A nicotina é o principal componente do tabaco e dos cigarros eletrônicos. A exposição crônica a nicotina, em quantidades semelhantes às atingidas pelo tabagismo humano, é responsável por piora da lesão renal aguda e da doença renal crônica. O gene klotho, predominantemente expresso no rim, foi descoberto após uma mutação insercional, com o surgimento de um fenótipo semelhante ao envelhecimento humano nos camundongos homozigotos para esse transgene. A proteína Klotho transmembrana tem ação de co-receptor do fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF-23) e sua forma secretada atua em diversas vias intracelulares e em órgãos a distância. A deficiência de Klotho ocorre no envelhecimento, em situações que levam a lesão renal aguda e na doença renal crônica. A expressão reduzida de Klotho também agrava lesão renal aguda e participa da progressão da doença renal crônica, enquanto o seu aumento, ou a sua reposição, protegem dos processos inflamatórios e do estresse oxidativo. Neste estudo, objetivamos avaliar os efeitos renais, hemodinâmicos e sobre a expressão de Klotho da exposição crônica a nicotina e quais os efeitos dessa exposição nos animais haploinsuficientes para o transgene klotho (Kl+/-). Utilizamos para estas avaliações camundongos Kl+/- e seus controles wild type (Kl+/+), que foram expostos a nicotina (200 mcg/mL) ou veículo (sacarina 2%) diluídos em água por 28 dias. Ao final do estudo foram avaliados diurese, eletrólitos plasmáticos e urinários, ureia, aldosterona, ADH, FGF-23 e PTH intactos plasmáticos, expressão protéica renal de Klotho, alfa7-nAchR, NHE3, ENaC, NKCC2, AQP2, e-NOS, VEGF, MnSOD e renina, expressão genica renal de klotho, interleucinas, TBARS e GSH em tecido renal, taxa de filtração glomerular por FITC-inulina, pressão arterial e frequência cardíaca invasivas, sensibilidade baroreflexa e modulação autonômica cardíaca e periférica por análise espectral. Após a exposição a nicotina, os animais Kl+/+ apresentaram redução da expressão renal da proteína e do RNAm de Klotho e uma tendência a aumento dos níveis plasmáticos de FGF-23, associados a uma queda da diurese e da taxa de filtração glomerular, sem alteração dos níveis de ADH. Esses animais Kl+/+ também apresentaram aumento da sensibilidade barorreflexa em resposta ao nitroprussiato e um predomínio da modulação simpática cardíaca, com redução da expressão renal dos alfa7-nAchR. Os animais Kl+/- tiveram níveis renais ainda menores de Klotho após a exposição a nicotina, com aumento de TBARS, IL-6, uréia e aldosterona em relação aos Kl+/- não expostos. A diurese, a taxa de filtração glomerular e a expressão dos alfa7-nAchR não se reduziram e não houve aumento da sensibilidade barorreflexa após exposição a nicotina, com um predomínio da modulação parassimpática cardíaca, nesses animais Kl+/-. A ingesta hídrica, a pressão arterial e a frequência cardíaca foram semelhantes entre os 4 grupos. A proteinúria foi maior nos animais Kl+/- do que nos animais Kl+/+ após a exposição a nicotina. Podemos concluir que a exposição crônica à nicotina reduz a expressão renal de Klotho, estimula vias de inflamação, fibrose e estresse oxidativo renais e tem efeitos renais e sistêmicos diferentes de acordo com os níveis basais de Klotho / Nicotine is a major compound of tobacco and electronic cigarettes. Chronic exposure to nicotine concentrations that are similar to human smoke worsens acute kidney injury and chronic kidney disease. The klotho (Kl) gene is expressed predominantly by the kidney and was discovered after an unintentional insertional mutation that resulted, in transgenic homozygous mice, in a phenotype similar to human aging. Klotho transmembrane protein acts as a co-receptor to fibroblastic growth factor 23 (FGF-23) and the secreted form interacts in multiple intracellular pathways, with effects in distant organs. Klotho deficiency occurs in aging and in multiple acute kidney injury and chronic kidney disease etiologies, whereas klotho upregulation and replacement protect from inflammation and oxidative stress. Here, we investigated renal and hemodynamic effects of chronic nicotine exposure, its effects over renal expression of Kl, and compared wild type (Kl+/+) and Kl haploinsufficient mice (Kl+/-) in terms of the effects of that exposure. Kl+/- and Kl+/+ mice received nicotine (200 ?g/ml) or vehicle (saccharine 2%) in drinking water for 28 days. We evaluated diuresis, ions in serum and urine, urea, plasma and urinary levels of cotinine, aldosterone, plasma antidiuretic and parathyroid hormone, plasma FGF-23, protein expression of (immunoblotting for) Klotho and ?7 nicotinic acetylcholine receptor, NHE3, NKCC2, ENaC, aquaporin-2, e-NOS, VEGF and renin, klotho mRNA, kidney interleukines, TBARS and GSH, glomerular filtration rate by fluorescein isothiocyanate-inulin clearance, mean arterial pressure, heart rate, baroreflex sensitivity and autonomic cardiac and peripheral modulation by spectral analysis. After nicotine exposure, Kl+/+ mice showed decreased Klotho protein and mRNA and a tendency towards an elevation in plasma FGF-23, which were associated with both diuresis and glomerular filtration rate reductions, without modifications in ADH levels. Besides that, Kl+/+ animals increased baroreflex sensitivity after nitroprusside, a predominant sympathetic cardiac modulation and lower alfa7-nAchR kidney expression. Kl+/- mice reduced even more Klotho renal expression, with higher levels of TBARS, IL-6, urea and aldosterone. Diuresis, glomerular filtration rate, alfa7-nAchR expression and baroreflex sensitivity were the same of their controls. Cardiac parasympathetic modulation predominated in Kl+/- mice. Fluid intake, mean arterial pressure and heart rate were similar across the 4 groups. Renal protein excretion was higher in Kl+/- than in their controls after nicotine exposure. We can conclude that chronic nicotine exposure downregulates Klotho kidney expression induces inflammation and oxidative stress and stimulates fibrosis, with different renal and systemic responses according to basal Klotho levels

As doenças cardiovasculares estão entre as principais causas de morte, principalmente aquelas decorrentes do infarto do miocárdio (IM). A terapia com células-tronco tem mostrado resultados promissores após o IM em estudos clínicos e experimentais, especialmente as células-tronco mesenquimais (MSC), por apresentarem notável potencial pró-angiogênico, anti-fibrosante e imunomodulador. Entretanto, nenhum estudo foi realizado quanto à variabilidade da frequência cardíaca (VFC), tono autonômico e sensibilidade do barorreflexo, que são considerados fatores de risco apreciáveis, e se encontram atenuados na insuficiência cardíaca (IC) induzida pelo IM. Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi examinar o efeito do transplante de MSC de medula óssea sobre a modulação autonômica e a sensibilidade do barorreflexo em ratos com IC, induzida pelo IM. Para isso, foi realizada a ligadura da artéria coronária esquerda em ratos Wistar machos (220-360g), e após dois a três dias foi feita a avaliação da área infartada pelo SPECT. As MSCs foram injetadas, intravenosamente, sete dias pós-IM. A função cardíaca foi analisada pela ventriculografia, antes e um mês após o transplante. Após a reavaliação da ventriculografia, os animais foram submetidos a registros eletrocardiográficos, após receberem eletrodos implantados subcutaneamente no dorso, e cânula na veia jugular esquerda para determinação farmacológica do tono autonômico. Também, foi implantada cânula na artéria femoral para registro da pressão arterial, e análise da sensibilidade do barorreflexo. Logo após os registros, os animais foram sacrificados para coleta do coração e análise histopatológica. Para a infusão, as MSCs foram caracterizadas, segundo critérios da Sociedade Internacional de Terapia Celular. A área de lesão induzida logo após a ligadura da artéria foi semelhante entre os animais. Um mês após o tratamento, o tamanho do infarto foi reduzido no grupo tratado com MSC. Verificou-se redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) após a ligadura coronariana, e previamente ao tratamento nos animais com IC. Um mês após a terapia com MSC, ou injeção de salina, não houve melhora da FEVE em ambos os grupos com IC. Os intervalos QT e QTc foram alongados pelo IM, enquanto as MSCs não tiveram efeito nestes parâmetros. A VFC mostrou redução do desvio padrão de valores sucessivos (SDNN) do intervalo RR (iRR) e a raiz quadrada da média da soma dos quadrados das diferenças de valores sucessivos (RMSSD) do iRR pós-IM, enquanto as MSCs preveniram essa redução. Na análise espectral, os espectros do iRR, após o infarto, mostraram potências menores, em unidades absolutas, das bandas de baixa frequência, LF, e alta frequência, HF, enquanto que as MSCs promoveram um aumento destes parâmetros. Os métodos não-lineares da VFC mostraram redução na entropia, e aumento da análise de flutuação depurada de tendência (DFA) do iRR pós-IM. A terapia com MSC preveniu a alteração da entropia e, também, protegeu o DFA. A frequência cardíaca foi semelhante entre os grupos; entretanto, a frequência intrínseca de marca-passo apresentou-se reduzida no grupo IC, enquanto o tratamento com MSC preservou esta atenuação. Foi observado menor tono vagal no grupo IC não tratado, enquanto o tratamento com MSC aumentou o tono vagal. O tono simpático não apresentou diferença entre os grupos. A sensibilidade do barorreflexo à bradicardia foi reduzida na IC, enquanto que as MSC preveniram essa redução. O colágeno intersticial apresentou-se aumentado na IC, mas não no grupo tratado com MSC. A pressão arterial (PA) sistólica, a PA média e os parâmetros da variabilidade da PA: SDNN e LF encontraram-se reduzidas nos grupos com IC, tratados ou não com MSC. Em conjunto, esses dados demonstram que a terapia com MSC reduziu a extensão do infarto e a fibrose intersticial no miocárdio remanescente do ventrículo esquerdo. Além disso, melhorou a modulação autonômica colinérgica do coração, a VFC e a sensibilidade barorreflexa. / Cardiovascular diseases are among the leading causes of death, especially those resulting from myocardial infarction (MI). Stem cell therapy has shown promising results after MI in both patients and experimental animals, especially those using mesenchymal stem cells (MSC), which present potential pro-angiogenic, anti-fibrotic and immunomodulatory. However, no studies have been conducted on the heart rate variability (HRV), autonomic tone and baroreflex sensitivity, which are considered risk factors and are attenuated in heart failure (HF) induced by MI. Thus, the main of this study was to examine the effect of bone marrow MSC transplantation on autonomic modulation and baroreflex sensitivity in rats with HF, induced by MI. Therefore, it was performed ligation of the left coronary artery of male Wistar rats (220-360g) and after two to three days, assessment was made of the area infarcted by SPECT. MSC were injected intravenously seven days post-MI. Cardiac function was assessed by ventriculography before and one month after transplantation. After reassessing the ventriculography, the animals underwent electrocardiographic recordings after receiving electrodes implanted subcutaneously on the back, and cannula in the left jugular vein for drug determination of autonomic tone. Also, cannula was implanted in the femoral artery for blood pressure recording and analysis of baroreflex sensitivity. Soon after the records, the animals were sacrificed for collection of the heart and histopathological analysis. For infusion, the MSC were characterized according to the criteria of the International Society for Cellular Therapy. The lesion area induced soon after artery ligation was similar among animals. One month after treatment, infarct size was reduced in the group treated with MSC. A reduction was observed in left ventricular ejection fraction (LVEF) after coronary ligation, and prior to treatment in HF animals. One month after the MSC therapy, or saline injection, there was no improvement in LVEF in both groups with HF. The QT and corrected QT intervals were lengthened by IM, while the MSC had no effect on these parameters. HRV showed a reduction in the standard deviation of successive values (SDNN) of the RR interval (RRi), and the root mean square of the successive (RMSSD) RRi after MI, while the MSC prevented this reduction. In spectral analysis, the RRi spectra, after infarction, showed lower power, in absolute units, of the low frequency, LF, and high frequency band, HF, while MSCs promoted an increase in these parameters. Nonlinear methods of HRV showed a reduction in entropy, and increased detrended fluctuation analysis (DFA) of RRi, post-MI. The MSC therapy prevented the change of entropy and also protected DFA. Heart rate was similar in both groups; however, the intrinsic heart rate was reduced in HF group, while treatment with MSC preserved this attenuation. A lower vagal tone was observed in HF untreated group, while treatment with MSC increased vagal tone. The sympathetic tone did not differ between groups. The baroreflex sensitivity to bradycardia was reduced in HF, while the MSC prevented this reduction. The interstitial collagen was increased in HF, but not in the group treated with MSC. Systolic blood pressure (BP), the mean BP and parameters of BP variability: SDNN and LF were reduced in the groups with HF, treated or not with MSC. Together, these data demonstrate that MSC therapy reduced the infarct size and interstitial fibrosis in the remaining myocardium of the left ventricle. In addition, the cells improved cholinergic autonomic modulation of the heart, heart rate variability and baroreflex sensitivity.

Introdução: Pacientes com cardiopatia chagásica têm hiperatividade do sistema nervoso simpático, piorando o prognóstico destes pacientes. Estão bem estabelecidos os benefícios do treinamento físico aeróbico (TF) no controle autonômico cardiovascular e na musculatura esquelética de pacientes com cardiopatia e disfunção ventricular. A hipótese da tese seria que o TF melhorasse a função autonômica cardiovascular e a estrutura e metabolismo muscular de pacientes com cardiopatia chagásica crônica (CCC) mesmo com função sistólica preservada, tendo em vista que parte destes pacientes evolui para a forma dilatada com disfunção ventricular e suas graves consequências. Objetivo: Avaliar o efeito do TF no controle autonômico cardiovascular e no tecido muscular esquelético em pacientes com CCC e função sistólica preservada. Métodos: Foram incluídos pacientes com duas reações sorológicas positivas para a doença de Chagas, alterações eletrocardiográficas, fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 55% e idade entre 30 e 60 anos. Vinte e quatro pacientes foram submetidos à primeira série de avaliações e foram randomizados em dois grupos: doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada submetidos ao TF além do seguimento clínico (ChT) e doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada não submetidos ao TF, apenas ao seguimento clínico (ChNT). Após quatro meses, oito pacientes finalizaram o protocolo de treinamento físico (ChT, n=08) e dez pacientes finalizaram o seguimento clínico (ChNT, n=10). A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. Variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial foram analisadas utilizando sinais da frequência cardíaca captadas pelo eletrocardiograma e sinais da pressão arterial captados pelo finometer. A sensibilidade barorreflexa cardíaca foi avaliada com infusão de drogas vasotivas. A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A biópsia do músculo vasto-lateral foi realizada para as análises histológicas das fibras musculares e para avaliação da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. O programa de TF foi realizado durante quatro meses, constando de 3 sessões semanais supervisionadas com duração aproximada de 60 minutos. Resultados: Como marcadores de TF, houve redução da frequência cardíaca de repouso e aumento do consumo de oxigênio pico. O TF diminuiu a hiperatividade simpática, colaborando para o aumento do FSM. O treinamento físico reduziu tanto a ANSM, quanto a atividade simpática cardíaca e vasomotora, e melhorou a sensibilidade barorreflexa cardíaca. A redução da ANSM esteve associada a redução da hiperatividade cardiovascular, melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. Após período de quatro meses, o grupo ChT apresentou menor expressão gênica de Atrogin-1 em relação ao grupo ChNT. Conclusão: O TF provocou expressiva melhora na disfunção autonômica, no FSM e na capacidade funcional de pacientes com CCC e função sistólica preservada. Adicionalmente, a redução da ANSM esteve associada a melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca, redução do tônus simpático cardiovascular e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1, genes envolvidos na atrofia muscular / [thesis]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. Background: Patients with chagasic cardiomyopathy have sympathetic nervous system hyperactivity, worsening the prognosis of these patients. The benefits of aerobic training (ET) in cardiovascular autonomic control and skeletal muscle of heart failure patients are well established. The thesis hypothesis was that ET improves cardiovascular autonomic function and structure and metabolism muscle in chronic chagasic cardiopathy (CCC) patients even though preserved systolic function, considering that part of these patients develop the dilated form with ventricular dysfunction and its serious consequences. Objectives: To evaluate the effects of ET on cardiovascular autonomic control and skeletal muscle tissue in CCC patients and preserved systolic function. Methods: Patients with two positive serological reactions for Chagas disease, electrocardiographic alterations, left ventricular ejection fraction >= 55% and age between 30 and 60 years were included. Twenty-four patients underwent the first stage of evaluations and were randomized into two groups: Twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to ET in addition to clinical follow-up (ET group) and twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to only clinical follow-up not submitted to ET (NoET group). After four months, eight patients completed the ET protocol (ET, n = 08) and ten patients completed clinical follow-up (NoET, n = 10). Muscular sympathetic nerve activity (MSNA) was measured using microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by the venous occlusion plethysmography technique. Heart rate and blood pressure variability were analyzed using heart rate signals captured by the electrocardiogram and blood pressure signals captured by the finometer. Cardiac baroreflex sensitivity was evaluated by infusion of vasoactive drugs. Functional capacity was determined by cardiopulmonary exercise test. Vastus lateralis muscle biopsy was performed for the histological analysis of muscle fibers and for the Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression evaluation. ET program consisted of three 60-minute exercise sessions per week for four months. Results: As ET markers, there was a reduction in resting heart rate and an increase in peak oxygen consumption. ET reduced the sympathetic hyperactivity, contributing to the increase of the MBF. ET reduced both MSNA, as well as cardiac and vasomotor sympathetic activity, and improved cardiac baroreflex sensitivity. Reduction of MSNA was associated with a reduction in cardiovascular hyperactivity, improved cardiac baroreflex sensitivity, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression. After the four-month period, the ET group presented lower Atrogin-1 gene expression than the NoET group. Conclusion: ET improved significantly autonomic dysfunction, MBF and functional capacity of CCC patients and preserved systolic function. In addition, the reduction of ANSM was associated with improved cardiac baroreflex sensitivity, reduced sympathetic cardiovascular tone, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression, genes involved in muscle atrophy

Está bem documentada a importância da disfunção autonômica na evolução das complicações do Diabetes. Adicionalmente, novas e consistentes evidências indicam que o controle reflexo da circulação comandado pelos baroreceptores poderia ser um marcador prognóstico precoce no Diabete melito, clínico e experimental. No presente projeto, testamos a hipótese de que a disfunção barorreflexa interfere no desenvolvimento da nefropatia e cardiomiopatia diabética por alterar a modulação autonômica comandada pelos barorreceptores arteriais sobre vasos e coração. Foram utilizados ratos Wistar machos (230 a 260g) divididos em 4 grupos experimentais: controle (GC, n=9), diabético (GD, n=11), desnervado (GCD, n=9) e desnervado diabético (GDD, n=8). Após 7 dias de desnervação sinoaórtica, foi realizada a indução do diabetes (DM) por estreptozotocina (STZ). Foram realizadas avaliações metabólicas, teste de tolerância a glicose e avaliações ecocardiográficas durante a terceira semana do protocolo. A partir dos 28 dias de protocolo foram realizados registros diretos da pressão arterial (PA) e avaliações da sensibilidade barorreflexas, da modulação autonômica cardiovascular (variabilidade da freqüência cardíaca e da PA sistólica), análise dos fluxos sanguíneos regionais e avaliações renais ex vivo. Os grupos diabéticos (GD e GDD) apresentaram aumento da glicemia e redução do peso corporal, da PA e da freqüência cardíaca quando comparados com os grupos não diabéticos (GC e GCD). Os grupos diabéticos apresentaram uma maior área de resposta sob a curva de resposta glicêmica quando comparados aos grupos controle, indicando assim uma intolerância maior a glicose. Nos parâmetros morfométricos, o septo interventricular (SIVDIA) mostrou-se menor nos grupos diabéticos quando comparados ao GC. A parede posterior do ventrículo esquerdo (PPDIA) mostrou-se diminuída somente no grupo diabético. Com relação ao tamanho da cavidade do ventrículo esquerdo na diástole (VEDIA), observou-se uma tendência a aumento em todos os grupos quando comparados ao controle. A massa do ventrículo esquerdo (MVE) foi menor no grupo diabético em relação ao controle e maior nos grupos submetidos à DSA quando comparados ao GC. A função sistólica foi avaliada pela fração de ejeção (FE), na qual não foi observada diferença entre os grupos estudados. A função diastólica foi avaliada pelo tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) que foi maior no grupo diabético quando comparado ao controle. Já o grupo desnervado apresentou valores próximos ao do GC. Entretanto, o grupo desnervado diabético apresentou valores menores de TRIV quando comparado aos animais apenas diabéticos. Disfunção autonômica, avaliada pela sensibilidade barorreflexa, pela variabilidade da FC (VFC) e da PA sistólica (VPAS), foram observadas nos grupos GD, GCD e GDD em relação ao grupo C. Os fluxos sanguíneos analisados nesse protocolo (coronariano, pulmonar, renal e muscular) apresentaram-se reduzidos em todos os grupos experimentais quando comparados ao GC. O grupo submetido à SAD mostrou uma redução mais acentuada em todos os fluxos sanguíneos estudados. A resistência vascular periférica total encontra-se aumentada em todos os grupos analisados com um aumento maior nos grupos diabéticos. O débito cardíaco mostrou-se reduzido em todos os grupos estudados, em especial no grupo desnervado diabético, quando comparados com o GC. Com relação ao índice cardíaco, também observamos uma redução em todos os grupos, com uma redução maior nos grupos diabéticos sendo que a desnervação não foi capaz de atenuar essa redução no grupo desnervado diabético. A avaliação renal mostrou um aumento da pressão de perfusão do GD, acompanhado por um aumento significativo na resistência vascular renal, no fluxo urinário, no ritmo de filtração glomerular. Dessa forma, os resultados obtidos no presente trabalho fornecem evidencias de que o papel homeostático do baroreflexo é essencial no curso das alterações cardíacas e renais tanto em animais normoglicêmicos como nos hiperglicêmicos, por sua ação não só no controle das variações momento a momento (labilidade) como também interferindo em alterações sustentadas da PA, como observado nesse trabalho. Esses resultados poderão dar suporte a estudos populacionais que associam maior sensibilidade do baroreflexo com melhor prognóstico e sobrevida após evento cardiovascular em indivíduos diabéticos / It is well documented the importance of autonomic dysfunction in microvascular complications of diabetes. Additionally, new and consistent evidence indicates that the reflex control of movement is controlled by the baroreceptors could be an early prognostic marker in diabetes mellitus, clinical and experimental. In this project, we tested the hypothesis that baroreflex dysfunction interferes with the development of nephropathy and diabetic cardiomyopathy by altering the autonomic modulation controlled by the arterial baroreceptors on heart and blood vessels. We used male Wistar rats (230 to 260g) were divided into four groups: control group (n = 9), diabetic (GD, n = 11), denervated (GCD, n = 9) and diabetic denervated (GDD, n = 8). After 7 days of sinoaortic denervation was performed we induced diabetes (DM) by streptozotocin (STZ). We evaluated metabolic, glucose tolerance test and echocardiographic evaluations during the third week of the protocol. After 28 days of protocol records were taken direct blood pressure (BP) and baroreflex sensitivity assessments of cardiovascular autonomic (heart rate variability and systolic BP), regional blood flow analysis and evaluations kidney ex vivo. Diabetic groups (GD and GDD) had higher blood glucose and reduced body weight, blood pressure and heart rate when compared with non-diabetic groups (GC and GCD). Diabetic groups showed a larger response area under the glycemic response curve when compared to control groups, thus indicating an increased glucose intolerance. The morphometric parameters, interventricular septum (IVSD) was lower in both diabetic groups compared to CG. The back wall of the left ventricle (PPDIA) was reduced only in diabetic mice. Regarding the size of the cavity of the left ventricle during diastole (Vedia), there was a tendency to increase in all groups compared to control. The left ventricular mass (LVM) was lower in the diabetic group compared to control, and higher in the groups submitted to DSA when compared to CG. Systolic function was evaluated by ejection fraction (EF), in which there was no difference between groups. Diastolic function was evaluated by isovolumic relaxation time (IVRT) was greater in the diabetic group compared to control. The denervated group showed similar to the CG. However, the denervated diabetic group showed lower values of IVRT as compared to diabetic animals only. Autonomic dysfunction, as assessed by baroreflex sensitivity by HR variability (HRV) and systolic (VPAS) were observed in groups GD, GCD and GDD than in group C. The blood flows analyzed in this protocol (coronary, pulmonary, kidney and muscle) were reduced in all experimental groups compared to CG. The group submitted to SAD showed a marked reduction in all blood flows studied. The total peripheral vascular resistance is increased in all groups with a greater increase in the diabetic group. Cardiac output was reduced in all groups, especially in denervated diabetic group compared with the GC. With respect to cardiac index, we also observed a reduction in all groups, with a greater reduction in the diabetic group and that denervation was not able to mitigate this reduction in denervated diabetic group. The evaluation showed an increase in renal perfusion pressure of the GD, accompanied by a significant increase in renal vascular resistance, urinary flow, the glomerular filtration rate. Thus, the results obtained in this study provide evidence that the homeostatic role of the baroreflex is essential in the course of changes in both heart and kidney as in hyperglycemic animals normoglycemic by acting not only in control of changes moment to moment (lability) as well as interfering with sustained changes in BP, as observed in this study. These results could support population studies linking higher sensitivity of the baroreflex with a better prognosis and survival after a cardiovascular event in diabetic subjects

Está bem documentada a importância da disfunção autonômica na evolução das complicações do Diabetes. Adicionalmente, novas e consistentes evidências indicam que o controle reflexo da circulação comandado pelos baroreceptores poderia ser um marcador prognóstico precoce no Diabete melito, clínico e experimental. No presente projeto, testamos a hipótese de que a disfunção barorreflexa interfere no desenvolvimento da nefropatia e cardiomiopatia diabética por alterar a modulação autonômica comandada pelos barorreceptores arteriais sobre vasos e coração. Foram utilizados ratos Wistar machos (230 a 260g) divididos em 4 grupos experimentais: controle (GC, n=9), diabético (GD, n=11), desnervado (GCD, n=9) e desnervado diabético (GDD, n=8). Após 7 dias de desnervação sinoaórtica, foi realizada a indução do diabetes (DM) por estreptozotocina (STZ). Foram realizadas avaliações metabólicas, teste de tolerância a glicose e avaliações ecocardiográficas durante a terceira semana do protocolo. A partir dos 28 dias de protocolo foram realizados registros diretos da pressão arterial (PA) e avaliações da sensibilidade barorreflexas, da modulação autonômica cardiovascular (variabilidade da freqüência cardíaca e da PA sistólica), análise dos fluxos sanguíneos regionais e avaliações renais ex vivo. Os grupos diabéticos (GD e GDD) apresentaram aumento da glicemia e redução do peso corporal, da PA e da freqüência cardíaca quando comparados com os grupos não diabéticos (GC e GCD). Os grupos diabéticos apresentaram uma maior área de resposta sob a curva de resposta glicêmica quando comparados aos grupos controle, indicando assim uma intolerância maior a glicose. Nos parâmetros morfométricos, o septo interventricular (SIVDIA) mostrou-se menor nos grupos diabéticos quando comparados ao GC. A parede posterior do ventrículo esquerdo (PPDIA) mostrou-se diminuída somente no grupo diabético. Com relação ao tamanho da cavidade do ventrículo esquerdo na diástole (VEDIA), observou-se uma tendência a aumento em todos os grupos quando comparados ao controle. A massa do ventrículo esquerdo (MVE) foi menor no grupo diabético em relação ao controle e maior nos grupos submetidos à DSA quando comparados ao GC. A função sistólica foi avaliada pela fração de ejeção (FE), na qual não foi observada diferença entre os grupos estudados. A função diastólica foi avaliada pelo tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) que foi maior no grupo diabético quando comparado ao controle. Já o grupo desnervado apresentou valores próximos ao do GC. Entretanto, o grupo desnervado diabético apresentou valores menores de TRIV quando comparado aos animais apenas diabéticos. Disfunção autonômica, avaliada pela sensibilidade barorreflexa, pela variabilidade da FC (VFC) e da PA sistólica (VPAS), foram observadas nos grupos GD, GCD e GDD em relação ao grupo C. Os fluxos sanguíneos analisados nesse protocolo (coronariano, pulmonar, renal e muscular) apresentaram-se reduzidos em todos os grupos experimentais quando comparados ao GC. O grupo submetido à SAD mostrou uma redução mais acentuada em todos os fluxos sanguíneos estudados. A resistência vascular periférica total encontra-se aumentada em todos os grupos analisados com um aumento maior nos grupos diabéticos. O débito cardíaco mostrou-se reduzido em todos os grupos estudados, em especial no grupo desnervado diabético, quando comparados com o GC. Com relação ao índice cardíaco, também observamos uma redução em todos os grupos, com uma redução maior nos grupos diabéticos sendo que a desnervação não foi capaz de atenuar essa redução no grupo desnervado diabético. A avaliação renal mostrou um aumento da pressão de perfusão do GD, acompanhado por um aumento significativo na resistência vascular renal, no fluxo urinário, no ritmo de filtração glomerular. Dessa forma, os resultados obtidos no presente trabalho fornecem evidencias de que o papel homeostático do baroreflexo é essencial no curso das alterações cardíacas e renais tanto em animais normoglicêmicos como nos hiperglicêmicos, por sua ação não só no controle das variações momento a momento (labilidade) como também interferindo em alterações sustentadas da PA, como observado nesse trabalho. Esses resultados poderão dar suporte a estudos populacionais que associam maior sensibilidade do baroreflexo com melhor prognóstico e sobrevida após evento cardiovascular em indivíduos diabéticos / It is well documented the importance of autonomic dysfunction in microvascular complications of diabetes. Additionally, new and consistent evidence indicates that the reflex control of movement is controlled by the baroreceptors could be an early prognostic marker in diabetes mellitus, clinical and experimental. In this project, we tested the hypothesis that baroreflex dysfunction interferes with the development of nephropathy and diabetic cardiomyopathy by altering the autonomic modulation controlled by the arterial baroreceptors on heart and blood vessels. We used male Wistar rats (230 to 260g) were divided into four groups: control group (n = 9), diabetic (GD, n = 11), denervated (GCD, n = 9) and diabetic denervated (GDD, n = 8). After 7 days of sinoaortic denervation was performed we induced diabetes (DM) by streptozotocin (STZ). We evaluated metabolic, glucose tolerance test and echocardiographic evaluations during the third week of the protocol. After 28 days of protocol records were taken direct blood pressure (BP) and baroreflex sensitivity assessments of cardiovascular autonomic (heart rate variability and systolic BP), regional blood flow analysis and evaluations kidney ex vivo. Diabetic groups (GD and GDD) had higher blood glucose and reduced body weight, blood pressure and heart rate when compared with non-diabetic groups (GC and GCD). Diabetic groups showed a larger response area under the glycemic response curve when compared to control groups, thus indicating an increased glucose intolerance. The morphometric parameters, interventricular septum (IVSD) was lower in both diabetic groups compared to CG. The back wall of the left ventricle (PPDIA) was reduced only in diabetic mice. Regarding the size of the cavity of the left ventricle during diastole (Vedia), there was a tendency to increase in all groups compared to control. The left ventricular mass (LVM) was lower in the diabetic group compared to control, and higher in the groups submitted to DSA when compared to CG. Systolic function was evaluated by ejection fraction (EF), in which there was no difference between groups. Diastolic function was evaluated by isovolumic relaxation time (IVRT) was greater in the diabetic group compared to control. The denervated group showed similar to the CG. However, the denervated diabetic group showed lower values of IVRT as compared to diabetic animals only. Autonomic dysfunction, as assessed by baroreflex sensitivity by HR variability (HRV) and systolic (VPAS) were observed in groups GD, GCD and GDD than in group C. The blood flows analyzed in this protocol (coronary, pulmonary, kidney and muscle) were reduced in all experimental groups compared to CG. The group submitted to SAD showed a marked reduction in all blood flows studied. The total peripheral vascular resistance is increased in all groups with a greater increase in the diabetic group. Cardiac output was reduced in all groups, especially in denervated diabetic group compared with the GC. With respect to cardiac index, we also observed a reduction in all groups, with a greater reduction in the diabetic group and that denervation was not able to mitigate this reduction in denervated diabetic group. The evaluation showed an increase in renal perfusion pressure of the GD, accompanied by a significant increase in renal vascular resistance, urinary flow, the glomerular filtration rate. Thus, the results obtained in this study provide evidence that the homeostatic role of the baroreflex is essential in the course of changes in both heart and kidney as in hyperglycemic animals normoglycemic by acting not only in control of changes moment to moment (lability) as well as interfering with sustained changes in BP, as observed in this study. These results could support population studies linking higher sensitivity of the baroreflex with a better prognosis and survival after a cardiovascular event in diabetic subjects

Les anomalies du système nerveux sympathique (SNS) contribuent au développement de certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque (IC) et les cardiomyopathies de stress. Ces anomalies impliquent une activation persistante, défavorable du SNS dans l'IC et une activation sympathique épisodique dans les cardiomyopathies de stress. Le rôle du SNS au cours des cardiopathies valvulaires reste quand à lui encore mal connu. Notre travail de thèse avait pour objectif d'analyser par microneurographie l'activité du SNS et sa modulation par les arcs réflexes physiologiques, au cours de l'IC avec ou sans comorbidités (notamment l'anémie, l'insuffisance rénale) ainsi qu'au cours des cardiomyopathies de stress et de la sténose aortique. L'hyperactivité du SNS participe à l'initiation et à la progression de l'IC et constitue un marqueur pronostique mais aussi une cible thérapeutique. Les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l'activation du SNS au cours de l'IC restent encore incertains. Une hypothèse engloberait une diminution des réflexes inhibiteurs, comme le baroréflexe artériel périphérique et une augmentation des réflexes excitateurs, comme le chémoréflexe artériel périphérique. Avec notre premier travail nous rapportons que l'augmentation de l'activité du chémoréflexe périphérique diminue directement la fonction du baroréflexe artériel chez les patients IC et que cette interaction contribue à l'hyperactivité sympathique. Notre équipe avait déjà démontré qu'au cours de l'IC, l'insuffisance rénale (IR) et l'anémie contribuent à l'augmentation de l'activité du SNS. Bien que la dysfonction rénale et l'anémie aient été largement étudiées séparément dans l'IC, des données épidémiologiques suggèrent également que l'IR peut coexister avec l'anémie chez les patients atteints d'IC dans ce qu'on désigne par le "syndrome d'anémie cardio-rénale". Nous avons démontré que ce syndrome au cours de l'IC est associé à une hyperactivité sympathique médiée à la fois par une activation tonique du chémoréflexe périphérique et une atténuation du baroréflexe artériel. Le syndrome du Tako Tsubo est une cardiomyopathie de stress caractérisée par une insuffisance ventriculaire gauche aiguë réversible. La physiopathologie exacte reste inconnue, mais l'hyperactivation sympathique semble jouer un rôle fondamental. Nous avons démontré par microneurographie la présence d'une hyperactivation du SNS dans la phase subaiguë de la maladie associée à une altération du baroréflexe périphérique. La sténose aortique (SA) est, dans les pays développés, la plus fréquente de toutes les maladies cardiaques valvulaires. Le remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI) est une option thérapeutique émergente chez les patients avec une SA sévère symptomatique à haut risque chirurgical. La SA est associée à une morbi-mortalité cardiovasculaire accrue. Nous avons souhaité apprécier si au cours de la SA il existait une hyperactivité du SNS qui pouvait contribuer à expliquer le pronostic réservé des patients et être la cible du TAVI. Nous avons montré que les patients atteints de SA ont une activité du SNS augmentée et qui est associée à une diminution du gain du baroréflexe périphérique. Le TAVI normalise ces paramètres. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes contribuant à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'insuffisance cardiaque, de la sténose aortique et de la cardiomyopathie du Tako Tsubo. L'hyperactivité du SNS jouant un rôle critique dans l'insuffisance cardiaque, la connaissance des mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent pourrait permettre l'identification et/ou la validation de nouvelles stratégies pour son traitement. / Sympathetic nervous system (SNS) abnormalities contribute to the development of some cardiovascular diseases such as heart failure (HF) and stress cardiomyopathies. These abnormalities involve persistent, adverse activation of SNS in HF and episodic sympathetic activation in stress cardiomyopathies. Less is still known about the role of SNS in valvular heart diseases. Our PhD work had as a purpose to analyse, by microneurography, the activity of SNS and its modulation by physiological reflex arcs, during HF, with and without comorbidities (including anemia and kidney failure), in stress cardiomyopathies and during aortic stenosis. SNS hyperactivity participates in the initiation and progression of HF being also a prognostic marker and a therapeutic target. The fundamental mechanisms underlying the activation of SNS in HF remain uncertain. One hypothesis would include a decrease in inhibitory reflexes activity, such as peripheral arterial baroreflex and an increase in excitatory reflexes activity, such as peripheral arterial chemoreflex. With our first work we report that the increased activity of peripheral chemoreflex directly decreases the arterial baroreflex function in HF patients and that this interaction contributes to sympathetic hyperactivity. Our team had already shown that during HF, renal dysfunction and anemia contribute to the increased activity of SNS. Although renal dysfunction and anemia have been widely studied separately in HF, epidemiological data also suggest that renal impairment can coexist with anemia in HF patients in the so called "cardio-renal anemia syndrome". We demonstrated that this syndrome during HF is associated with elevated sympathetic activity mediated by both tonic peripheral chemoreflex activation and arterial baroreflex impairment.The Tako Tsubo (TTC) is a stress cardiomyopathy characterized by acute reversible left ventricular failure. The exact pathophysiology remains unknown but sympathetic hyperactivation seems to play a fundamental role. We reported by microneurography the presence of SNS hyperactivation in the subacute phase of the disease associated with impairment in arterial baroreflex.In developed countries, aortic stenosis (AS) is the most prevalent of all valvular heart diseases. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is an emerging therapeutic option in symptomatic patients with severe AS at high surgical risk. AS is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. We wanted to assess whether in AS sympathetic hyperactivity existed that could help to explain the poor prognosis of these patients and be the target of TAVI. We have shown that AS patients have an increased SNS activity that is associated with reduced peripheral baroreflex gain. The TAVI normalizes these parameters.On the whole this PhD work identified new mechanisms that contribute to SNS hyperactivity in heart failure, aortic stenosis and Tako Tsubo cardiomyopathy. Since SNS hyperactivity plays a critical role in heart failure, knowledge of the pathophysiological mechanisms that underlie it could allow identification and/or validation of new strategies for its treatment.

Equi-caloric bouts of interval (INT: 5x 2:2 min at 85 and 40% VO2max) and continuous (21 minutes at 60% VO2max) exercise were performed by 13 older prehypertensive males on separate days, at equivalent times of day, to assess the influence of exercise mode on post-exercise hypotension (PEH). Cardiovascular measures were collected for 30 min pre and 60 min post-exercise. PEH as measured by mean post-exercise systolic blood pressure (SBP) decrease, area under the SBP curve, and minimum SBP achieved, was equivalent after both conditions. SV was significantly reduced and HR was significantly elevated post-exercise after both conditions. No significant reductions in CO or TPR were observed. INT exercise provided a larger perturbation to the autonomic nervous system as measured by Baroreflex sensitivity and Heart Rate Variability. The responses elicited by acute INT exercise, with repeated exposure, may lead to greater improvements in blood pressure regulation than those associated with continuous aerobic training.

Equi-caloric bouts of interval (INT: 5x 2:2 min at 85 and 40% VO2max) and continuous (21 minutes at 60% VO2max) exercise were performed by 13 older prehypertensive males on separate days, at equivalent times of day, to assess the influence of exercise mode on post-exercise hypotension (PEH). Cardiovascular measures were collected for 30 min pre and 60 min post-exercise. PEH as measured by mean post-exercise systolic blood pressure (SBP) decrease, area under the SBP curve, and minimum SBP achieved, was equivalent after both conditions. SV was significantly reduced and HR was significantly elevated post-exercise after both conditions. No significant reductions in CO or TPR were observed. INT exercise provided a larger perturbation to the autonomic nervous system as measured by Baroreflex sensitivity and Heart Rate Variability. The responses elicited by acute INT exercise, with repeated exposure, may lead to greater improvements in blood pressure regulation than those associated with continuous aerobic training.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-06-29. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:12Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12851a.pdf: 1993449 bytes, checksum: 6fad4a58fc1b395d08412bb6e3b076ea (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:12Z : No. of bitstreams: 2 Publico-12851a.pdf: 1993449 bytes, checksum: 6fad4a58fc1b395d08412bb6e3b076ea (MD5) Publico-12851b.pdf: 1501009 bytes, checksum: ab8946f01511cdc67f2383a0a9fabaac (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:12Z : No. of bitstreams: 3 Publico-12851a.pdf: 1993449 bytes, checksum: 6fad4a58fc1b395d08412bb6e3b076ea (MD5) Publico-12851b.pdf: 1501009 bytes, checksum: ab8946f01511cdc67f2383a0a9fabaac (MD5) Publico-12851c.pdf: 1843176 bytes, checksum: 32033d7bc48d53d7cb1127e1ae58221f (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:13Z : No. of bitstreams: 4 Publico-12851a.pdf: 1993449 bytes, checksum: 6fad4a58fc1b395d08412bb6e3b076ea (MD5) Publico-12851b.pdf: 1501009 bytes, checksum: ab8946f01511cdc67f2383a0a9fabaac (MD5) Publico-12851c.pdf: 1843176 bytes, checksum: 32033d7bc48d53d7cb1127e1ae58221f (MD5) Publico-12851d.pdf: 1909278 bytes, checksum: 7f3b132a4365c4aeab410fd8f4041429 (MD5) / Objetivos: avaliar os efeitos da fumaça lateral de cigarro (FLC) sobre o controle neural do sistema cardiovascular em ratos normotensos e ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Método: ratos Wistar, Wistar-Kyoto (WKY) e SHR foram expostos à FLC durante três semanas, cinco dias por semana, 180 minutos por dia numa concentração de monóxido de carbono entre 100 e 300 ppm. Barorreflexo foi estimulado por uma dose vasodepressora de nitroprussiato de sódio (NPNa, 50Og/kg, i.v.) e uma dose pressora de fenilefrina (PE, 8Og/kg , i.v.). Para avaliar os efeitos da inibição da catalase no quarto ventrículo cerebral (4ºV) sobre as respostas cardiovasculares, foi injetado o inibidor de catalase 3-amino-1,2,4-triazole (ATZ, 0,01Og/100OL). Resultados: nos ratos Wistar expostos à FLC, foi observado que a inibição da catalase causou respostas mais intensas quanto a FC basal e ao pico bradicárdico. A inibição da catalase afetou de maneira mais intensa a FC basal e o pico bradicárdico, nos ratos WKY expostos à FLC. Por outro lado, nos animais SHR a exposição à FLC afetou o pico taquicárdico após inibição central de catalase de maneira mais intensa. Conclusão: a exposição à FLC altera os componentes simpáticos do barorreflexo em ratos WKY e SHR, além de causar respostas cardiovasculares mais intensas perante a inibição de catalase no 4ºV em ratos Wistar e WKY. / Objectives: To evaluate the effects of sidestream cigarette smoke (SSCS) on neural control of cardiovascular system in normotensive and spontaneously hypertensive rats (SHR). Method: Wistar, Wistar-Kyoto rats (WKY) and SHR were exposed to SSCS for three weeks, five days per week, 180 minutes per day at a concentration of carbon monoxide between 100 and 300 ppm. Baroreflex was stimulated with a vasodepressor dose of sodium nitroprusside (NPNa, 50ìg/kg, iv) and with a pressor dose of phenylephrine (PE, 8ìg/kg, iv). In order to evaluate the effects of catalase inhibition into the fourth cerebral ventricle (4th V) on cardiovascular responses, we injected the catalase inhibitor 3-amino-1,2,4-triazole (ATZ, ìg/100ìL 0.01). Results: It was observed in Wistar rats exposed to SSCS that catalase inhibition caused more intense responses on basal HR and bradycardic peak. Central catalase inhibition affected in a higher intensity baseline HR and bradycardic peak WKY rats exposed to SSCS. On the other hand, in SHR SSCS exposure affected the tachycardic peak after central inhibition of catalase in a higher intensuty. Conclusion: Exposure to SSCS alters the sympathetic component of the baroreflex in WKY and SHR and caused more severe cardiovascular responses to catalase inhibition into the 4th V in Wistar and WKY rats. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:19:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6555.pdf: 1289563 bytes, checksum: 019c580e1b818068847725c1d7aeadfa (MD5) Previous issue date: 2015-02-05 / Universidade Federal de Minas Gerais / Frailty is related to a decrease in the physiological reserves that causes a difficult to maintain homeostasis. The analysis of heart period (HP) and blood pressure (BP) variabilities can contribute to the understanding of cardiovascular homeostasis in the frailty syndrome. Objective: To compare HP and BP variabilities in frail, prefrail and nonfrail, un supine and orthostatic positions, by univariate and bivariate analysis. Methods: 39 elderly were evaluated and distributed in frail, prefrail and nonfrail groups, accordingly to frailty phenotype. The RR interval (RRi) and the systolic BP (SBP) series were registered for 15 minutes in the supine position and 15 minutes in orthostatic position. Univariate analysis (RRi: mean, variance, LFnu, HFabs and LF/HF and the SBP: mean, variance and LFabs) and bivariate analysis (phase, gain (α) and coherence (K2)) were performed. A two-way repeated measures ANOVA test was used for the statistical analysis; a 5% significance level was considered, along with group, position and interaction effects. Results: Univariate analysis do not detected changes in frailty syndrome. However, in the bivariate analysis frail presented lower K² than nonfrail in orthostatic position. Prefrail and frail reported a significant decrease in K² values in orthostatic position in comparison to the supine. Conclusion: Univariate analysis of HP and BP variabilities do not change when frailty syndrome is present. However, bivariate analysis indicated decoupling between HP and BP in frailty presence. Thus, a reduced K2 might be a marker of frailty process. / A fragilidade está associada à redução das reservas fisiológicas que leva à dificuldade na manutenção da homeostase. A análise da variabilidade da frequência cardíaca (FC) e da pressão arterial (PA) pode contribuir para a compreensão da homeostase cardiovascular na síndrome da fragilidade. Objetivo: Comparar a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e a variabilidade da pressão arterial sistólica (VPA) de indivíduos frágeis, pré-frágeis e robustos, nas posturas supina e ortostática, utilizando-se de análises univariada e bivariada. Métodos: Foram avaliados 39 idosos, alocados em 3 grupos de acordo com o fenótipo da fragilidade. As séries de intervalos RR (iRR) e de PA sistólica (PAS) foram registradas por 15 minutos em repouso na posição supina, e 15 minutos na posição ortostática. Foram realizadas as análises univariada (iRR: média, variância, baixa frequência em unidades normalizadas (BFun), alta frequência em unidades absolutas (AFabs) e razão entre a baixa e alta frequência (BF/AF) e PAS: média, variância e BFabs) e bivariada (fase, ganho (α) e coerência (K2)). Para análise estatística foi utilizado o teste Anova two way de medidas repetidas, com efeitos de grupo, posição e interação entre estes, considerando um nível de significância de 5%. Resultados: A análise univariada não detectou alterações na síndrome da fragilidade. Entretanto, na análise bivariada os frágeis apresentaram menores valores de K2 em comparação aos robustos na posição ortostática. Préfrágeis e frágeis apresentaram redução significativa nos valores de K2 na posição ortostática em comparação à supina. Conclusão: A variabilidade da FC e da PA, avaliada pela análise univariada, não se altera quando a fragilidade está presente. Por sua vez, a análise bivariada indicou um maior desacoplamento entre FC e PA na presença da síndrome da fragilidade. Desta forma, a K2 reduzida pode ser um marcador do processo de fragilização.