-D-glucopyranoside and Stigmasterol-3-O-b-
D-glucopyranoside and flavonoids 5,7,4'-trihydroxyflavone, 3-O-methylquercetin and
quercetin 3-O-α-L-rhamnoside, all first reported in the genus. Phytochemical study of
the roots of Solanum rhytidoandrum Sendtn. resulted in the isolation of an alkaloid
steroidal glycoside called xilosilsolamargina, first time reported in the species. The
phases and extracts Pithecoseris pacourinoides Mart. were subjected to a bioassay
with Artemia salina Leach which provided a direction for studies in search of new
biologically active molecules in the other phases. The 3-O-methylquercetin and
xilosilsolamargina were subjected to cytotoxicity assay against K562 line leukemia
cell demonstrating that the analyzed constituents have excellent antitumor activity in
vitro, concentration-dependent manner. The isolation of metabolites in species
Pithecoseris pacourinoides Mart. and Solanum rhytidoandrum Sendtn. associated
with biological assays showed a high potential of the study. / A família Asteraceae possui distribuição cosmopolita, incluindo cerca de 1.100
gêneros e aproximadamente 25.000 espécies. Estudos químicos e farmacológicos
ainda não são conhecidos no gênero Pithecoseris. A família Solanaceae A. Juss.
possui distribuição cosmopolita, incluindo cerca de 150 gêneros e aproximadamente
3000 espécies. O gênero Solanum é composto por aproximadamente 1000
espécies. Muitas espécies de Solanum são conhecidas como jurubeba , palavra
originária do Tupi-guarani yu beba, que está associada a presença de espinhos,
sendo empregadas na medicina popular para vários fins. O presente trabalho
descreve o isolamento, identificação estrutural e atividades biológicas de alguns
constituintes químicos das inflorescências de Pithecoseris pacourinoides Mart.
(Asteraceae) e raízes de Solanum rhytidoandrum Sendtn. (Solanaceae), com o
objetivo de contribuir para o conhecimento quimiotaxonômico dos gêneros
Pithecoseris e Solanum, bem como das famílias Asteraceae e Solanaceae. Os
constituintes químicos foram identificados através da análise de dados obtidos por
métodos espectroscópicos como IV e RMN de 1H e 13C uni e bidimensionais,
espectroscopia de massas, além de comparação com dados da literatura. O estudo
fitoquímico da fase acetato de Pithecoseris pacourinoides Mart. resultou no
isolamento dos esteróides Sitosterol-3-O-b-D-glicopiranosídeo e Estigmasterol-3-O-
b-D-glicopiranosídeo e os flavonóides 5,7,4 -trihidroxiflavona (apigenina), 3-metoxi-
5,7,3 ,4 -tetrahidroxiflavona (3-O-metilquercetina) e Quercetina 3-O-α-L-raminosídeo,
todos relatados pela primeira vez no gênero. O estudo fitoquímico das raízes de
Solanum rhytidoandrum Sendtn. resultou no isolamento de um alcalóide esteroidal
glicosilado denominado xilosilsolamargina, relatado pela primeira vez na espécie. As
fases e extratos de Pithecoseris pacourinoides Mart. foram submetidas a um
bioensaio frente Artemia salina Leach o qual forneceu um direcionamento para
estudos em busca de novas moléculas biologicamente ativas nas demais fases. A 3-
O-metilquercetina e a xilosilsolamargina foram submetidas ao ensaio de
citotoxicidade frente células leucêmicas da linhagem k562 demonstrando que os
constituintes avaliados apresentam excelente atividade antitumoral in vitro de
maneira concentração-dependente. O isolamento dos metabólitos nas espécies
Pithecoseris pacourinoides Mart. e Solanum rhytidoandrum Sendtn. associado aos
ensaios biológicos evidenciou um elevado potencial do estudo.
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Constituintes químicos e avaliação de atividades biológicas de Croton polyandrus Spreng. (Euphorbiaceae) / Chemical constituents and avaliable biological activities of Croton polyandrus Spreng. (Euphorbiaceae)Fernandes, Heloísa Mara Batista 19 November 2012 (has links)
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Previous issue date: 2012-11-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The family Euphorbiaceae is the sixth largest family of plants in the world represented by 300 genera and 8000 species. Among the many genres that make up this family, the genus Croton stands as the second largest, with about 1300 species, having a neotropical distribution. This genus has been the most studied, due in large part to the chemical compounds produced by this promising group. To contribute to the chemotaxonomic study of the genus Croton and family Euphorbiaceae, the extract of C. polyandrus was subjected to a phytochemical study to isolate chemical constituents through usual chromatographic methods, and then to identify them by means of spectroscopic methods, such as IR, 1H-NMR and 13C and uni-dimensional, spectometryc such as spectrometry mass, and compared with literature data. The chemical study of the aerial parts and roots of C. polyandrus resulted in the identification of nine substances: oxide β-caryophyllene (Cp-1), β-sitosterol (Cp-2), sitosterol-3-O-β-D-glucopyranoside (Cp-3); pheophytin A (Cp-4); Carvacrol (Cp-5), 5-β-hydroxy-2-oxo-p-ment-6 (1)-ene (Cp-6), 3-methoxy-4-hydroxy-benzaldehyde (Cp-7), 1,2,3,4-tetrahidroxi-p-mentano (Cp-8); Sucrose (Cp-9), being the nine first reported in this species. The chemical composition of essential oil had thirty-three components, among which p-cymene (12.4%) showed a major compound with. The essential oil of C. polyandrus were tested against strains of gram positive and gram negative strains of Candida, and cancer cell lines. The essential oil of C. polyandrus tested showed no antibacterial activity, however, showed considerable antifungal and cytotoxic to all cell lines only at the highest concentration tested, using the values of TGI, the essential oil was inactive against the tumor cell lines. / A família Euphorbiaceae é a sexta maior família em número de espécies vegetais identificadas no mundo representada por 300 gêneros e 8000 espécies. Dentre os inúmeros gêneros que compõe esta família, o gênero Croton se destaca como o segundo maior, com cerca de 1300 espécies, possuindo uma distribuição neotropical. Esse gênero tem sido um dos mais estudados, em grande parte devido aos compostos químicos produzidos por este grupo. Visando contribuir para o estudo quimiotaxonômico da família Euphorbiaceae e do gênero Croton, o extrato de C. polyandrus foi submetido a um estudo fitoquímico para isolar seus constituintes químicos, através de métodos cromatográficos usuais, e depois para identificá-los por meio de métodos espectroscópicos, tais como Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C uni e bidimensionais e espectométricos, como espectometria de massas, além de comparação com dados da literatura. O estudo químico das folhas e raiz de C. polyandrus resultou na identificação de nove substâncias: óxido de β-cariofileno (Cp-1); β-sitosterol (Cp-2); sitosterol-3-O-β-D-glicopiranosídeo (Cp-3); feofitina A (Cp-4); carvacrol (Cp-5); 5-β-hidroxi-2-oxo-p-ment-6(1)-eno (Cp-6); 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído (Cp-7); 1,2,3,4-tetrahidroxi-p-mentano (Cp-8); sacarose (Cp-9), sendo as nove relatadas pela primeira vez na espécie. A composição química do óleo essencial apresentou trinta e três componentes, dentre os quais, p-cimeno (12.4%), mostrou-se como composto majoritário. O óleo essencial de C. polyandrus foi testado frente cepas de bactérias gram positivas e gram negativas, cepas de fungos do gênero Candida, e linhagens de células tumorais. O óleo essencial de C. polyandrus testado não mostrou qualquer atividade antibacteriana, no entanto, apresentou uma considerável atividade antifúngica e efeito citotóxico para todas as linhagens celulares apenas na maior concentração testada, ao utilizar os valores de TGI, o óleo essencial se mostrou inativo frente as linhagens celulares tumorais.
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Plantas do cerrado brasileiro: triagem fitoqu?mica e de atividades biol?gicas de esp?cies nativas do munic?pio de Diamantina, regi?o do Vale do Jequitinhonha, Minas GeraisCunha, Let?cia Figueiredo January 2016 (has links)
?rea de concentra??o: Ci?ncias farmac?uticas. / Data de aprova??o ausente. / Submitted by Jos? Henrique Henrique (jose.neves@ufvjm.edu.br) on 2017-08-01T18:51:24Z
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Previous issue date: 2016 / As plantas, por serem fonte de subst?ncias biologicamente ativas, s?o utilizadas com a
finalidade terap?utica desde o in?cio da civiliza??o humana. O Brasil, por sua vez, ? detentor
de uma vasta diversidade biol?gica e possui uma grande quantidade de esp?cies vegetais com
potencial medicinal. Dentre os diversos biomas do territ?rio brasileiro, o Cerrado representa o
segundo maior, registrando-se muitas esp?cies medicinais. Apesar de sua rica biodiversidade
muitas plantas end?micas deste bioma foram pouco estudadas do ponto de vista qu?mico e
biol?gico. Consequentemente, ? necess?rio maior investimento em pesquisas com plantas
medicinais para tratamento de doen?as, principalmente, as cr?nicas degenerativas e
parasit?rias, como Doen?a de Chagas, Leishmanioses, C?ncer e as infec??es causadas por
bact?rias e fungos, cujo o tratamento apresenta importantes limita??es. Assim, o objetivo
deste estudo foi realizar a triagem fitoqu?mica e de atividades biol?gicas de extratos
etan?licos de 12 esp?cies de plantas oriundas do Cerrado, coletadas no mun?cipio de
Diamantina, Vale do Jequitinhonha/MG. Para a triagem fitoqu?mica preliminar destes extratos
foram realizadas rea??es cromog?nicas, de precipita??es e an?lises em cromatografia em
camada delgada comparativa (CCDC). A citotoxicidade para c?lulas normais de mam?feros
foi avaliada em fibroblastos de camundongos (L929). A linhagem celular de c?ncer de mama
MDA-MB-231 foi a utilizada para a avalia??o da atividade antitumoral dos extratos. A
avalia??o da atividade antitripanossomat?deo foi realizada sobre formas epimastigotas da cepa
Colombiana de Trypanossoma cruzi e, sobre as formas promastigotas das cepas BH46 de
Leishmania (leishmania) infantum e cepa M2269 de Leishmania (leishmania) amazonensis.
Para a avalia??o destas atividades foi empregada a t?cnica colorim?trica de MTT. A avalia??o
das atividades antibacteriana e antif?ngica foi realizada por meio da determina??o da
Concentra??o Inibit?ria M?nima (CIM), empregando a t?cnica colorim?trica da Resazurina.
As esp?cies de bact?rias utilizadas foram Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas
aeruginosa e Staphylococcus aureus. Na atividade antif?ngica foram utilizadas quatro
esp?cies de leveduras (Candida albicans, Candida famata, Candida krusei e Candida
tropicalis) e duas esp?cies de fungos filamentosos (Aspergillus niger e Penicillium
expansum). Dos 13 extratos avaliados com rela??o a citotoxicidade sobre fibroblastos de
camundongos da linhagem L929, todos apresentaram algum grau de citotoxicidade. Alguns
destes extratos apresentaram elevada toxicidade sobre esta linhagem celular, sendo que o
extrato etan?lico das folhas de E. erythropappus foi o mais t?xico. Na avalia??o da atividade
antitumoral, com exce??o do extrato etan?lico das folhas de P. rigida, todos os outros extratos
avaliados apresentaram atividade. Destes o mais promissor tamb?m foi o extrato etan?lico das
folhas de E. erythropappus. Na avalia??o da atividade tripanocida sobre formas epimastigotas
da cepa Colombiana de T. cruzi, nove extratos foram ativos contra este parasito. Destes os
mais promissores foram os extratos das folhas de A. aculeata e das folhas de E.
erythropappus. Na avalia??o da atividade leishmanicida para a cepa M2269 os extratos
etan?licos das folhas de E. erythropappus e das folhas de B. oxyclada apresentaram como os
mais promissores e, para a cepa BH46 o extrato etan?lico de toda esp?cie T. catahartica foi o
mais promissor, seguido tamb?m do extrato etan?lico das folhas de E. erythropappus. Na
avalia??o da atividade antibacteriana somente os extratos etan?licos das folhas de B.
oxyclada, de P. tomentosa e S. rugosa foram ativos e, as ?nicas bact?rias sens?veis foram P.
aeruginosa e S. aureus. Destes o extrato etan?lico de P. tomentosa inibiu um maior n?mero de
bact?rias com a??o bactericida. Os fungos filamentosos, A. niger e P. expansum, se mostraram
resistentes a todos os extratos avaliados e C. krusei foi a levedura mais sens?vel. Os extratos
das folhas de B. oxyclada e das folhas de P. tomentosa foram os extratos que inibiram o maior
n?mero de esp?cies f?ngicas com os menores valores de CIM. Atrav?s destes resultados,
sugere-se que os extratos etan?licos das folhas de Eremanthus erythropappus, de Peixotoa
tomentosa e de Banisteriopsis oxyclada apresentaram o maior n?mero de atividades
biol?gicas e com os melhores resultados, o que torna estas esp?cies as mais promissoras como
fontes potenciais de mol?culas bioativas para o tratamento de C?ncer, Doen?a de Chagas,
Leishmanioses e infe??es bacterianas e f?ngicas, necessitando de mais estudos a fim de
identificar as subst?ncias respons?veis por tais atividades e pela citotoxicidade e, valid?-las
atrav?s de outros modelos in vitro e in vivo. / Disserta??o (Mestrado) ? Programa de P?s-gradua??o em Ci?ncias Farmac?uticas, Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, [2016]. / Plants are a potencial source of biologically active substances and they are used for
therapeutic purposes since the beginning of human civilization. Brazil, in turn, holds a vast
biological diversity and has a lot of plant species with medicinal potential. Among the various
biomes of Brazil, the Cerrado is the second largest, registering many medicinal species.
Consequently, it is necessary to invest more in research of medicinal plants as possible new
treatments, especially for the degenerative and chronic disease such as Chagas,
Leishmaniasis, cancer and infections caused by bacteria and fungi, whereof treatment has big
limitations. The objective of this study was the phytochemical screening and biological
activities studies of ethanolic extracts of 12 plants species from the Cerrado, collected in the
municipality of Diamantina, Vale do Jequitinhonha / MG.For the preliminary phytochemical
screening were made chromogenic and precipitation reactions and analysis in thin-layer
chromatography. Cytotoxicity for normal mammalian cells was evaluated in mouse fibroblasts
(L929) and the cell line of breast cancer MDA-MB-231 was used to analyze the antitumor
activity of the extracts. The evaluation of antitripanossomatideo activity was performed using
epimastigotas of Colombiana Trypanosoma cruzi strain and promastigotes of BH46
Leishmania (Leishmania) infantum strain and M2269 Leishmania (Leishmania) amazonensis
strain. The analyze of these activities were based at the colorimetric MTT technique. The
evaluation of antibacterial and antifungal activities was performed by determining the
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) employing the colorimetric Resazurin technique.
Species of bacteria used were Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
and Staphylococcus aureus. In the antifungal activity were used four species of yeast
(Candida albicans, Candida famata, Candida krusei and Candida tropicalis) and two species
of filamentous fungi (Aspergillus niger and Penicillium expansum). Of the 13 extracts
evaluated for cytotoxicity using the L929 strain mouse fibroblasts, all they had some
cytotoxicity level. Some of these extractsthen showed a high toxicity in this assay cell line,
wherein the ethanolic extract of E. erythropappus leaves was the most toxic. In the evaluation
of antitumor activity all extracts showed activity, exception for the extract of P. rigida leaves.
Among these the most promising was either the ethanolic extract of the leaves of E.
erythropappus. Evaluation of trypanocidal activity using Colombian strain of T. cruzi
epimastigotas, present active for nine extracts against this parasite, been the A. aculeata and
leaves E. erythropappus leaf extract the most promising. Leishmanicidal activity for the
M2269 strain of E. erythropappus B. oxyclada leaf extract presented as the most promising
and, for the BH46 strain the T. catahartica role plant extract shows the best results, followed
by the E. erythropappus leaf extract. In the antibacterial activity assay only the B. oxyclada,
P. tomentosa and S. rugosa leaf extracts were active, and the only for P. aeruginosa and S.
aureus. Among these the P. tomentosa extract inhibited a greater number of bacteria with
bactericidal action. Filamentous fungus A. niger and P. expansum were resistant to all extracts
evaluated and C. krusei was the most sensitive yeast. P. tomentosa and B. oxyclada leaf
extracts inhibited more yeast species but with the lowest MIC values. Due these results, it is
suggested that the E. erythropappus of P. tomentosa and B. oxyclada leaf ethanolic extracts
showed the greatest of biological activities, making these the most promising species as
potential sources of bioactive molecules for the treatment of cancer, Chagas disease,
Leishmaniasis and bacterial and fungal infections, yet requiring further studies to identify the
substances responsible for such activities and cytotoxicity and validate them through other
models in vitro and in vivo.
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Prospecção química de esponjas marinhas e bioensaios relacionados às atividades anticâncer in vitro e de defesa em modelo zebrafishSilva, Renata Biegelmeyer da January 2013 (has links)
A descoberta de fármacos a partir de produtos isolados de organismos marinhos tem apresentado um grande crescimento nos últimos anos, principalmente devido aos avanços tecnológicos analíticos, síntese química e biotecnologia. Dentre estes, as esponjas representam uma das principais fontes de metabólitos protótipos para diversas atividades, destacando-se os efeitos antitumorais. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo a investigação química e biológica de três esponjas coletadas na costa sul-brasileira: Haliclona tubifera, Polymastia janeirensis e Scopalina ruetzleri. Considerando a correlação entre câncer, distúrbios da coagulação e desbalanço de espécies reativas de oxigênio (EROs), foram realizados ensaios visando a aquisição destas atividades e a identificação de substâncias bioativas. Para a esponja H. tubifera foram observados interessantes efeitos antitumorais em células de glioma e neuroblastoma humano (IC50 < 20 μg/ml), além das atividades antioxidante e anticoagulante para a fração acetato de etila. O composto majoritário desta fração foi isolado como um derivado N-Boc e sua configuração foi estabelecida utilizando um novo protocolo de dicroísmo circular e semissíntese de derivados. Assim, este esfingosídeo de cadeia longa isolado (2R,3R,6R,7Z)-2-amino-7-octadecene-1,3,6-triol, foi denominado halisphingosine A. Um novo composto minoritário, halisphingosine B foi obtido usando técnicas de isolamento em escala nanomolar. Sua configuração absoluta foi estabelecida por comparação com o composto A. Da mesma forma, para a esponja S. ruetzleri, a fração acetato de etila demonstrou os resultados mais promissores. Um potencial efeito anticâncer e de inibição dos radicais peroxila foi observado. Além disso, um efeito modulador da peroxidação lipídica foi evidenciado em ensaio ex vivo de dienos conjugados. Através da análise por RMN de 1H, verificou-se que a fração era majoritariamente constituída por ácidos graxos, os quais foram derivatizados para caracterização por Cromatografia Gasosa (GC/FID). Foram identificados 32 ácidos graxos principalmente poli-insaturados (53%). Ácidos graxos minoritários não usuais para o ambiente marinho também foram caracterizados. A esponja P. janeirensis apresentou os efeitos citotóxicos mais promissores em células de glioma e neuroblastoma humano, com um IC50 < 1,0 μg/ml para o extrato aquoso (pH 6,8), sendo este efeito pH-dependente, uma vez que o extrato (pH 5,8) não alterou a viabilidade celular. Para P. janeirensis, foi também investigado seu potencial de defesa química em modelo de Zebrafish. Foi observado que o extrato aquoso desencadeia um efeito de fuga, alterando significativamente o comportamento espaço-temporal de peixes Danio rerio. Analisando em conjunto, os dados do presente trabalho representam uma nova contribuição para o estudo químico e biológico de espécies de esponjas marinhas da costa sul-brasileira e apontam as potencialidades destas esponjas na busca de moléculas protótipos para fármacos, especialmente relacionados à terapia do câncer. / Drug discovery from marine natural products has increased in the past few years, mainly due to technological advances in spectroscopy, chemical synthesis and biotechnology. Among all marine animals, sponges represent one of the major sources of prototype metabolites for several biological activities, highlighting the antitumor effects. In this context, this study carried out chemical and biological investigation of three sponges collected on the South Brazilian coastline: Haliclona tubifera, Polymastia janeirensis and Scopalina ruetzleri. Considering the correlation between cancer, clotting disorders and imbalance of reactive oxygen species (ROS), experiments were conducted for acquisition of these activities and identification of bioactive compounds. H. tubifera showed an interesting cytotoxic effect in human neuroblastoma and glioma cell lines (IC50 <20 μg/ml), antioxidant and anticoagulant effect for ethyl acetate (EtOAc) fraction. The major compound of EtOAc fraction was isolated as an N-Boc derivative and its configuration was established using a new circular dichroism protocol with the production of semi-synthetic derivatives. This long chain sphingoid base (2R,3R,6R,Z)-2-aminooctadec-7-ene-1,3,6-triol was named as halisphingosine A. A new minor compound, halisphingosine B was obtained using nanomol scale techniques and their absolute configuration was established by comparison with compound A. Likewise, for the sponge S. ruetzleri, the EtOAc fraction showed the most promising results. A potential anticancer effect, inhibition of peroxyl radicals and modulation effect of lipid peroxidation was observed. Fingerprint 1H NMR analysis showed that this fraction is mainly constituted of fatty acids. Through Fatty Acid Methyl Ester (FAMEs) analysis by GC/FID, it was possible to identify 32 fatty acids, of which around 50% were Polyunsaturated Fatty Acids (PUFAs). In addition, some minor unusual fatty acids for the marine biosphere were identified. It was observed for P. janeirensis the most promising cytotoxic effects on human glioma and neuroblastoma cells, with an IC50 <1.0 μg/ml to aqueous extract (pH 6.8), being this effect pH-dependent, since the extract (pH 5.8) did not affect the cell viability. Moreover, P. janeirensis was investigated along their potential chemical defense in Zebrafish model. Aqueous extract trigged an escape effect, significantly altering the spatio-temporal swimming activity of animals. Taken together, the data presented from this study represent a new contribution to chemical and biological research of marine sponge species from South Brazilian coastline, and point the potentialities of sponges to search chemical prototypes for drugs, especially related to cancer therapy.
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Avaliação da toxicidade e atividade antitumoral de nanopartículas de óxido de cério associados ao óxido de zincoXavier, Aline Lira 26 February 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015-02-26 / Nanomedicine is the use of nanomaterials in developing new therapeutic and diagnostic procedures. However, despite the advantages and different applications of nanoparticles, they also have potential toxic effects that should be properly assessed before use. Metal oxides and, in particular, metal oxide nanoparticles have many applications. Among them, cerium oxide nanoparticles and zinc oxide have shown different pharmacological activities, both alone, and in combination with each other. Cancer is a complex genetic disease which is a major public health problem worldwide, one of the leading causes of death in Brazil. This study aimed to evaluate the toxicity and antitumor activity in vivo of cerium oxide nanoparticles and zinc oxide association (NCZ). Initially it was evaluated the acute preclinical toxicity orally with estimated NCZ LD50 above 2000 mg/kg, therefore, the sample is considered to have low toxicity in our experimental conditions. Subsequently it was performed the evaluation of repeated doses toxicity study (28 days) of NCZ by oral route. The treatment resulted in a significant decrease in the consumption of water and feed, significant increase in enzyme activity of ALT and AST, significant decrease of urea, significant increase in the total white blood cell count, significant decrease in thymus index, significantly increased of ambulation and a decrease in time of self-cleaning and withdrawals. The study of acute toxicity by intraperitoneal route, the LD50 of NCZ was estimated at about 300 mg/kg enabling the choice of doses to be used in the study of antitumor activity. NCZ showed significant antitumor activity in Ehrlich ascites carcinoma model (EAC) at doses of 10, 20 and 40 mg/kg, considering the mass, tumor volume and total cell parameters. In the investigation of its mechanism of action was observed that NCZ increased the percentage of cells in sub-G1 phase, decreased microvessel peritoneal vascular, as well promoted an increased in the concentration of IL-1, IL-10, TNF- and IFN-. It was also evaluated the toxicity of NCZ in animals with EAC submitted to antitumor treatment for nine days. It was observed a significant decrease in feed intake, significant increase in ALT activity, significant decrease in serum urea concentration, significant increase in serum creatinine and significant increase in the mean corpuscular hemoglobin. According to the results, we can infer that NCZ has low toxicity and significant antitumor activity in vivo with mechanism of action probably related to interference with the progression of the cell cycle, inducing apoptosis, increased immune response and antiangiogenic action. / A nanomedicina consiste na utilização de nanomateriais no desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas e de diagnóstico. Todavia, apesar das vantagens e diferentes aplicações das nanopartículas, estas também possuem potenciais efeitos tóxicos que devem ser devidamente avaliados antes de sua utilização. Óxidos de metais e, em especial, nanopartículas de óxido de metais possuem várias aplicações. Dentre eles o óxido de zinco e nanopartículas de óxido de cério já demonstraram diversas atividades farmacológicas tanto de forma isolada, quanto em associação entre si. Especialmente para nanopartículas de óxido de cério, vários estudos mostram seu potencial antitumoral. O câncer é uma doença genética complexa que constitui um importante problema de saúde pública em todo mundo, sendo uma das principais causas de morte no Brasil. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a toxicidade e atividade antitumoral in vivo de nanopartículas de óxido de cério associadas ao óxido de zinco (NCZ). Inicialmente foi avaliada a toxicidade pré-clínica aguda, por via oral, com estimativa de DL50 para NCZ acima de 2000 mg/kg sendo, portanto, a amostra considerada de baixa toxicidade nas condições experimentais avaliadas. Em seguida foi realizada a avaliação da toxicidade pré-clínica de doses repetidas (28 dias) de NCZ, por via oral. O tratamento resultou em diminuição significativa no consumo de água e ração, ureia, índice do timo e tempo de auto-limpeza e levantamentos, assim como resultou em um aumento significativo na atividade enzimática de ALT e AST, contagem total de leucócitos e ambulação. No estudo de toxicidade aguda por via intraperitoneal de NCZ a DL50 foi estimada em torno de 300 mg/kg possibilitando a escolha das doses a serem utilizadas no estudo de atividade antitumoral. NCZ apresentou significante atividade antitumoral em modelo de Carcinoma Ascítico de Ehrlich (CAE) nas doses de 10, 20 e 40 mg/kg, considerando os parâmetros massa e volume tumoral, bem como total celular. Na investigação de seu mecanismo de ação foi observado que NCZ aumentou a percentagem de células na fase sub-G1, reduziu a microdensidade vascular peritoneal, bem como aumentou a concentração de IL-1, IL-10, TNF- e IFN-. Foi avaliada ainda, a toxicidade de NCZ nos animais com CAE submetidos ao tratamento antitumoral de nove dias, sendo observada uma diminuição significativa no consumo de ração e na concentração sérica de ureia, assim como resultou em aumento significativo na atividade da ALT, concentração sérica de creatinina e hemoglobina corpuscular média. De acordo com os resultados obtidos, é possível inferir que NCZ apresenta baixa toxicidade e significante atividade antitumoral in vivo com mecanismo de ação provavelmente relacionado a uma interferência na progressão do ciclo celular com indução de apoptose, aumento da resposta imune antitumoral e ação antiangiogênica.
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Constituintes químicos e atividade farmacológica de Combretum duarteanum cambess. (Combretaceae) / Chemical constituents and Pharmacological activity of combretum duarteanum cambess. (combretaceae)Cabral, Analucia Guedes Silveira 29 August 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013-08-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The family Combretaceae comprises of genera with over 600 species, in which
Combretum and Terminalia are the two largest genera, with about 250 species each.
Aiming to contribute to the chemotaxonomic study of the family Combretaceae and
the genus Combretum, the leaves of Combretum duarteanum were subjected to
phytochemical and pharmacological study. The essential oil (2.0 mL) was obtained
from fresh leaves by steam distillation of the species, and subsequently analyzed by
Gas Chromatography coupled to Massass Spectrometry. The extracts and phases
obtained were subjected to usual chromatographic methods for the isolation and
purification of the chemical constituents. For the identification of the isolated
substances, spectroscopic methods such as infrared, uni-dimensional and bidimensional
spectroscopic 1H NMR and 13C NMR for mass spectrometry were used
in addition to the comparison with published data. Chemical studies of the C.
duarteanum leaves resulted in the identification of twelve substances: cycloartane-
24-ene-1α, 3β-diol (Cd-1), isolated for the first time in the investigated family; 2α, 3β-
urs-12-en-28-oic acid (Cd-2); 4α-carboxy-3β-hydroxy-24-cycloartenol (Cd-3), isolated
for the first time in the genus Combretum; 2α, 3β, 28-trihidroxiurs-12-ene (Cd-4); 2α,
3β acid, 23α-trihidroxiurs-12-ene-28-oic acid and 2α, 3β, 23α-trihydroxyolean-12-ene-
28-oic acid (Cd-5); stigmasterol (Cd-6); stigmasterol and spinasterol (Cd-7); methyl
gallate (Cd-8); 3',5,7-trihydroxy-3, 4'- dimethoxyflavone (Cd-9); 5,7,3',4'-
tetrahydroxyflavone-3-O-galactopyranoside (Cd-10), catechin (Cd-11) and
kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside (Cd-12). The chemical composition of the
essential oil showed twenty-eight components, among which spathulenol (15.1%)
and β-caryophyllene (14.1%) were the major compounds. Hexane, chloroform, ethyl
acetate, methanol extract phases, as well as the Cd-2, Cd-5, and CD-10 substances
were tested against bacterial strains of Gram positive and Gram negative, strains of
the Candida genera. All phases, extracts and substances tested did not show any
significant antibacterial and antifungal activity. Substances Cd-2, Cd-5, Cd-9 and Cd-
10 were tested in vitro during the cytotoxicity assay on Ehrlich ascites carcinoma
cells, in order to evaluate antitumor activity. The substances Cd-2 (IC50 = 17.82
μg/mL) and Cd-5 Cd-2 (IC50 = 31.23 μg/mL) showed potent cytotoxic activity. / A família Combretaceae compreende 18 gêneros com mais de 600 espécies, sendo
os dois maiores gêneros Combretum e Terminalia, com aproximadamente de 250
espécies cada. Visando contribuir para o estudo quimiotaxonômico da família
Combretaceae e do gênero Combretum, as folhas de Combretum duarteanum foram
submetidas ao estudo fitoquímico e farmacológico. O óleo essencial (2,0 mL) foi
obtido das folhas frescas da espécie através da hidrodestilação, sendo
posteriormente analisada por Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de
Massass. Os extratos e fases obtidos foram submetidos a métodos cromatográficos
usuais, para a purificação e isolamentos dos constituintes químicos. Para a
identificação das substâncias isoladas, utilizaram-se métodos espectroscópicos, tais
como Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C uni e
bidimensionais e espectométricos, como espectometria de massas, além de
comparação com dados da literatura. O estudo químico das folhas de C. duarteanum
resultou na identificação de doze substâncias: cicloartan-24-ene-1α,3β-diol (Cd-1),
isolada pela primeira vez na família em estudo; ácido 2α,3β-urs-12-en-28-óico (Cd-
2); 4α-carboxi-3β-hidroxi-24-cicloarteno (Cd-3), isolada pela primeira vez no gênero
Combretum; 2α, 3β, 28-trihidroxiurs-12-eno (Cd-4); ácido 2α,3β,23α-trihidroxiurs-12-
ene-28-óico e ácido 2α,3β,23α-trihidroxiolean-12-ene- 28-óico (Cd-5); estigmasterol
(Cd-6); estigmasterol e espinasterol (Cd-7); galato de metila (Cd-8); 3',5,7-triidroxi-
3,4 -dimetoxiflavona (Cd-9), 5,7,3 ,4 -tetrahidroxiflavona-3-O-galactopiranosídeo (Cd-
10), catequina (Cd-11) e Canferol-3-O-β-D-glicopiranosídeo (Cd-12). A composição
química do óleo essencial apresentou vinte e oito componentes, dentre os quais,
espatulenol (15,1%) e β-cariofileno (14,1%), foram os compostos majoritários. As
fases hexânica, clorofórmica, acetato de etila, o extrato metanólico, bem como as
substâncias Cd-2, Cd-5, e Cd-10 foram testadas frente cepas de bactérias Gram
positivas e Gram negativas, cepas de fungos do gênero Candida. Todas as fases,
extrato e substâncias testadas não mostraram qualquer atividade antibacteriana e
antifúngica considerável. As substâncias Cd-2, Cd-5, Cd-9 e Cd-10 foram testadas in
vitro no ensaio de citotoxicidade em células de carcinoma ascítico de Ehrlich para
avaliar a atividade antitumoral. As substâncias Cd-2 (CI50 = 17,82 μg/mL) e Cd-5 Cd-
2 (CI50 = 31,23 μg/mL) mostraram uma potente atividade citotóxica.
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Prospecção química de esponjas marinhas e bioensaios relacionados às atividades anticâncer in vitro e de defesa em modelo zebrafishSilva, Renata Biegelmeyer da January 2013 (has links)
A descoberta de fármacos a partir de produtos isolados de organismos marinhos tem apresentado um grande crescimento nos últimos anos, principalmente devido aos avanços tecnológicos analíticos, síntese química e biotecnologia. Dentre estes, as esponjas representam uma das principais fontes de metabólitos protótipos para diversas atividades, destacando-se os efeitos antitumorais. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo a investigação química e biológica de três esponjas coletadas na costa sul-brasileira: Haliclona tubifera, Polymastia janeirensis e Scopalina ruetzleri. Considerando a correlação entre câncer, distúrbios da coagulação e desbalanço de espécies reativas de oxigênio (EROs), foram realizados ensaios visando a aquisição destas atividades e a identificação de substâncias bioativas. Para a esponja H. tubifera foram observados interessantes efeitos antitumorais em células de glioma e neuroblastoma humano (IC50 < 20 μg/ml), além das atividades antioxidante e anticoagulante para a fração acetato de etila. O composto majoritário desta fração foi isolado como um derivado N-Boc e sua configuração foi estabelecida utilizando um novo protocolo de dicroísmo circular e semissíntese de derivados. Assim, este esfingosídeo de cadeia longa isolado (2R,3R,6R,7Z)-2-amino-7-octadecene-1,3,6-triol, foi denominado halisphingosine A. Um novo composto minoritário, halisphingosine B foi obtido usando técnicas de isolamento em escala nanomolar. Sua configuração absoluta foi estabelecida por comparação com o composto A. Da mesma forma, para a esponja S. ruetzleri, a fração acetato de etila demonstrou os resultados mais promissores. Um potencial efeito anticâncer e de inibição dos radicais peroxila foi observado. Além disso, um efeito modulador da peroxidação lipídica foi evidenciado em ensaio ex vivo de dienos conjugados. Através da análise por RMN de 1H, verificou-se que a fração era majoritariamente constituída por ácidos graxos, os quais foram derivatizados para caracterização por Cromatografia Gasosa (GC/FID). Foram identificados 32 ácidos graxos principalmente poli-insaturados (53%). Ácidos graxos minoritários não usuais para o ambiente marinho também foram caracterizados. A esponja P. janeirensis apresentou os efeitos citotóxicos mais promissores em células de glioma e neuroblastoma humano, com um IC50 < 1,0 μg/ml para o extrato aquoso (pH 6,8), sendo este efeito pH-dependente, uma vez que o extrato (pH 5,8) não alterou a viabilidade celular. Para P. janeirensis, foi também investigado seu potencial de defesa química em modelo de Zebrafish. Foi observado que o extrato aquoso desencadeia um efeito de fuga, alterando significativamente o comportamento espaço-temporal de peixes Danio rerio. Analisando em conjunto, os dados do presente trabalho representam uma nova contribuição para o estudo químico e biológico de espécies de esponjas marinhas da costa sul-brasileira e apontam as potencialidades destas esponjas na busca de moléculas protótipos para fármacos, especialmente relacionados à terapia do câncer. / Drug discovery from marine natural products has increased in the past few years, mainly due to technological advances in spectroscopy, chemical synthesis and biotechnology. Among all marine animals, sponges represent one of the major sources of prototype metabolites for several biological activities, highlighting the antitumor effects. In this context, this study carried out chemical and biological investigation of three sponges collected on the South Brazilian coastline: Haliclona tubifera, Polymastia janeirensis and Scopalina ruetzleri. Considering the correlation between cancer, clotting disorders and imbalance of reactive oxygen species (ROS), experiments were conducted for acquisition of these activities and identification of bioactive compounds. H. tubifera showed an interesting cytotoxic effect in human neuroblastoma and glioma cell lines (IC50 <20 μg/ml), antioxidant and anticoagulant effect for ethyl acetate (EtOAc) fraction. The major compound of EtOAc fraction was isolated as an N-Boc derivative and its configuration was established using a new circular dichroism protocol with the production of semi-synthetic derivatives. This long chain sphingoid base (2R,3R,6R,Z)-2-aminooctadec-7-ene-1,3,6-triol was named as halisphingosine A. A new minor compound, halisphingosine B was obtained using nanomol scale techniques and their absolute configuration was established by comparison with compound A. Likewise, for the sponge S. ruetzleri, the EtOAc fraction showed the most promising results. A potential anticancer effect, inhibition of peroxyl radicals and modulation effect of lipid peroxidation was observed. Fingerprint 1H NMR analysis showed that this fraction is mainly constituted of fatty acids. Through Fatty Acid Methyl Ester (FAMEs) analysis by GC/FID, it was possible to identify 32 fatty acids, of which around 50% were Polyunsaturated Fatty Acids (PUFAs). In addition, some minor unusual fatty acids for the marine biosphere were identified. It was observed for P. janeirensis the most promising cytotoxic effects on human glioma and neuroblastoma cells, with an IC50 <1.0 μg/ml to aqueous extract (pH 6.8), being this effect pH-dependent, since the extract (pH 5.8) did not affect the cell viability. Moreover, P. janeirensis was investigated along their potential chemical defense in Zebrafish model. Aqueous extract trigged an escape effect, significantly altering the spatio-temporal swimming activity of animals. Taken together, the data presented from this study represent a new contribution to chemical and biological research of marine sponge species from South Brazilian coastline, and point the potentialities of sponges to search chemical prototypes for drugs, especially related to cancer therapy.
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