Orientador: Daisy Maria Fávero Salvadori / Coorientador: Nicodemos Teles de Pontes Filho / Resumo: A obesidade tornou-se uma epidemia mundial - "Globesidade". O tecido adiposo é essencial à homeostase corpórea, produzindo moléculas biologicamente ativas como reguladores do metabolismo glicolipídico, moduladores da saciedade e substâncias pró ou antinflamatórias. Seu acúmulo, porém, associa-se à maior incidência de Diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares e câncer. Diversos estudos longitudinais demonstraram a correlação entre obesidade infantil ou adolescente a maior risco cardiovascular na vida adulta e, neste, objetivou-se avaliar a presença de alterações ligadas à obesidade em população brasileira com hábito alimentar irregular. Foram avaliados 75 adolescentes de 10 a 18 anos, escolares e residentes no arquipélago de Fernando de Noronha, utilizando-se cinco diferentes parâmetros: a) nutricional (IMC, cintura [CC], quadril, índice cintura-quadril [ICQ] e frequência de consumo alimentar, aferindo-se itens de risco [I] e protetores [II] do sistema cardiovascular); b) bioquímico (glicemia em jejum, triglicerídeos [TG], colesterol total [CT] e lipoproteínas de alta [HDL-c] e baixa [LDL-c] densidades); c) inflamatório (proteína C-reativa [PCR] ultrassensível, IL-6 e TNF-α); d) vascular (hipertensão arterial sistêmica e espessura do complexo médio-intimal [EMI] carotídeo); e) genotóxico (células micronucleadas). Os participantes foram distribuídos nos grupos nutricionais: obesos (classe I, n = 21), com sobrepeso (classe II, n = 20) e eutróficos (classe III, n = 34), ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obesity has become a global epidemic - "Globesity". The adipose tissue is essential to body homeostasis and is responsible for the production of countless molecules with biological activity, such as some interleukins and others linked to glicolipidic metabolism or appetite control. However, obesity is associated with a higher incidence of type 2 diabetes, cardiovascular diseases and some types of cancer. Once overweight in childhood and adolescence may produce overweight adults, with higher risk for the comorbidities, the present study was designed to evaluate lipidic disease in a population from the Northeastern region of Brazil, with irregular feeding habits. It was evaluated 75 teenagers between 10 to 18 years old, inhabitants from Fernando de Noronha archipelago and selected among students. Five distinct and correlated profiles were established: a) nutritional (waist, hip, BMI and food consumption questionnaire, with qualitative evaluation of items classified as dangerous [I] or protective [II] for cardiovascular system); b) biochemical (serum fasting blood glucose, triglycerides, total cholesterol and fractions); c) inflammatory (C-reactive protein [CRP], IL-6 and TNF-α); d) vascular (high blood pressure and carotid intima-media thickness [IMT]); and e) genotoxic (micronucleated cells from buccal mucosa). Adolescents were classified as: obese (class I, n = 21), overwheighted (class II, n = 20) and eutrophic (class III, n = 34). It was observed significant difference among the three groups for each anthropometric end-points, except height. Serum concentrations of triglycerides, CRP and IL-6 was higher on obese group. No significant difference was observed for IMT among the groups, however boys had superior measures than girls. Similar result occurred to waistto-hip and serum glucose indexes. Negative association between BMI and HDL-c, and... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O indivíduo com diabetes mellitus tipo 2 apresenta um risco de 2 a 4 vezes maior de desenvolver doença cardiovascular (DCV) quando comparado ao não-diabético, sendo que este aumento do risco para o desenvolvimento da DCV também é observado quando na intolerância à glicose (IG) que ocorre em fases mais precoces da história natural do diabetes. Atribui-se ser a presença da síndrome metabólica (SM), que ocorre na maioria dos pacientes com DM2 e IG, um fator importante para o desenvolvimento da DCV nestes indivíduos. Dos componentes da SM, inúmeros estudos destacam a dislipidemia como um dos principais fatores para este risco. A dislipidemia comumente encontrada na IG é caracterizada por hipertrigliceridemia, baixo HDL-C e presença de LDL pequena e densa. Entretanto, como a elevação dos níveis séricos do LDL-C associada ao surgimento de aterosclerose prematura em indivíduos não diabéticos na maioria das vezes não é observada em pacientes com IG, questiona-se se outras alterações do metabolismo lipídico, tais como alterações da cinética do colesterol ou a transferência de lípides das lipoproteínas para a HDL, poderiam estar relacionadas ao maior risco cardiovascular nestes pacientes. Estudo prévio, utilizando uma nanoemulsão lipídica artificial de LDL, verificou uma remoção mais rápida do colesterol na forma livre em pacientes normolipidêmicos com doença arterial coronária (DAC) quando comparada com controles. No presente estudo, utilizou-se a nanoemulsão lipídica artificial para avaliar se esses dois processos envolvidos no metabolismo da LDL e da HDL estão alterados em pacientes com intolerância à glicose que os predispõem à DAC, relacionando estes resultados com fatores de risco cardiovasculares, tais como a resistência à insulina, a obesidade e a dislipidemia. Para tanto, foram estudados 14 pacientes com IG e 15 controles, sem manifestação clínica de DCV, que não utilizam antidiabéticos orais e hipolipemiantes, comparados com controles pareados para idade, sexo, raça, IMC, tabagismo, consumo de álcool, prática de atividade física e doenças associadas. Para o estudo cinético, a nanoemulsão marcada foi injetada endovenosamente e amostras de sangue coletadas ao longo de 24h para a determinação da radioatividade, das curvas de decaimento plasmático e da taxa fracional de remoção (TFR) dos lípides marcados a partir de um modelo de análise compartimental. Foi medida a taxa de esterificação do 3Hcolesterol livre da nanoemulsão no plasma e avaliada a transferência in vitro de lípides da nanoemulsão para a fração HDL. A resistência à insulina foi estimada pelo modelo matemático de homeostase glicêmica (HOMA) e a adiposidade abdominal por tomografia computadorizada de abdômen. A concentração plasmática de colesterol total, LDL-C, HDL-C, triglicérides e de apolipoproteínas não diferiu entre os grupos. O perfil antropométrico relacionado ao peso, IMC e circunferência abdominal foi semelhante entre os grupos. O grupo IG apresentou maior concentração de insulina de jejum (p=0,01), menor sensibilidade à insulina (p<0,01) e maior índice de resistência à insulina (p<0,01). A TFR 14C-EC foi similar nos dois grupos, porém a TFR 3H-CL foi mais rápida no grupo IG comparado com controle (p=0,04). A porcentagem de esterificação do 3H-colesterol da nanoemulsão bem como a transferência de lípides da nanoemulsão para a fração HDL foram semelhantes entre os grupos. A remoção mais rápida do 3H-colesterol livre mostra que ocorreu uma dissociação das partículas de colesterol da nanoemulsão lipídica nos pacientes com intolerância à glicose. Essa dissociação do colesterol pode refletir alterações no metabolismo intravascular da lipoproteína LDL, as quais podem favorecer a aterogênese nesses pacientes / Individuals with diabetes mellitus type 2 are 2 to 4 times more susceptible to cardiovascular disease (CVD) than non-diabetic individuals. This increased risk is also observed for glucose intolerance (GI) which appears in the initial stages of diabetes. The presence of the metabolic syndrome (MS), present in most DM2 and GI patients, is also an important factor contributing to the development of CVD in these individuals. Various MS component studies emphasize dyslipidemia as one of the main contributors for this risk factor. The dyslipidemia commonly associated to GI is characterized by hypertriglyciridemia, low HDL-C and the presence of a small and dense LDL. However, since associated LDL-C levels with the development of premature atherosclerosis in non diabetic individuals is for the most part not observed in GI patients, it is questioned whether other lipid metabolism alterations such as cholesterol kinetics or the lipid transfer to HDL could be related to a greater CVD risk in these individuals. A previous study using an artificial LDL nanoemulsion showed a faster removal rate of the free cholesterol in normolipidemic with coronary artery disease (CAD) patients when compared to control individuals. In this study an artificial lipid nanoemulsion was used to evaluate both these processes involved in the metabolism of LDL and HDL which are both altered in patients with GI that expose them to CAD, and relating the results to CVD factors such as insulin resistance, obesity and dyslipidemia. 14 GI and 15 control individuals participated in this study. All without manifestations of CVD, none using any oral antidiabetic medication or hypolipimeants, paired for age, sex, race, BMI, smoking, alcoholic consumption, physical activity and comorbidities. For the kinetic study, a labeled nanoemulsion was interveneously injected and blood samples collected at determined intervals over a 24 hour period to determine the radiactive plasma decay curves and fractional clearance rate (FCR) of the labeled nanoemulsion lipids through a compartmental analysis model. Plasma esterification rate of the 3H-free cholesterol of the nanoemulsion was measured as was the in vitro transfer from the nanoemulsion to HDL fraction. Insulin resistance was obtained by the glycemic homeostasis mathematical model (HOMA) and abdominal adipose by a computerized tomography of the abdomen. No differences were observed for total cholesterol plasmatic concentrations, LDL-C, HDL-C, triglycerides or apolipoproteins between the two groups. The anthropometric profile related to weight, BMI and abdominal circumference was similar for both groups. The GI group presented higher fasting insulin concentration (p=0.01), less insulin sensitivity (p=0.01) and a greater insulin resistance (p=0.01). The TFR 14C-CE was similar in both groups, although the TFR 3H-CL was faster in the GI group compared to the control group (p=0.04). The esterification percentage of the nanoemulsions 3H-colesterol, as well as the lipid transfer from the nanoemulsion to HDL fraction were similar for both groups. The faster 3H-free cholesterol removal shows that a dissociation of the cholesterol particles of the lipidic nanoemulsion occurred in those patients with GI. This dissociation could possibly reflect alterations in the intravascular LDL lipoprotein metabolism which in turn, may favor atherogenesis in these patients

Os óxidos de colesterol modulam o desenvolvimento da aterosclerose por mediarem a síntese, captação e exportação de colesterol, além de inflamação e citotoxicidade na parede arterial. O exercício físico regular previne e regride a lesão aterosclerótica, por melhorar o perfil lipídico, transporte reverso de colesterol e defesas antioxidantes. A proteína cinase ativada por AMP (AMPK) é um importante mediador dos efeitos metabólicos do exercício físico. Em macrófagos, sua ativação vincula-se ao aumento no efluxo de colesterol e diminuição na captação de LDL. Entretanto, não está claro se o treinamento físico modula as concentrações de óxidos de colesterol, refletindo seu benefício sobre a prevenção da aterosclerose, e se esses efeitos podem ser mediados pela AMPK. O objetivo do presente estudo foi avaliar, em camundongos dislipidêmicos, o papel de 6 semanas de treinamento físico aeróbio sobre: o infiltrado de colesterol arterial e a distribuição de óxidos de colesterol no arco aórtico e no plasma; a expressão gênica de proteínas envolvidas na metabolização de óxidos de colesterol na parede arterial; e o efeito da ativação da AMPK em macrófagos, in vitro, sobre a concentração dos óxidos de colesterol e expressão de genes envolvidos na metabolização de óxidos de colesterol. Para tanto, camundongos machos knockout para apolipoproteína E, com 16 semanas de idade, alimentados com dieta padrão, foram incluídos no estudo. O treinamento físico foi realizado em esteira, 15 m/min, por 60 min, 5 dias/semana, durante 6 semanas. Lípides plasmáticos e glicose foram determinados por ensaio enzimático e glicosímetro, respectivamente, antes e após o treinamento físico. Colesterol arterial e óxidos de colesterol foram avaliados por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa. A expressão de genes envolvidos no metabolismo de lípides foi avaliada RT-qPCR. Os resultados foram comparados por ANOVA de um fator com pós-teste de Newman-Keuls ou teste t de Student. Peso corporal, colesterol total, TG, HDL-c, glicose e óxidos de colesterol no plasma foram semelhantes entre os grupos. O treinamento físico aumentou a concentração de 7alfa-OH C (70%) e reduziu a de colesterol (32%) na aorta. Além disso, o exercício físico aumentou a expressão gênica da Cyp27a1 (54%), Cd36 (75%), Cat (70%), Prkaa1 (AMPKalfa1) (40%) e Prkaa2 (AMPKalfa2) (51%) e reduziu Abcg1 (31%), Olr1 (LOX-1) (65%), Cyp7b1 (35%) e Ch25h (48%). Nenhuma alteração foi observada na expressão de Abca1, Nr1h3 (LXRalfa) e Nr1h2 (LXRbeta). Nos macrófagos, a ativação da AMPK por AICAR, reduziu o conteúdo de 7alfa-OH C após estimulo com HDL2. O tratamento com AICAR aumentou a expressão gênica de Abca1 (52%) e Cd36 (220%) e diminuiu Prkaa1 (19%) e Cyp27a1 (47%), e não alterou Abcg1, Nr1h3 e Nr1h2. Em conclusão, em camundongos dislipidêmicos, o treinamento físico aeróbio, por 6 semanas, aumentou a concentração de 7 beta -OH C, o que se vincula à maior expressão de Cd36 no arco aórtico. A rápida difusão de óxidos de colesterol, como via complementar ao transporte reverso de colesterol, pode também ser favorecida pelo aumento e redução, respectivamente, na expressão de Cyp27a1 e Cyp7b1, favorecendo maior liberação de 27-OH C das células. Juntamente com suas ações diretas que beneficiam o transporte reverso de colesterol, previamente descritas o treinamento físico diminui a concentração de colesterol na parede arterial, prevenindo a aterosclerose. Baseado nos ensaios in vitro a ativação da AMPK não parece contribuir para o aumento das concentrações de óxidos de colesterol após treinamento físico / Oxysterols modulate the development of atherosclerosis by mediating cholesterol synthesis, uptake and exportation as well as inflammation and cytotoxicity in the arterial wall. Regular physical exercise prevents and regresses atherosclerosis by improving lipid metabolism, reverse cholesterol transport and antioxidant defenses. AMP-activated protein kinase (AMPK) plays an important role in the beneficial metabolic adaptations of physical exercise. In macrophages, its activation is related to the enhancement in cholesterol efflux and reduction in LDL uptake. However, it is not clear whether exercise training benefits in atherosclerosis is mediated by its action in oxysterols concentrations, and whether this can be modulated by AMPK. The aim of this study was to evaluate the role of a 6-week aerobic exercise training program in dyslipidemic mice in the arterial and plasma accumulation of cholesterol and oxysterols subspecies; expression of genes related to oxysterols metabolisms in the aortic arch, and the effect of AMPK activation in macrophage on the concentration of oxysterols and expression of genes linked to oxysterols metabolism. Sixteen-week-old male apoE knockout mice fed a chow diet were included in the protocol. Animals were trained in a treadmill running, 15 m/min, 60 min, 5 days/week, during 6 weeks. Plasma lipids and glucose were determined by enzymatic techniques and glycosometer, respectively. Cholesterol in aortic arch and oxysterols were measured by gas chromatography/mass spectrometer. The expression of genes involved in lipid metabolism was determined by RT-qPCR. Results (mean ± SD) were compared by one-way ANOVA with Newman-Keuls posttest or Student\'s t-test. Body weight and plasma total cholesterol, TG, HDL-c, glucose, and oxysterols were similar among groups. The exercise training enhanced 7beta-hydroxycholesterol (70%) and reduced cholesterol (32%) in the aortic arch. In addition, exercise increased Cyp27a1 (54%), Cd36 (75%), cat (70%), Prkaa1 (AMPKalpha1) (40%) and Prkaa2 (AMPKalpha2) (51%) mRNA. No changes were observed in the expression of Abca1, Nr1h3 (LXRalpha) and Nr1h2 (LXRbeta). In macrophages, the activation of AMPK by AICAR, reduced 7beta-hydroxycholesterol level after stimulation by HDL2. Treatment with AICAR increased Abca1 (52%) and Cd36 (220%), decreased Prkaa1 (19%) e Cyp27a1 (47%), and did not change Abcg1, Nr1h3 e Nr1h2. In conclusion, in dyslipidemic mice aerobic exercise training increases the nonenzymatic-driven oxysterol, 7beta-hydroxycholesterol, which is related to the enhanced expression of Cd36. The rapid diffusion of oxysterols, as a complementary pathway for the reverse cholesterol transport, may also be favored by the increase and reduction of Cyp27a1 and Cyp7b1 expressions, respectively, which in turns favors 27-OH C desorption from cells. Together with its direct role in improving reverse cholesterol transport as previously reported, aerobic exercise training diminishes cholesterol accumulation in the arterial wall preventing atherosclerosis. Based on in vitro assays, the AMPK activation does not seem to contribute to the effect of exercise in increasing oxysterols

Introdução:O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associado ao aumento da mortalidade por doença arterial coronária (DAC). O DM2 afeta o metabolismo de lípides, levando à dislipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia e baixa concentração plasmática de HDL-colesterol. Transferências de lípides entre HDL e outras lipoproteínas são passos cruciais no metabolismo e função da HDL. Objetivo: Investigar se o desenvolvimento de DAC em pacientes com DM2 está associado com alterações na transferência de lípides para HDL. Métodos: Foram estudados 79 pacientes com DM2 portadores de DAC obstrutiva (DM2-DAC) e 76 pacientes com DM2 e artérias coronárias angiograficamente normais (DM2). Foram avaliados o perfil lipídico, apolipoproteínas, composição lipídica da HDL, dosagem de CETP e LCAT. No ensaio de transferência, as amostras de plasma foram incubadas por 1h a 37º com uma nanoemulsão artificial marcada com 3H-éster de colesterol e 14Cfosfolípides ou 3H -triglicérides e 14C-colesterol não esterificado. A quantificação da transferência de lípides da nanoemulsão doadora para a HDL foi feita após a precipitação da fração não HDL. O tamanho da HDL foi medido por laser light scattering. Resultados: Os pacientes DM2-DAC apresentaram maior concentração de colesterol total (DM2-DAC=218±48; DM2=193±36; p < 0,001), LDL-C (147±44 vs 124±33; p < 0,001) e apoB (103,1±20,4 vs 96,0 ± 19,5; p = 0,03) que o grupo sem DAC. Os grupos não mostraram diferença com relação à concentração plasmática de triglicérides (DM2-DAC=171 ± 73; DM2=154 ± 70; p=0,1) e HDL-C (41±9 vs 38±8; p=0,07). A transferência de éster de colesterol (4,0 ± 0,6 vs 4,3 ± 0,7; p=0,005) e de colesterol não esterificado (7,6 ± 1,2 vs 8,2±1,5; p=0,006) foi menor no grupo com DAC, porém esse grupo teve maior concentração de colesterol não esterificado no plasma (36,3 ± 8,0 vs 33,6±6,5 ;p=0,02). A concentração de CETP foi menor no grupo DM2DAC (2,1±1,0 vs 2,5 ±1,1; p=0,02 ). O diâmetro das partículas de HDL não diferiu entre os grupos (8,9 ± 1,2 vs 9,0±0,6; p=0,4), nem a composição lipídica da HDL (éster de colesterol: 52,2 ± 10,8 vs 50,6 ± 10,7; p=0,38; colesterol não esterificado: 9,0 ± 2,8 vs 8,4 ± 2,7; p=0,19; triglicérides: 13,4 ± 3,9 vs 12,4 ± 3,9; p=0,11e fosfolípides:77,2 ± 16,7 vs 78,8 ± 20,5; p=0,60). A atividade da enzima LCAT não diferiu entre os grupos (1,34 ± 0,12 vs 1,33 ± 0,10; p=0,9). As transferências de todos os lípides apresentaram correlação entre si. Na análise multivariada, a presença de DAC influenciou a transferência de éster de colesterol, quando ajustado para HDL-C, apoA1, CETP massa e LDL-C (r2=0,5, p=0,03) e a transferência de colesterol não esterificado, quando ajustado para apoA1, apoB, LCAT, glicemia, idade e sexo (r2 = 0,7, p = 0,003). Conclusão: Na amostra estudada, pacientes diabéticos portadores de DAC apresentam menor transferência de colesterol para HDL comparados com os pacientes diabéticos sem DAC obstrutiva / Aim: Type 2 diabetes mellitus (DM2) is associated with morbidity and mortality secondary to coronary artery disease (CAD). DM2 affects lipid metabolism, and diabetic dyslipidemia is characterized by increased levels of tryglicerides and reduced levels of HDL-cholesterol. Lipid transfer between HDL and the other lipoproteins is a crucial step in HDL function and metabolism. Objective: The purpose of this study was investigate whether the susceptibility of patients with type 2 diabetes mellitus to develop CAD is related with alterations in lipid transfers to HDL. Methods: 79 patients with DM2 and obstructive CAD (DM2- CAD) and 76 with DM2 (DM2 group) and angiographic normal coronary arteries were studied. Lipid profile, apolipoproteins, HDL lipid composition, CETP and LCAT activity were evaluated. In the lipid transfer assay, fasting plasma samples were incubated for 1h at 37°C with a donor artificial nanoemulsion labeled with 3H -cholesteryl-esters and 14C-phospholipids or 3H-triglycerides and 14C-unesterified cholesterol. Radioactive lipids transferred from the donor nanoemulsion to HDL were quantified in the supernatant after chemical precipitation of non-HDL fractions and nanoemulsion. HDL size was measured by laser light scattering. Results: In DM2-CAD, total cholesterol (DM2- DAC=218 ± 48; DM2=193±36; p < 0,001), LDL-C (147 ± 44 vs 124±33; p < 0,001) and apoB (103,1±20,4 vs 96,0±19,5; p=0,03) were higher than in DM2 group. The groups showed no differences with respect to plasma triglycerides levels (DM2-DAC=171± 73; DM2=154 ± 70; p=0,1) nor HDL-C (41 ± 9 vs 38±8; p=0,07). DM2-CAD showed diminished transfer to HDL of esterified cholesterol (4,0±0,6 vs 4,3 ± 0,7; p = 0,005) and unesterified cholesterol (7,6 ± 1,2 vs 8,2 ± 1,5; p=0,006). However, the DM2-CAD group showed higher levels of plasmatic unesterified cholesterol (36,3±8,0 vs 33,6±6,5 ;p=0,02). CETP mass was lower in the DM2- CAD group (2,1 ± 1,0 vs 2,5 ± 1,1; p=0,02 ). HDL particle diameter was not different between groups (8,9±1,2 vs 9,0 ± 0,6; p=0,4) neither its lipid composition (esterified cholesterol: 52,2 ± 10,8 vs 50,6 ± 10,7; p=0,38; unesterified cholesterol: 9,0 ± 2,8 vs 8,4 ± 2,7; p=0,19; triglycerides: 13,4 ± 3,9 vs 12,4 ± 3,9; p=0,11; phospholipids: 77,2 ± 16,7 vs 78,8 ± 20,5; p=0,60). LCAT activity was not different in the two groups (1,34±0,12 vs 1,33±0,10; p=0,9). In multivariate analysis, DAC influenced cholesteryl ester transfer, when adjusted to HDL-C, apoA1, CETP mass and LDL-C (r2=0,5, p=0,03), and unesterified cholesterol transfer, when adjusted to apoA1, apoB, LCAT, glycemia, age and sex (r2=0,7, p=0,003). Conclusion: In these sample, DM2-CAD patients show diminished cholesterol transfer to HDL particles when compared to diabetic patients without obstructive CAD

A aterosclerose é uma doença progressiva crônica. Embora segmentar, é generalizada e acomete as artérias carótidas, propiciando maior risco de acidente vascular cerebral. Utilizamos dois métodos diagnósticos, nesta avaliação, que foram a ultra-sonografia modo B em escala de cinza associada também a fluxo Doppler colorido, e a ressonância magnética (RM) com seqüências ponderadas em T1 e T2, ambas pelas técnicas \"black-blood\" (BB) e \"fat sat black-blood\" (FSBB), e angiografia por ressonância magnética \"time-of-flight\'\' tridimensional (3D TOF), com e sem a administração do contraste paramagnético. Objetivou-se a identificação de ateromas carotídeos em pacientes coronariopatas, comprovados por cateterismo cardíaco com indicação de terapia cirúrgica. Realizou-se a estimativa do grau de estenose das artérias carótidas internas, através de ultra-sonografia com fluxo Doppler colorido (UDC) e angiografia por ressonância magnética (ARM), comparando-se os métodos. Também foram feitas comparações entre a ecogenicidade das placas visualizadas através de ultra-sonografia (USG), com a intensidade de sinal adquirida pelos exames de ressonância magnética (RM). Foi realizada avaliação de qualidade de imagens e confiabilidade inter-observadores, nos exames de ressonância magnética. Houve alta incidência de aterosclerose carotídea, nos pacientes em estudo. Do total de 100 segmentos carotídeos analisados por ultra-sonografia, com fluxo Doppler colorido para estimativa do grau de estenose, 81% apresentaram algum tipo de estenose, sendo o grau leve (grau II) predominante, evidenciado em 59% dos casos. Avaliamos a associação entre o grau de estenose visualizado através de UDC e ARM, com e sem contraste, e houve reprodutibilidade marginal entre os métodos. Observaram-se alterações de intensidade de sinal das paredes vasculares nos exames de RM, nas seqüências ponderadas em T1-BB, T1-FSBB, T2-BB e T2-FSBB, entre 71% e 72%. O aumento da intensidade de sinal foi predominante. Nas 72 placas com ecogenicidade tipo 4, houve aumento da intensidade de sinal em 13,9% em 3D TOF, 59,7% em T1-BB, 65,3% em T1-FSBB, 62,5% em T2-BB e 66,7% em T2-FSBB. Nas placas com ecogenicidade tipo 2, houve aumento da intensidade de sinal em 42,9% em 3D TOF, 71,4% em T1-BB e T1-FSBB, 85,7% em T2-BB e 71,4% em T2-FSBB. Nas placas com ecogenicidade tipo 1, houve aumento da intensidade de sinal em 50,0%, nas seqüências ponderadas em 3D TOF, T1 e T2. Em 19 segmentos carotídeos, a USG foi considerada normal. Quando os mesmos segmentos foram avaliados através de RM, observou-se aumento da intensidade de sinal em 21,1% em 3D TOF, 47,4% em T1-BB, 57,9% em T1-FSBB, 52,6% em T2-BB e T2-FSBB. Não houve correlação entre os tipos de ecogenicidade das placas visualizadas através de USG, com as alterações de intensidade de sinal pela RM. A avaliação da qualidade de imagens dos exames de RM, com cortes no plano axial nas seqüências ponderadas em T1 e T2 (BB e FSBB), foi considerada ótima e, em 3D TOF, muito boa. A qualidade de imagem dos exames de ARM, com e sem contraste, foi considerada excelente. Notou-se ótima reprodutibilidade inter-observadores, com valores de índice Kappa acima de 0,71 / Atherosclerosis is a chronic progressive disease. Although being segmental, atherosclerosis is systemic and attacks carotid arteries, propitiating a greater risk of cerebral vascular accident. In this assessment, we have applied two diagnostic imaging methods such as gray-scale B-mode ultrasound (US) in association with color flow Doppler (CFD-US) and T1 and T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI) sequences, using black-blood (T1-BB and T2-BB) and black-blood with fat saturation (T1-FSBB and T2-FSBB) techniques, and magnetic resonance angiography (MRA) with and without paramagnetic contrast agent (three-dimensional time-of-flight, 3D TOF). Our objective was the identification of carotid atheromas in patients with coronary artery disease - as confirmed by cardiac catheterism, and referred to cardiac surgery. The degree of stenosis of the internal carotid arteries was estimated by CFD-US and by MRA, and the results from both methods were compared. The echogenicity of carotid plaques as seen by US and the signal intensity of MR images were also compared. Evaluation of image quality and inter-rater reliability of evaluation of MR images were also performed. There was a high incidence of carotid atherosclerosis in the patient population under study. From a total of one hundred (100) carotid artery segments analyzed by CFD-US for stenosis degree estimation, 81% showed some degree of stenosis, with a predominance of mild grade (grade II), which was detected in 59.0% of the cases. We have evaluated the association between the degree of stenosis visualized by CFD-US and by MRA with and without contrast agent and there was a marginal reproducibility between these methods. It was observed changes in artery wall signal intensity of 71% to 72%, in the T1-BB, T1-FSBB, T2-BB and T2-FSBB sequences of the MRI examinations. Increases in signal intensity were predominant. Among 72 plaques with echogenicity type 4, the signal intensity has increased 13.9% in 3D TOF, 59.7% inT1-BB, 65.3% in T1-FSBB, 62.5% in T2-BB and 66.7% in T2-FSBB. Among plaques with echogenicity type 2, the signal intensity has increased 42.9% in 3D TOF, 71.4% in T1-BB and T1-FSBB, 85.7% in T2-BB and 71.4% in T2-FSBB. Plaques with echogenicity type 1, showed signal intensity increase of 50.0% in the 3D TOF, T1 and T2 weighted MRI sequences. In 19 carotid artery segments, CFD-US was considered normal. When the same segments were evaluated by MRI, it was noted an increase of the image signal intensity in 21.1% in 3D TOF, 47.4% in T1-BB, 57.9% in T1-FSBB, 52.6% in T2-BB and T2-FSBB. There was no correlation between the types of plaque echogenicities seen by the CFD-US with the changes of signal intensity seen by MRI. The image quality and interobserver reliability of MR examinations were evaluated. The image quality of the T1 and T2-weighted axial MR images was considered excellent and for 3D TOF images, the quality was considered very good. The quality of the MRA images with and without paramagnetic contrast agent was considered excellent. It was noted an excellent interobserver reproducibility with values of Kappa index greater than 0.71

O experimento foi realizado no Biotério Experimental da USP em Pirassununga - SP. Na primeira fase foram utilizados 42 coelhos machos em crescimento da raça Nova Zelândia mantidos individualmente durante todo o experimento. O ensaio biológico totalizou 150 dias. Na Fase 1 os animais receberam dietas com indução de hipercolesterolemia (0,5% de colesterol), com desequilíbrio na proporção de Omega-6/Omega-3 (n-6:n-3) de 15:1 e vice versa e balanço na proporção de n-6:n-3 de 4:1 (controle), totalizando 6 ensaios, os quais foram divididos aleatoriamente em 7 grupos de 6 coelhos cada. Óleos de girassol e de peixe foram utilizados como fontes de ácidos graxos poli-insaturados n-6 e n-3, respectivamente. Na Fase 2, os animais remanescentes continuaram recebendo as mesmas dietas, exceto no grupo B (hipercolesterolemia) que passou a receber o tratamento controle para verificar o efeito. No final da Fase 1, três animais de cada grupo foram eutanasiados com retirada da artéria aorta para determinação de placas lipídicas, histopatológica, colesterol total e imunohistoquímica para verificação da expressão da enzima LDL-receptor e determinação histopatológica do tecido hepático. Em soro foram realizadas determinações de perfil de ácidos graxos, colesterol total, LDL e HDL-colesterol e triacilgliceróis. Células endoteliais aórticas de coelhos foram isoladas para a realização do teste dose resposta com óleo de peixe para identificar a melhor relação do consumo destes ácidos graxos comparando com o experimento in vivo. O objetivo deste trabalho foi monitorar os efeitos do fornecimento de cada dieta sobre o teor de colesterol total, LDLcolesterol, HDL-colesterol e triacilgliceróis em sangue de coelhos. No geral, o perfil de ácidos graxos no soro correspondeu diretamente com a dieta consumida. Os principais efeitos dos ácidos graxos poli-insaturados Omega 3 foi a redução dos lipídios séricos quando os coelhos remanescentes da dieta hipercolesterolêmica (0,5% de colesterol e n-6:n-3 de 2:1) passaram a receber o equilíbrio da relação de ácidos graxos 4:1 de n-6:n-3. O teor de colesterol total no soro, artérias e o crescimento dos ateromas foram influenciados pelo elevado consumo de ácidos graxos n-6 e n-3 associados à adição de colesterol nas dietas. Por outro lado verificamos que o excesso de Omega 3 associado ou não ao colesterol contribuiu para o agravamento das placas ateroscleróticas inclusive deposição de cálcio nas mesmas e paredes endoteliais. Provavelmente, o excesso de n-3 tenha ocasionado efeito contrário às suas funções anti-inflamatória, antiagregatória e anti-trombótica. Dietas hipercolesterolêmicas provocaram esteatose hepática e o elevado consumo de Omega-6 em detrimento do baixo consumo de Omega -3 induziram hepatite crônica. Já o consumo elevado de Omega-3, sem colesterol, regrediu a esteatose hepática nos animais. O consumo equilibrado de n-6:n-3 reduziu a expressão da enzima LDL-receptor no grupo que anteriormente recebeu dieta hipercolesterolêmica. Ressaltando-se a importância do consumo equilibrado destes ácidos graxos já que esta enzima é controlada pelo colesterol livre circulante. No teste dose-resposta em células endoteliais da aorta de coelhos foi evidenciado que a melhor proporção de n-6:n-3 seria de 9 vezes mais do que a concentração de Omega 3 recomendada de 5:1. / The experiment was conducted at the Experimental Biotery by USP in Pirassununga - SP. In the first phase were used 42 male rabbits growing New Zealand breed individually maintained throughout the experiment. The biological assay amounted to 150 days. In phase 1, the animals received diets induced hypercholesterolemia (0.5% cholesterol) with imbalance in the ratio of Omega-6 / Omega-3 (n-6 / n-3) 15:1 and vice versa, and balance the ratio of n-6 / n-3 of 4:1 (control), totaling six tests, which were randomly divided into 7 groups of six rabbits each. Sunflower and fish oils were used as sources of fatty acids polyunsaturated n-6 and n-3, respectively. In Phase 2, the remaining animals continued to receive the same diets except in group B (hypercholesterolemia) who went on to receive the control treatment to check the effect. At the end of Phase 1, three animals from each group were sacrificed with the aorta artery removed for determination of lipid plaques, histopathology, immunohistochemistry and total cholesterol to verify the expression of LDL-receptor enzyme and determination of histopathological liver tissue. In serum profile were made determinations of fatty acids, total cholesterol, LDL and HDL cholesterol and triglycerides. Aortic endothelial cells of rabbits were isolated to perform the dose response test with fish oil to identify the best value for the consumption of these fatty acids compared to the in vivo experiment. The objective of this work was to monitor the effects of provision for each diet on total cholesterol, LDL-cholesterol, HDLcholesterol and triglycerides in the blood of rabbits. In general, the profile of fatty acids in serum corresponded directly with the diet consumed. The main effects of polyunsaturated Omega 3 fatty acids was the reduction of serum lipids when the remaining rabbits with hypercholesterolemic diet (0.5% cholesterol and n-6: n-3 2:1) have received the balance of the relationship fatty acid 4:1 n-6: n-3. The total cholesterol content in serum, the growth of arteries and atheroma were influenced by a high intake of n-6 fatty acids and n-3 associated with the addition of cholesterol in diets. On the other hand we verified that the excess of Omega 3 with or without cholesterol contributed to the aggravation of the atherosclerotic plaques including deposition of calcium in them and endothelial walls. Probably the excess of n-3 has caused the opposite effect to their anti-inflammatory, anti-thrombotic and anti-aggregatory functions. Hypercholesterolemic diets caused hepatic steatosis and high intake of Omega-6 to the detriment of low consumption of Omega -3 induced chronic hepatitis. High consumption of Omega-3, no cholesterol, decreased hepatic steatosis in animals. Highlighting the importance of the balanced intake of this fatty acids, since this enzyme is controlled by circulating free cholesterol. In dose-response test in endothelial cells of the rabbits aorta was evident that the best ratio of n-6: n-3, nine times more than the recommended concentration of Omega 3 to 5:1.

O presente estudo foi realizado para investigar a relação entre forças hemodinâmicas locais e remodelamento intimal e medial nos segmentos pré-estenose e pós-estenose da parede da aorta abdominal de ratos submetidos à estenose acentuada. Foram utilizados ratos Wistar machos divididos em dois grupos: sham-operado, grupo controle em que a aorta foi apenas manipulada, e grupo estenosado, animais submetidos à cirurgia de estenose da aorta abdominal. As aortas demonstraram duas respostas remodeladoras distintas e diferentes ao estímulo hemodinâmico induzido pela coarctação infra-diafragmática. A primeira é o remodelamento no segmento pré-estenótico hipertensivo com tensão circunferencial da parede aumentada associada com estresse tensional normal, fluxo laminar e tensão de cisalhamento normal. As células endoteliais eram heterogêneas, aumentadas em tamanho e alongadas em direção ao fluxo. Além disso, observou-se conspícuas placas neointimais difusamente distribuídas e espessamento medial. Nossos achados sugerem que a tensão circunferencial da parede aumentada devido a hipertensão tem papel fundamental no remodelamento desse segmento através de efeitos biomecânicos sobre o estresse oxidativo e expressão aumentada de TGF-?. A segunda é o remodelamento no segmento pós-estenótico normotenso com fluxo turbilhonar e baixa tensão de cisalhamento na parede associados a tensão circunferencial da parede e estresse tensional normais. As células endoteliais apresentavam-se semelhantes aos controles, exceto por alterações fenotípicas focais associadas à presença de conspícuas placas neointimais focalmente distribuídas, similares mas muito maiores que as encontradas no segmento pré-estenose. Mais estudos são necessários para se determinar como as forças mecânicas do fluxo turbilhonar e da baixa tensão de cisalhamento na parede são detectadas e traduzidas em sinais bioquímicos para as células e convertidas em alterações fenotípicas patofisiologicamente relevantes. / The present investigation was carried out to evaluate the relationship between local hemodynamic forces and intimal and medial remodeling in the proximal and distal segments of the arterial walls of rats in relation to severe stenosis of the aorta. Male Wistar young rats were divided randomly into: operated group, animals submitted to surgical abdominal aorta stenosis, and sham-operated group, a control group of animals submitted to sham operation to simulate abdominal aorta stenosis. Constricted aortas showed two distinct adaptive remodeling responses to hemodynamic stimuli induced by coarctation. The first is remodeling in the hypertensive prestenotic segment with increased circumferential wall tension associated with normal tensile stress, laminar flow/normal wall shear stress. The remodeling in this segment is characterized by enlarged heterogeneous endothelial cells, elongated in the direction of the blood flow, diffusely distributed neointimal plaques, appearing as discrete bulging toward the vascular lumen, and medial thickening. Our findings suggest that increased circumferential wall tension due to hypertension play a pivotal role in the remodeling of the prestenotic segment through biomechanical effects on oxidative stress and increased TGF-? expression. The second is remodeling in the normotensive poststenotic segment with turbulent flow/low wall shear stress and normal circumferential wall tension and tensile stress. The remodeling in this segment is characterized by groups of endothelial cells with phenotypic alterations and focally distributed neointimal plaques, similar but many of them larger than those found in the prestenotic segments. Further studies are needed to determine how the mechanical forces of turbulent flow/low shear stress are detected and transduced into biochemical signaling by the cells of the artery walls and then converted into pathophysiologic relevant phenotypic changes.

Estudos comparativos prévios com inclusão de lesões de bifurcação selecionadas sugerem ausência de benefício de implante eletivo de dois versus stent único. No entanto, a aplicabilidade do técnica provisional parece ser dependente da complexidade da lesão de bifurcação. A área luminar da lesão após tratamento percutâneo, conforme medida pelo ultrassom intracoronário, tem demonstrado valor preditivo significante na evolução tardia dos pacientes submetidos a ICP. Os objetivos desta análise foram avaliar as dimensões luminares de lesões de bifurcação coronária complexas tratadas por ICP, conforme a análise pelo ultrassom, e correlacionar os achados com os resultados imediatos e tardios. Também objetivou-se identificar preditores angiográficos e ultrassonográficos de falência do ramo lateral nos diferentes passos do tratamento e seguimento. Entre maio de 2008 e agosto de 2009, 59 pacientes portadores de lesão de bifurcação complexa, com comprometimento significativo (estenose > 50%) dos dois ramos e lesão no ramo lateral extendendo-se além do óstio, foram abordados inicialmente com pré-dilatação do ramo lateral, a qual foi realizada com sucesso (estenose < 50%, fluxo TIMI 3, sem dissecção) em 54 pacientes (91,5%). Esse pacientes foram então randomizados para tratamento com stent único (estratégia provisional) (n = 27) versus stent duplo (n = 27). Durante o procedimento, 6 pacientes alocados no grupo stent único apresentaram falência do tratamento no ramo lateral (estenose residual >50%, fluxo TIMI < 3 ou dissecção), sendo que, 5 pacientes receberam stent adicional no ramo lateral para otimizar o resultado angiográfico. Ao final do procedimento, os valores médios e desvios padrão (DP) da área mínima do lúmen no óstio do ramo lateral (desfecho primário) foram 3,37 (1,62) mm2 no grupo stent único versus 5,50 (1,41) mm2 no grupo stent duplo (p < 0,001), conforme a alocação randômica. No seguimento angiográfico de 9 meses, as taxas de reestenose no ramo lateral foram 21,7% no grupo stent único versus 4% no grupo stent duplo (p = 0,06), sendo que, todas as recorrências envolveram a localização ostial. Considerando-se o tratamento recebido, a taxa de reestenose no ramo lateral foi significantemente maior nos pacientes tratados com stent único versus stent duplo (27,8% versus 3,3%, p = 0,01). Os preditores de falência da estratégia provisional foram: excêntricidade da lesão (p = 0,02), área mínima do lúmen (p = 0,08) e diâmetro mínimo do lúmen no óstio do ramo lateral (p = 0,06), extensão da lesão (p = 0,09) e percentual de estenose (p = 0,07) do ramo lateral. Com relação a reestenose angiográfica no ramo lateral, os preditores foram: área mínima do lúmen no óstio do ramo lateral ao final do procedimento (p = 0,03), tratamento com stent duplo (p = 0,02), diâmetro mínimo do lúmen (p = 0,03) e percentual de estenose (p = 0,02) no óstio do ramo lateral ao final do procedimento, ganho imediato no óstio do ramo lateral (p = 0,09) e diâmetro de referência do ramo lateral (p = 0,03). Estes resultados sugerem que lesões de bifurcação coronária complexas beneficiam-se de tratamento percutâneo com abordagem inicial com estratégia de dois stents, sendo que, tal benefício esteve relacionado a obtenção de maior área luminar no óstio do ramo lateral. / Previous comparative studies including selected bifurcation lesions have shown no advantage of elective double stenting implantation versus single stenting. However, the applicability of the provisional technique appears to be dependent on the bifurcation lesion complexity. The lesion luminal area after percutaneous treatment, as assessed by intravascular ultrasound, has demonstrated significant predictive value in the late follow-up of patients undergoing PCI. The objectives of this analysis were to evaluate the lesion luminal dimensions of complex coronary bifurcation lesions, as assessed by intravascular ultrasound, and to correlate such findings with acute and late outcomes. Also, it was aimed to identify angiographic and intravascular ultrasound predictors of side branch failure throughout the procedural steps and follow-up. Between may 2008 and august 2009, 59 patients with complex bifurcation lesions, including significant involvement (> 50% stenosis) of both branches and side branch lesion length extending from its ostium, were approached initially with side branch predilatation, which was successful (< 50% stenosis, TIMI 3 flow, no dissection) in 54 patients (91.5%). These patients were then randomized for treatment with single stenting (provisional strategy) (n = 27) versus double stenting (n = 27). During procedure, 6 patients allocated in the single stenting arm presented side branch failure (> 50% residual stenosis, TIMI flow < 3 or dissection), given that 5 patients received an additional stent in the side branch in order to optimize the angiographic result. At final procedure, the mean value and standard deviation (SD) for minimum lumen area at the side branch ostium (primary endpoint) were 3.37 (1.62) mm2 in single stenting versus 5.50 (1.41) mm2 in double stenting (p < 0.001), according to the randomized allocation. In the angiographic follow-up at 9 months, the restenosis rates in the side branch were 21.7% in single stenting versus 4% in double stenting (p = 0.06), given that all recurrences involved the ostial location. Considering the treatment received, the side branch restenosis rate was significantly increase among patients treated with single stenting versus double stenting (27.8% versus 3.3%, p = 0.01). The predictors of provisional strategy failure were: lesion eccentricity (p = 0.02), minimum lumen area (p = 0.08) and minimum lumen diameter in the side branch ostium (p = 0.06), lesion length (p = 0.09) and percent diameter stenosis (p = 0.07) of the side branch. Regarding angiographic restenosis in the side branch, predictors were: minimum lumen area in the side branch ostium at final procedure (p = 0.03), treatment with double stenting (p = 0.02), minimum lumen diameter (p = 0.03) and percent diameter stenosis (p = 0.02) in the side branch ostium at final procedure, acute gain at the side branch ostium (p = 0.09) and side branch reference diameter (p = 0.03). These results suggest that complex coronary bifurcation lesions may benefit from a primary percutaneous approach with double stenting strategy, given that most such benefit was associated with a larger lumen area obtained at the side branch ostium.

Considerada como uma nova estratégia no direcionamento de fármacos para tecidos lesionados, a LDE é uma nanopartícula lipídica que se concentra em locais inflamatórios com altas taxas de proliferação celular, como lesões ateroscleróticas, e é usada em modelos experimentais e no homem. Docetaxel (DTX), agente quimioterápico antiproliferativo, ainda não foi explorado no tratamento da aterosclerose. Coelhos New Zealand brancos machos foram alimentados com ração enriquecida com 1% de colesterol para induzir aterosclerose ao longo do período experimental de 8 semanas. Após 4 semanas, os animais foram tratados semanalmente com LDE-DTX (n =9) com dose de 1 mg/kg e.v. ou apenas com LDE (grupo Controle, n =9). O consumo de ração e os perfis lipídico, hematológico e ponderal foram avaliados durante o protocolo nos tempos basal, 4 semanas e final. Após a eutanásia, foram realizadas análises morfológicas e Western blot das aortas. Como esperado, o colesterol total aumentou aproximadamente 42 vezes em ambos os grupos quando comparados os períodos basal e final. Houve diminuição no número de hemácias entre os períodos basal e final em ambos os grupos, aparentemente não relacionada ao tratamento. Os animais não apresentaram toxicidade renal e hepática. A área de lesão macroscópica nas aortas do grupo LDE-DTX foi aproximadamente 80% menor em relação ao Controle e a área de placa na região do arco aórtico foi 86% menor no grupo tratado com LDE-DTX quando comparado ao Controle. Em relação aos fatores inflamatórios, a expressão proteica de CD68 foi 64% menor no grupo tratado com LDE-DTX quando comparado ao grupo Controle. MCP-1 foi 84% menor no grupo tratado com LDEDTX e o TNF-alfa foi 44% menor no grupo tratado, quando comparados ao grupo Controle. A expressão proteica de interleucina IL-1beta e do NFkB foram cerca de 60% menores no grupo tratado assim como a IL-6, que foi 79% menor, ambos comparados ao grupo Controle. O fator de von Willebrand foi cerca de 30% menor no grupo tratado com LDE-DTX comparado ao Controle. Os fatores próapoptóticos apresentaram menor expressão no grupo LDE-DTX: a caspase 3 foi 82% menor em comparação ao Controle, caspase 9 e Bax, cerca de 50% menor que o controle bem como o fator anti-apoptótico Bcl-2. A expressão proteica dos colágeno I e III também foi menor no grupo LDE-DTX. Comparados ao controle, a expressão proteica de MMP-2 e MMP-9 foram cerca de 70% menores no grupo LDE-DTX. O marcador de proliferação celular PCNA foi 41% menor no grupo LDE-DTX em comparação com o grupo Controle. O tratamento com a associação LDE-DTX mostrou-se eficaz, uma vez que os coelhos tratados apresentaram uma área menor da lesão aterosclerótica, menor inflamação, morte celular e proliferação na aorta quando comparado ao grupo Controle / Considered as a new strategy of targeting drugs to injured tissues, LDE, a lipid core nanoparticle concentrates on inflammatory sites with high cell proliferation rates, as atherosclerotic lesions, and it is used as a vehicle for drugs in experimental models and in humans. Docetaxel (DTX), an antiproliferative chemotherapeutic agent has not been explored yet in the treatment of atherosclerosis. New Zealand white male rabbits were fed with 1% cholesterol diet throughout the 8-week experimental period to induce atherosclerosis. After 4 weeks, the animals were treated weekly with LDE-DTX (n=9) at a dose of 1mg/kg i.p. or only with LDE (Control group, n=9). We evaluated feed intake, lipid, hematological, and weight profiles during the protocol at baseline, 4 weeks and post-treatment. After euthanasia was performed morphological analysis and Western blot of the aorta. As expected, total cholesterol increased 42-fold in both groups comparing baseline to post-treatment. There was a decrease in red blood cells number in both groups but it is probably not treatment-related. There was no hepatic and renal treatment-related toxicity. The macroscopic lesion area in the aortas of LDE-DTX was approximately 80% smaller compared to Control and the morphometry of the aortic arch was 86% smaller in LDE-DTX group compared to Control group. Regarding inflammatory factors, CD68 was 64% lower in LDEDTX group comparing to Control group. MCP-1 was 84% in LDE-DTX group and TNF-alpha was 44% lower in the treated group comparing to Control group. The protein expression of IL-1beta and NFkB were about 60% lower in the LDE-DTX group as well as IL-6 that was 79% lower, both compared to Control group. The von Willebrand factor was about 30% lower in LDE-DTX group compared to Control group. The pro-apoptotic factors showed lower expression in LDE-DTX group: caspases 3 was 82% lower compared to control and caspases 9 and Bax were about 50% than Control group as well as the anti-apoptotic factor Bcl-2. The protein expression of collagen I and III were lower in LDE-DTX group. Compared to control, the protein expression of MMP-2 and MMP-9 were about 70% lower in the LDE-DTX group compared to Control group. The cell proliferation marker PCNA was 41% lower in LDE-DTX group compared to Control group. Treatment with LDE-DTX association proved to be effective since the treated rabbits had a smaller area of the atherosclerotic lesion, lower inflammation, cell death and proliferation in the aorta when compared to Control group

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença caracterizada por elevadas concentrações do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e doença coronariana (DAC) prematura. Os remanescentes de quilomícrons são removidos principalmente pelo seu receptor específico (RLP), mas também pelo receptor da LDL. Este último encontra-se defeituoso na maior parte dos casos de HF e poderia levar a menor remoção plasmática dos quilomícrons. Há controvérsias se existem distúrbios do metabolismo dos quilomícrons em portadores de HF. Mais ainda não se sabe se estes defeitos poderiam contribuir para o desenvolvimento de DAC na HF. O objetivo deste estudo foi avaliar se portadores de HF apresentam defeitos na remoção plasmática de quilomícrons artificiais e seus remanescentes em relação a indivíduos normolipidêmicos. Foi avaliado também em estudo transversal se existe associação da cinética dos quilomícrons com a presença de DAC subclínica medida pela calcificação da artéria coronária (CAC). Foram estudados 36 pacientes portadores de HF e 50 controles normolipidêmicos pareados para idade e sexo. A remoção plasmática dos quilomícrons foi medida pelo decaimento radioisotópico da emulsão de quilomícrons artificiais injetada após jejum. A CAC foi determinada por tomografia computadorizada cardíaca nos portadores de HF. As taxas fracionais de remoção (TFR) dos quilomícrons e de seus remanescentes representadas pelo decaimento do 14C-éster de colesterol (TFR 14C-CE em min-1) foram menores nos portadores de HF em comparação aos normolipidêmicos: mediana (intervalos) 0,0013 (1,5.10-9;0,082) vs. 0,012 (1,51.10-9;0,017) p= 0,001. Não houve diferença em relação à remoção dos triglicérides da emulsão representada pelo decaimento da 3H-triglicérides (TFR 3H-TG em min-1) entre os grupos: 0,027 (0,0004;0,23) e 0,03 (0,0004;0,4) respectivamente nos grupo HF e controle (p= 0,26). Não foram encontradas diferenças significativas nas TFR tanto do 14C-CE 0,0007 (1,47. 10-9; 0,082) e 0,0013 (1,6. 10-9; 0,038) p= 0,67 como do 3H-TG 0,025 (0,0004; 0,07) e 0,0029 (0,009; 0,23), p=0,80 respectivamente nos portadores de HF apresentando (n=20) ou não CAC (n= 16). Em conclusão os portadores de HF apresentaram diminuição significativa da remoção dos quilomícrons e seus remanescentes em comparação com normolipidêmicos. Contudo, não foi encontrada associação entre esses distúrbios e a presença da DAC subclínica / Familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by high concentrations of low density lipoproteins (LDL) cholesterol and early onset of coronary artery disease (CAD). Chylomicron remnants are removed mainly by their specific receptors (RLP) but also by the LDL receptor. The latter is defective in most cases of FH and could lead to lower plasma removal of chylomicrons and their remnants. There is controversy whether there are disorders of chylomicron metabolism in patients with FH. Moreover, it is unclear if these defects could contribute to the development of CAD in FH. The aim of this study was to evaluate whether there are defects on the removal from plasma of chylomicrons and their remnants in FH patients in comparison with normolipidemic subjects. We also evaluated in a cross sectional study the association of chylomicron kinetics with the presence of subclinical CAD represented by coronary artery calcification (CAC). We studied 36 patients with FH and 50 normolipidemic controls matched for age and sex. The plasma removal of chylomicrons was measured by isotopic decay of artificial chylomicron emulsion injected after fasting. CAC was determined by cardiac computed tomography in FH patients. The fractional catabolic rates (FCR) of chylomicrons and remnants removal represented by 14C-cholesteryl ester decay (14C-CE FCR in min-1) were lower in FH in comparison with normolipidemics: median (ranges) 0.0013 (1.47.10-9; 0.082) vs. 0.012 (1.51.10-9, 0.169) p = 0.001. There was no difference regarding the removal of emulsion triglyceride represented by 3H-triglyceride decay of ( 3H- TG FCR in min-1) between the groups: 0.026 (0.0004; 0.23) and 0.031 (0.0004; 0.4) respectively in FH and in normolipidemics (p = 0.264). There were no significant differences in both the 14C-CE FCR 0.0007 (1.47.10-9; 0.08) and 0.0013 (1.61.10-9; 0.038) p = 0.67 and in the 3H-TG FCR 0.025 (0.0004; 0.075) and 0.029 (0.0095; 0.23), p = 0.80 respectively in FH patients presenting (n = 20) or not CAC (n = 16). In conclusion patients with FH had a significant decrease on the removal from plasma of chylomicrons and their remnants compared with normolipidemics. However, no association between these disorders and the presence of CAC was found