Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.

Tous les etats issus du démembrement de l'urss ont dû résoudre, depuis 15 ans, une question fondamentale : celle de la définition et de l'affirmation de leur identité. ayant tous la même aspiration à la liberté, à l'autonomie productive, à l'ouverture au monde, ces pays ont commencé à réformer leurs systèmes juridiques, politiques et économiques. toutefois le droit international soviétique, spécifique, fermé dans son propre système et lié fortement à la politique extérieure de l'urss, continue à persister dans les etats post-soviétiques, malgré leur aspiration aux règles des sociétés occidentales juste après l'indépendance. ainsi, le renouvellement de la doctrine et de la pratique internationale des etats post-soviétiques se passe d'abord dans des conditions de permanence de la conception soviétique du droit international d'un côté et du désir de trouver sa place dans la communauté internationale de l'autre. cette rénovation ayant ses particularités dans chaque etat ex-soviétique, a affecté non seulement la formation de la pensée juridique et la pratique diplomatique de ces etats, mais aussi les rapports entre les droits internes et le droit international. c'est à l'époque de la fin de l'antagonisme des blocs qu'on observe l'intégration des etats issus de l'urss dans le monde de la nouvelle répartition des forces /... / International law is a « common language » but the vision of international law is far from being universal. It is a « multiplicity of particular national, regional, individual, institutional visions of international law. One can speak of the existence of regional American, Latin American, European, Asian, African approaches of law, but what about the geographical region of the former Union of Soviet Socialist Republics? In the XXth century one spoke about the Soviet conception of international law, which was a complex phenomenon, having its roots in the Russian legal school, combining the multiculturalism of the Russian Empire and the Soviet state and causing the division of the world into two blocks : Western and Soviet. For over twenty years that the Soviet Union no longer exists and the former Soviet states became independent and sovereign actors in the international arena. Can we therefore speak today about the existence of national approaches to international law of each state of the former USSR ? The objective of this thesis is to present the current state of doctrine and practice of the post-Soviet international law, considering the renewal of approaches of foreign policies of the post-Soviet states, and doctrinal concepts of international legal scholars. Does the post-Soviet doctrine of international law exist ? The contemporary international law is faced with challenges such as regionalization, globalization and the establishment of the rule of law in international law. Faced with these challenges, the doctrine and practice post-Soviet international law have been renewed. What approaches the post-Soviet states adopt in response to the contemporary challenges of regionalization, globalization and the establishment of the rule of law in international law?

Chez la guêpe parasitoïde Venturia canescens, des particules virales dépourvues d'ADN appelées VLP (pour "Virus-like Particules") sont produites spécifiquement dans les ovaires et tapissent le chorion des oeufs qui sont injectés dans la chenille hôte. Les VLP ont une fonction immunosuppressive pour l'hôte parasité et permettent ainsi la survie des oeufs du parasitoïde. Ces VLP résultent de l’intégration d’un nudivirus dans le génome de l’ancêtre de la guêpe, nudivirus qui a été ensuite domestiqué pour former des liposomes viraux capables de véhiculer dans l’hôte des protéines de virulence d'origine cellulaire. L’étude réalisée au cours de cette thèse a eu pour objet, d’une part, d'étudier les mécanismes de domestication virale qui ont conduit au virus symbiotique endogène actuel nommé VcENV (pour V. canescens endogenous nudivirus) et d’autre part, d'apporter des éléments de réponse sur le processus de morphogénèse et le mode d'action parasitaire des VLP. / Viral particles devoid of DNA called VLPs (for Virus-Like Particles) are specifically produced in the ovaries of the parasitoid wasp Venturia canescens and line the chorion of the wasp’s eggs injected into the host caterpillar. VLPs are immunosuppressive and allow parasitoid eggs survival. These VLPs result from the integration of a nudivirus into the wasp ancestor genome, nudivirus which was then domesticated to form viral liposomes capable of carrying, into the host, virulence proteins of cellular origin. The aim of the study carried out during this thesis was, first, to analyze the viral domestication mechanisms that led to the current endogenous symbiotic virus called VcENV (for V. canescens endogenous nudivirus) and secondly to provide some answers on VLPs morphogenesis process and parasitic mode of action.

Le sol présente une variabilité spatiale des propriétés physiques et mécaniques dont les effets sur des structures légères avec semelles filantes et sur les conduites enterrées ne sont pas bien pris en compte dans leur dimensionnement. Cette variabilité naturelle peut être très importante dans le cas de ces ouvrages car elle induit des tassements différentiels, dont les conséquences peuvent être dommageables : fissures dans les murs, les poutres ou encore des fuites dans les réseaux d’assainissement. La variabilité naturelle du sol et l'incertitude liée à la connaissance imparfaite des propriétés du sol et/ou du béton ou de l'acier de la structure sont les principales sources d'incertitude dans le choix des paramètres de calcul pour le dimensionnement de ces structures. Dans cette thèse, une approche analytique avec les méthodes probabilistes (FOSM et SOSM) et le modèle de Winkler, puis numérique avec le couplage de la méthode des éléments finis avec des approches géostatistiques ont été successivement menées pour modéliser le comportement des semelles filantes et des conduites enterrés lorsque les incertitudes sur les propriétés mécaniques du sol et de la structure sont prises en compte dans leur dimensionnement. Il apparait ainsi, l’importance du comportement longitudinal de ces ouvrages et du poids des incertitudes dans leur dimensionnement. / Soil exhibits spatial heterogeneities resulting from the history of its deposition and aggregation processes that occur in different physical and chemical environments. This inherent or natural variability can be very important in the case of the superficial geotechnical works inducing differential settlements, whose consequences on structural response can be harmful: local failures, cracking in beams or walls, leakage in sewers. Natural variability of soil and uncertainty related to imperfect knowledge in soil properties and/or of concrete or steel of the structure, are the major source of uncertainty in the choice of the design parameters. In this thesis the probabilistic methods in geotechnical engineering, the analytical Winkler model and the coupling of the finite element method with geostatistical approaches were successively used to model the behavior of shallow foundations and buried pipe networks when soil and structure uncertainties are considered in their design.