Une nouvelle voie de synthèse de carburants à partir de biomasse a été récemment proposée : la transformation directe du sorbitol (sucre hydrogéné d'origine lignocellulosique) en alcanes légers (six atomes de carbone au maximum) en phase aqueuse par catalyse hétérogène bifonctionnelle métal/acide, suivant la réaction : C6O6H14 + 6 H2 → C6H14 + 6 H2O (déshydratation/hydrogénation du sorbitol en hexane). L'enjeu de la thèse est d'identifier des systèmes catalytiques bifonctionnels stables, actifs et sélectifs pour les hydrocarbures à 5 ou 6 atomes de carbone, valorisables dans le pool essence.Les premiers systèmes étudiés sont des catalyseurs à base de platine et de ruthénium supportés sur silice-alumine. Ces catalyseurs ne sont pas stables en milieu hydrothermal et catalysent des réactions indésirables de rupture C-C : la décarbonylation dans le cas du platine (conduisant au CO2) et l'hydrogénolyse ou la méthanation dans le cas du ruthénium. C'est pourquoi de nouveaux systèmes catalytiques ont été préparés par des mélanges mécaniques de catalyseurs métalliques (Pt, Pd, Ir) déposés sur zircone et d'oxydes tungstés (ZrO2-WOx, Al2O3-WOx, TiO2-WOx). Ces systèmes catalytiques présentent une stabilité en phase aqueuse meilleure que pour les catalyseurs à base de silice-alumine. Les sélectivités varient en fonction de la nature de l'oxyde et de la nature du métal utilisés. En particulier, Un nouveau système catalytique, Pt/ZrO2 + TiO2-WOx, (brevet 12/01.546) s'est révélé actif et très sélectif pour les composés en C6. Enfin, les mécanismes réactionnels mis en jeu pour la réaction de transformation du sorbitol ont été discutés en s'appuyant sur des tests de réactivité modèle. / A new way of biofuels synthesis was recently proposed: the direct transformation of sorbitol (ex-lignocellulose hydrogenated sugar) into light hydrocarbons (maximum six carbon atoms) in aqueous phase by metal/acid bifunctional heterogeneous catalysis, following the reaction : C6O6H14 + 6 H2 → C6H14 + 6 H2O (dehydration/hydrogenation of sorbitol into hexane). The aim of the PhD work is to identify stable and active bifunctional catalytic systems with selectivity to 5-6 carbon atoms hydrocarbons, which can be further upgraded into gasoline. The first studied systems are platinum and ruthenium catalysts supported on silica-alumina. These catalysts are not stable in hydrothermal medium and catalyse undesired C-C cleavage reactions such as decarbonylation for platinum (leading to CO2) and hydrogenolysis or methanation for ruthenium. That is why new catalytic systems have been prepared by mechanical mixing of metallic catalysts (Pt, Pd, Ir) supported on zirconia and tungstated oxides (ZrO2-WOx, Al2O3-WOx, TiO2-WOx). These catalytic systems present an improved hydrothermal stability compared to the silica-alumina based catalysts. Various selectivities are obtained depending on the oxide and metal natures. Particularly, A new catalytic system, Pt/ZrO2 + TiO2-WOx, (patent 12/01.546), was found to be active and very selective to C6 compounds. Finally, the reaction mechanisms involved in the sorbitol transformation reaction have been discussed, referring to model reactivity tests.

Ce travail de thèse visait à développer une nouvelle famille de ligands de type bispidines pour la complexation du cuivre(II) en vue d’applications en tomographie par émission de positrons(TEP). En effet, le cuivre 64 est un radioélément dont l’étude dans le cadre de l’imagerie TEP est en plein essor. Les bispidines, quant à elles, présentent l’intérêt de posséder une structure rigide et pré-organisée permettant la complexation de nombreux métaux de transitions.Nous présentons ici la synthèse et l’optimisation de nouveaux ligands dont les propriétés structurales et physico-chimiques ont été étudiées. Un ligand a montré de très bons résultats puisqu’il possède tous les paramètres cinétiques et thermodynamiques nécessaires à un chélatant utilisé en imagerie TEP. Différentes voies de fonctionnalisation ont ensuite été étudiées afin d’obtenir divers chélatants bifonctionnels. Un ligand comportant une lysine a pu être couplé à une fonction maléimide (régiosélective des cystéines), à une biotine (possédant une forte interaction pour la streptavidine) ou encore à un motif Bodipy pour l’obtention d’une sonde bimodale (UV-visible et TEP). Enfin, nous présentons l’extension de cette famille de bispidines par l’augmentation du nombre de fonctions de coordination présentes ou encore par l’obtention de ligands tricycliques en vue de moduler la sélectivité de ces molécules. / This work aimed to develop a new family of bispidine-type ligands for copper(II) complexation with applications in Positron Emission Tomography (PET). Indeed, copper 64 is a radioelement whose study in PET imaging is booming. Bispidines have the benefit of having a rigid and preorganized structure for complexation of a large number of transition metals. In this work we present the synthesis and optimization of new ligands whose structural and physico-chemical properties have been studied. One ligand showed very good results because it possesses all of kinetic and thermodynamic parameters which are necessary for its application to PET imaging. Different strategies of functionalization have been studied to obtain bifunctional chelates. A lysine derivative has been coupled to a maleimide function (regioselective of cysteins), to abiotine (which displays a strong affinity for streptavidin) or to a Bodipy pattern for obtaining a bimodal probe (UV-visible and PET). Finally, we present an extension of this bispidine family by increasing the number of coordination functions or by synthesizing tricyclic compounds to modulate the selectivity of these molecules.

Ce travail de thèse avait pour objectif de développer de nouveaux chélatants du cuivre(II) de type bispidine pour des applications en Tomographie à Emission de Positrons. Le 64Cu est un radioisotope métallique dont les propriétés sont intéressantes pour la TEP. Les bispidines sont des chélatants dont la structure est préorganisée et rigide. Cette propriété confère au bispidine de bonnes propriétés de coordination vis-à-vis des métaux de transition, en particulier le cuivre(II). Ce travail présente le développement d’un ligand de type bispidine possédant un groupement phosphonate ainsi que le développement de bispidines permettant la synthèse de nouvelles familles de chélatants pour le cuivre(II). La bispidine phosphonatée a ensuite fait l’objet d’une étude physico-chimique par différentes techniques, révélant ainsi qu’elle possède les caractéristiques requises pour des applications en TEP. Le radiomarquage en présence de 64Cu a été étudié pour une sélection de plusieurs chélatants et montre le fort potentiel des ligands de type bispidine pour la complexation du 64Cu. Enfin, diverses stratégies de fonctionnalisation ont été étudiées pour l’obtention d’un chélatant bifonctionnel basé sur la bispidine phosphonatée. Ces stratégies démontrent la possibilité d’obtenir deux ligands bifonctionnels. De surcroît, deux plateformes bifonctionnelles peuvent faire l’objet de point de départ pour le développement de nouvelles familles de bispidines bifonctionnelles. / This PhD work aimed at developing new bispidine-based copper(II) chelating agents for applications in Positron Emission Tomography (PET). On one hand, 64Cu is a metallic radioisotope which possesses interesting properties for PET imaging and on the other hand, bispidines have a pre-organized and rigid structure. This property makes them good chelating agents for numerous transition metals, particularly copper(II). This work presents the development of a new bispidine-based ligand having a phosphonate pendant arm as well as the development of bispidines allowing the synthesis of new chelating agents for copper(II). The physico-chemical properties of the phosphonated bispidine were thoroughly studied by different techniques, showing that it would be adequat for PET applications. Radiolabeling experiments were also done in the presence of 64Cu for various bispidines and show the high potential of bispidine ligands for the complexation of 64Cu. Finally, several functionalization strategies were studied in order to get bifunctional chelates based on the phosphonated bispidines. This study proved the possibility to develop two bifunctional bispidines based on the phosphonated one and also it allowed us to develop two bifunctional bispidines as synthon for the synthesis of new families of bifunctional bispidines.

Le travail de thèse effectué a porté sur l'applicabilité et la compréhension d’un système catalytique bifonctionnel acide et hydro/déshydrogénante sur l'hydroconversion et l’hydrotraitement d'un Résidu Sous Vide. En amont de ce travail, il est rappelé qu'au-delà de 400 °C (régime thermique), la forte conversion du RSV conduit à des phénomènes indésirables de précipitation et d’instabilité, liés à l'augmentation de la polarité des asphaltènes. L’objectif de la thèse était donc de favoriser les réactions de craquage et d’hydrogénolyse à plus faible température (370 °C), grâce à la fonction acide du catalyseur, et d’étudier la nature des structures asphalteniques résultantes. Des catalyseurs modèles, de formulation NiMo, supportés sur des aluminosilicates préparés par greffage de silicium à la surface d'une alumine, ont été utilisés. Ces catalyseurs développent une acidité faible, apportée par le support. Cette acidité a été quantifiée et caractérisée sur les aluminosilicates synthétisés, comme sur le catalyseur fini. La phase hydrogénante, ainsi que la texture des solides, ont aussi été caractérisées en détail. Des catalyseurs, dont les trois paramètres précités ont pu être modifiés indépendamment, ont ainsi été obtenus.Les performances catalytiques ont ensuite été évaluées en hydroconversion d’un RSV Safaniya, en réacteur batch. Les résultats révèlent un impact limité de l’acidité sur les grandeurs globales du test. Les modifications successives des phases hydrogénantes, et l’apport de macroporosité, n’ont pas permis d’améliorer cet impact par la suite. L’analyse détaillée conduite sur les asphaltènes après conversion a mis en relief des modifications de structures moléculaires nettes. Celles-ci ont pu être illustrées via une méthode de reconstitution moléculaire. L'introduction d’acidité a ainsi favorisé les réactions de craquage des chaines aliphatiques ou naphténique des asphaltènes, sans pour autant augmenter l'aromaticité de la molécule. / The aim of this work was to study and investigated bifunctional sulfided and acidic catalyst for the hydroconversion and the hydrotraitment of a Vacuum Residue. Upstream works have already demonstrate that high level of residue conversion, at high temperatures ( > 400 °C), leads to create carbonaceous sediments (sediments), link to asphaltenes polarity and aromaticity. Thus, our objective was to promote hydrocracking reactions at lower temperatures (370 °C), by enhancing acidity of conventional sulfided catalysts. Structures of consequent asphaltenes, modified by acidity, were also studied. Model NiMo catalysts were obtained by grafting silica on the surface of alumina carriers. Characterization on carriers and sulfided catalysts reveal the improvement of a weak acidity. Hydrogenating phase and textures properties have also been characterized in this work. In the end, we have obtained catalysts with same texture, same hydrogenating power, but also different level of acidity strength. Catalytic performances were evaluated in batch reactor, for the hydroconversion reaction of a Safaniya Vacuum Residue. Results reveal no changes in hydroconversion or hydrotraitment reactions parameters with acidity. No improvement was observed by enhancing the hydrogenating power or by adding macroporosity on textures with acidic sulfided catalysts. Nonetheless, combinated asphaltenes analysis and molecular reconstructions methods have shown that acidity can modify asphaltènes structures and properties. Acidity enhances cracking reactions of aliphatic chains and naphthenic units, without improving the aromaticity of the molecules.

Un des principaux défis lors de l'élaboration des catalyseurs adéquats pour le procédé de déparaffinage catalytique (hydroisomérisation) est de maximiser le rendement en isomères et l'activité du catalyseur, tout en maintenant une faible sélectivité en produits de craquage. En effet, des catalyseurs avec sélectivité de forme à base de zéolithes à taille de pore intermédiaire, par exemple Pt/ZSM-22, sont sélectives en isomères, tandis que les zéolithes à large pore sont plus actifs, mais moins sélectif. L'objectif principal de cette thèse était, alors, d’étudier et de développer un catalyseur à la fois actif et sélectif en isomères. Deux études parallèles ont été realisées: la première basée sur l'impact de la proximité entre les sites actifs sur la réaction (Part I), et la seconde, portant sur le développement d'un catalyseur d'hydroisomérisation de haute performance en utilisant des nanocristaux de zéolithe BEA comme support acide (Part II). La participation de l’épandage d’hydrogène (Hsp) sur le mécanisme de la réaction d'hydroisomérisation a été démontrée. En effet, lorsque les sites actifs sont proches, les espèces Hsp diffusent au voisinage des sites acides provocant l'hydrogénation directe des ions carbénium. Un mécanisme de réaction a, alors, été proposé utilisant ce phénomène comme une alternative au mécanisme classique proposé par Weisz, où la réaction d'hydrogénation a lieu uniquement sur les sites métalliques. Ce phénomène justifie l'activité et la sélectivité plus élevées observées sur les catalyseurs, où les sites actifs sont proches. Sur la deuxième partie de ce manuscrit, des nanocristaux de zéolithe BEA ont été utilisés pour développer un catalyseur d’hy / One of the main challenges when developing adequate catalysts for the catalytic dewaxing process (hydroisomerization) is to maximize the isomerization products yield and the catalyst activity, while maintaining a low selectivity towards light cracking products. Indeed, shape selective catalysts based on medium pore zeolites, e.g. Pt/ZSM-22, were proven to produce high yields of isomerization products, whereas larger pore zeolites were more active but less selective. The main objective of this thesis was, then, to study and develop a catalyst with both high activity and selectivity towards the production of isomerization products. For that two parallel studies were made: the first based on the impact of the proximity between the active sites on the reaction (Part I); and the second, focused on the development of a high performance hydroisomerization catalyst using BEA zeolite nanocrystals as an acid support (Part II). The participation of the spilt-over hydrogen (Hsp) species on the hydroisomerization reaction mechanism played a major role on the study performed on the first part of this manuscript. Indeed, when the active sites were near enough the Hsp species were able to diffuse into the vicinity of the acid sites promoting the direct hydrogenation of the carbenium ions. Due to this fact, a reaction mechanism was proposed using this reaction as an alternative to the classical mechanism proposed by Weisz, where the hydrogenation reaction takes place on the metallic sites. This phenomenon justified the higher activity and selectivity observed on the catalysts where the active sites were sideby side. On the second part of this manuscript nanocrystals of BEA zeolite were

Notre étude porte sur le développement de réactions énantiosélectives organocatalysées de type aza-Morita-Baylis-Hillman (azaMBH). Nous avons commencé par synthétiser de nouveaux catalyseurs bifonctionnels dérivés de la β-isocupréidine. Nous avons ensuite utilisé ces catalyseurs pour mettre au point une version multi-composants monotope séquentielle de la réaction d’azaMBH à partir d’aldéhydes aliphatiques.Une méthode de synthèse efficace d’adduits d’azaMBH N-Boc protégés a ensuite été développée, à partir d’imines, d’amidosulfones, ainsi qu’en version multi-composants.Afin de mieux comprendre le processus réactionnel, nous nous sommes ensuite intéressés en détail aux études mécanistiques réalisées sur les réactions de MBH et d’azaMBH, avant de réaliser une étude de modélisation moléculaire avec le Dr Elise Tran.Puis nous avons utilisé des allènoates en tant qu’accepteurs de Michael, ce qui nous a conduit à la formation de deux produits : l’adduit d’azaMBH et une azétidine, issue d’une cyclisation [2+2]. Une nouvelle série d’organocatalyseurs dérivés de la quinidine ont alors été synthétisés, ce qui a permis de former exclusivement le produit azétidine avec d’excellents rendements et énantiosélectivités / This study is about the development of enantioselective, organocatalyzed aza-Morita-Baylis-Hillman’s type reactions (azaMBH). First, new bifunctionnal catalysts derived from the β-isocupreidin ewere synthetized. They were used to elaborate a one-pot multi-component aza-MBH reaction, involving aliphatic aldehydes.A new synthetic method for N-Boc protected azaMBH adducts has then been developed, starting from imines and amidosulfones.In order to better understand the transformation process, the mechanistic studies on the MBH and azaMBH reactions were examined. Then, we carried out a molecular modeling study with Dr Elise Tran.Finally, we disclosed abnormal aza-Baylis-Hillman reactions of imines with allenoates as Michael acceptors providing an easy access to azaMBH adducts and azetidines. A new series of organocatalysts derived from the quinidine was synthetized. Those were used to obtain exclusively the azetidine compounds, with excellent yields and enantioselectivities.

Les polyazacycloalcanes sont largement utilisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques destinés à la médecine nucléaire. Ces structures, et plus particulièrement celles dérivées du cyclam, permettent une complexation idéale du cuivre et ainsi une application en imagerie TEP, avec l’utilisation du 64Cu, ou en radiothérapie grâce à l’isotope 67Cu. Le cyclam doit, en plus d’être N-fonctionnalisé par des bras coordinants, disposer d’une fonction supplémentaire permettant la bioconjugaison à une biomolécule pour un ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Une première partie de cette thèse a porté sur la synthèse du cyclam monopicolinate C-fonctionnalisé par une fonction de bioconjugaison de type benzyle isothiocyanate. Cette synthèse, basée sur des travaux antérieurs du laboratoire, a nécessité la mise au point d’une méthode d’alkylation régiospécifique du cyclam C-fonctionnalisé par le biais de protections sélectives des atomes d’azote du macrocycle. Le ligand a ensuite été étudié in vitro et in vivo, par nos collaborateurs nantais du CRCINA, pour l’imagerie immuno-TEP du myélome multiple.La seconde partie de ce travail s’est consacrée à l’élaboration d’un dérivé polyfonctionnel du cyclam possédant deux fonctions permettant le ciblage des cellules tumorales. Ce composé a été synthétisé au sein du laboratoire brestois puis étudié, in vitro et in vivo, dans les locaux de la NECSA en Afrique duSud pour l’imagerie TEP du cancer du sein.Ces deux projets ont permis d’obtenir une preuve de concept en imagerie TEP ce qui confirme le potentieldes ligands dérivés de cyclam C-fonctionnalisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques à base de cuivre pour la médecine nucléaire. / Polyazacycloalkanes are wildly used in the conception of radiopharmaceuticals for nuclear medicine. These structures, and especially cyclam derivatives, provide ideal complexation properties of copper, which can be applied in nuclear medicine applications with the 64Cu isotope for PET imaging or with 67Cu for radiotherapy purpose. Cyclams derivatives have to be N-functionalized with coordinative arms, and moreover include an additional function especially introduced for the bioconjugation of a biomolecule in the aim to preferentially target cancer cells.The first project treated in this manuscript consisted of the synthesis of a monopicolinate cyclam C-functionalized with a benzyl isothiocyanate function for the bioconjugation. Based on precedent results obtained in the Lab, a regiospecific alkylation method has been developed for the synthesis of this ligand.This method implies the selective protection and deprotection of the macrocycle nitrogen atoms. This ligand, once obtained, has been studied in vitro and in vivo, by our collaborators of the CRCINA in Nantes, for multiple myeloma immuno-PET imaging.The second project of this work is dedicated to the conception of a radiopharmaceutical based on apolyfunctionnal cyclam which bear two different moieties allowing the targeting of cancer cells. This ligand has been synthesized in our Lab in Brest and studied, in vitro and in vivo, in the South African NECSA company for breast cancer PET imaging.These two projects were elaborated in the aim to obtain a proof of principle in PET imaging and to confirm the high potential of C-funcitonnalized cyclam derivatives for nuclear medicine applications.

La biomasse végétale (source de carbone renouvelable) peut être utilisée pour fabriquer des carburants liquides et produits de base pour la chimie. Ainsi depuis environ une dizaine d'années, se développe le procédé APHDO (Aqueous Phase HydroDeOxygenation) de transformation directe en phase aqueuse de polyols d'origine lignocellulosique (comme le sorbitol) en alcanes valorisables (C5-C6). Ce procédé repose sur une catalyse hétérogène bifonctionnelle métal/acide et fait intervenir des ruptures compétitives de liaisons C-C et C-O. L'objectif de la thèse est de mettre au point des systèmes bimétalliques supportés actifs et sélectifs pour la transformation du sorbitol en hexane. La modification d'un catalyseur de référence Pt/SiO2-Al2O3 par ajout de Re, Ir, Pd, Rh et Ru est effectuée par trois techniques de synthèse : co-imprégnation, imprégnations successives et dépôt par réduction catalytique. Les performances des catalyseurs bimétalliques sont comparées à isoconversion de sorbitol à celles des catalyseurs monométalliques parents pour un test catalytique réalisé en autoclave, avec une solution aqueuse à 10% massique de sorbitol, à 240°C et 60 bar de pression totale sous H2. Les produits se répartissent en phase gaz (CO2, alcanes en C1-C6) et liquide (composés oxygénés). Le sorbitane et l'isosorbide sont majoritairement formés en phase liquide, le dernier étant un intermédiaire clé de la transformation du sorbitol dans cette étude. Les catalyseurs Pt-Ru/SiO2-Al2O3 s'avèrent les plus sélectifs pour la réaction, celui préparé par imprégnations successives conduisant à une plus forte proportion de C6 en phase gaz comparé aux deux monométalliques Pt/SiO2-Al2O3 et Ru/SiO2-Al2O3. / Plant Biomass (renewable source of carbon) can be used to make liquid fuels and basic products of chemistry. So, from about ten years, the APHDO (Aqueous Phase HydroDeOxygenation) process is developed for the direct transformation in aqueous phase of polyols from Biomass (such as sorbitol) into renewable alkanes (C5-C6). This process involves a metal/acid bifunctional heterogeneous catalysis and competitive C-O and C-C bond cleavages. The aim of the PhD work is to develop supported bimetallic systems active and selective for the transformation of sorbitol into hexane. The modification of a reference Pt/SiO2-Al2O3 catalyst by addition of Re, Ir, Pd, Rh and Ru is carried out by three synthesis methods: co-impregnation, successive impregnations and deposit by catalytic reduction. The performances of bimetallic catalysts are compared at sorbitol isoconversion to those of the parent monometallic catalysts for a catalytic test carried out in an autoclave with an aqueous solution of sorbitol (10 wt%) at 240°C and 60 bar total pressure under dihydrogen. The products are distributed in the gas phase (CO2, C1-C6 alkanes) and in the liquid phase (oxygenated compounds). Sorbitan and isosorbide are predominantly formed in the liquid phase, the latter being a key intermediate of sorbitol transformation in this study. Pt-Ru/SiO2-Al2O3 catalysts are the most selective for the reaction, the one prepared by successive impregnations leads to a higher proportion of C6 in gaseous phase compared to both monometallic Pt/SiO2-Al2O3 and Ru/SiO2-Al2O3 catalysts.

Résumé : L’imagerie TEP est une modalité puissante qui permet de suivre d’infimes concentrations de traceurs marqués pour la détection de cancers et d’autres pathologies. Il y a actuellement un intérêt croissant pour le développement de peptides comme outils diagnostiques et de traitement en oncologie. Cet intérêt se justifie entre autres par le fait que les peptides sont tolérants à la présence de chélateurs bifonctionnels ou de groupements prosthétiques pour le marquage avec divers radiométaux (64Cu, T1/2 = 12,7 h, 68Ga, T1/2 = 68 min, etc.) ou le 18F (T1/2 = 109,8 min) sans perte de leur activité biologique. L’objectif des travaux rapportés dans ce document était de développer des outils moléculaires innovateurs et efficaces qui facilitent le marquage de peptides pour l’imagerie TEP. Il s’agit spécifiquement d’un chélateur bifonctionnel et d’une méthode de conjugaison rapide et sélective de groupe prosthétique. Sur un volet, un chélateur bifonctionnel analogue de la lysine avec des ligands méthylhydroxamates a été synthétisé en solution par double bisalkylation. Les résultats préliminaires indiquent une faible chélation avec le Cu(II), mais sont à poursuivre avec les 68Ga et 89Zr. Pour le second volet de radiomarquage au 18F, les procédures synthétiques ont été optimisées en deux étapes, soient le marquage du groupe prothétique et sa conjugaison au peptide. Tout d’abord, des conditions de marquage par une réaction de SNAr en présence de 18F- ont été développées pour donner le groupe prosthétique 18F-thioester nécessaire à la conjugaison. Par la suite, sa conjugaison au peptide par la réaction de ligation chémosélective, ce qui implique trois étapes 1) une transthioestérification favorisée entre les groupements thioester et thiol des segments de peptides; 2) un réarrangement irréversible de l’intermédiaire thioester en N-(oxyalkyl)amide, suivi; 3) du clivage de l’auxiliaire. Par les présents travaux, il a été prouvé que la nouvelle méthodologie en un seul pot réactionnel accélère la réaction et permet le marquage au 18F de peptides non protégés, limitant ainsi les réactions secondaires et le nombre d’étapes après le marquage des peptides. La conjugaison du groupe prothétique à un composé et un peptide modèle se produit en 26-55 min comparativement aux 48 h des conditions originales rapportées. La méthode proposée permet également le marquage de peptides non protégés. Dans le futur, le chélateur bifonctionnel et le groupe prothétique seront conjugués à différents dérivés peptidiques ciblant des récepteurs impliqués dans le cancer et des tests de compétition, de saturation, de biodistribution et d’imagerie µTEP seront effectués. / Abstract : PET is a powerful imaging modality that follows tiny labeled tracer concentrations for the detection of cancer and other pathologies. There currently is a growing interest for the development of peptides as diagnostic and treatment tools in oncology. This interest is justified by the fact that peptides are tolerant to the presence of bifunctionnal chelators or prosthetic groups for labeling with many radiometals (64Cu, T1/2 = 12,7 h, 68Ga, T1/2 = 68 min, etc.) or 18F (T1/2 = 109,8 min), without losing their biological activity. The objective of the work reported in this document was to develop innovative and efficient molecular tools that facilitate peptide labeling for PET imaging. Specifically, they are a bifunctionnal chelator and a fast and selective prosthetic group conjugation method. On the first aspect, a lysine analogue bifunctionnal chelator bearing methylhydroxamate ligands was synthesized in solution through a double bisalkylation. The preliminary results show a weak Cu(II) chelation, but they are to be pushed forward with 68Ga and 89Zr. On the second aspect of 18F radiolabeling, synthetic procedures were optimised for two steps, which are the prosthetic group’s labeling and its conjugation to the peptide. First, the labeling conditions for a SNAr reaction with 18F- were developed, to yield the necessary 18F-thioester prosthetic group. Then, its conjugation to the peptide by the chemical ligation reaction through its three steps 1) a favored transthioesterification between the thioester and thiol peptide segments; 2) an irreversible rearrangement of the thioester intermediate to a N-(oxyalkyl)amide, followed; 3) the auxiliary cleavage. By this work, it has been proven that the new one pot methodology accelerates the reaction and allows the 18F labeling of unprotected peptides, which limits secondary reactions and the number of post peptide labeling steps. The prosthetic group conjugation to both model compound and peptide takes place in 26-55 min, compared to the 48 h initially reported. The proposed method also allows the labeling of unprotected peptides. In the future, the bifunctionnal chelator and the prosthetic group will be conjugated to different peptide derivatives that target cancer implied receptors and competition, saturation, biodistribution and µPET imaging assays will be performed.

Part of the research described in this thesis is conducted in collaboration with Centre d' étude et de Recherche sur les Macromolécules (CERM), Université de Liège, Sart-Tilman, Belgium / Les copolymères séquencés amphiphiles sont très prometteurs pour des applications de technologie de pointe en raison de leur capacité à s'auto-assembler dans des structures bien organisées à l'échelle du micro– et du nanométre, et de leur sensibilité à des stimulations de différentes natures. La formation des nanomotifs bien ordonnés dans les films et/ou en masse fournit un substitut à la nanolithographie et est utile pour le design et l'ingénierie de nanomembranes et de matériaux nanoporeux. L'auto–assemblage dans des solvants sélectifs, en incluant la sensibilité au pH et à la température, peut être ajusté pour correspondre aux besoins de différentes applications biomédicales, telles que l’encapsulation et/ou relargage de médicaments, l'ingénierie de tissus, etc. Dans ce contexte, des copolymères séquencés de type L–lactide (LLA) et méthacrylate 2–diméthylaminoéthyl (DMAEMA) sont d’un grand intérêt. Comme le contrôle sur l'auto–assemblage des copolymères séquencés est permis au niveau moléculaire, il est très important de préparer des copolymères bien définis avec des longueurs de bloc prévisibles et de faible polydispersité. Ainsi, une partie de cette étude a été consacrée au développement de procédures synthétiques optimales et à la caractérisation détaillée de copolymères di– et triblocs de LLA et de PDMAEMA. Un outil simple pour déterminer la présence d'homo–PLLA résiduel a été développée; cela a permis de déterminer et d'expliquer plusieurs voies de synthèse indésirables. La dernière inclut la participation possible de l'amorceur bifonctionnel utilisé, et nous avons alors proposé un système alternatif d'amorceur bifonctionnel/catalyseur. La racémisation du LLA par les unités amine de (P)DMAEMA a été observée pendant la polymérisation, limitant ainsi l'utilisation première du bloc PDMAEMA pour la préparation des copolymères PLLA–b–PDMAEMA. Les études thermiques et de cristallisation, en incluant les copolymères séquencés partiellement quaternisés, ont révélé un retard significatif de la vitesse de cristallisation, en présence du bloc de PDMAEMA. Nous avons constaté que les blocs sont miscibles pour de faibles masses molaires et que la miscibilité partielle est maintenue après quaternisation. Selon la longueur et le taux de quaternisation du bloc PDMAEMA, la cristallisation du PLLA a été étudiée dans un environnement restreint et confiné, faiblement ou fortement. La torsion des lamelles cristallines observée pour certains copolymères biséquencés a été accentuée dans les copolymères triséquencés, où la formation de sphérolites annelés a été observée dans toutes les conditions thermiques utilisées. / Multi–functional amphiphilic block copolymers have much promise for various high technology applications thanks to the controlled stimuli–responsive self–assembly into well–organized structures on the micro– and nanometer scales. The formation of well–ordered nanopatterns in films and/or in bulk provides a competitive substitute to nanolithography and is useful in the design and engineering of nanomembranes and nanoporous materials. Solution self–assembly in selective solvents, including pH and temperature sensitivity, can be tuned to match the needs of different biomedical applications, such as drug encapsulation/delivery, tissue engineering, etc. In this context, block copolymers of L–lactide (LLA) and 2–dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA) are of great interest. Since the control over self–assembly of block copolymer systems is enabled on a molecular level, it is of great importance to prepare well–defined block copolymers with predictable block lengths and low polydispersity. Thus, a major part of the research in this study was devoted to developing optimal synthetic procedures with detailed characterization of linear di– and triblock copolymers of LLA and PDMAEMA. A simple tool to determine homo–PLLA impurity was developed, which helped to determine and explain several undesired routes. The latter includes possible involvement of the bifunctional initiator used, and an alternative bifunctional initiator/catalyst system was proposed. Racemization of LLA by (P)DMAEMA moieties was observed during LLA polymerization thus limiting the utilization of PDMAEMA–first approach for the preparation of PLLA–b–PDMAEMA. Thermal and crystallization studies, including on quaternized block copolymers, revealed a significant retardation effect of the PDMAEMA block on the crystallization kinetics. The blocks were found to be miscible in the melt at low molecular weights, and maintained partial miscibility after quaternization. Depending on the length and the quaternization degree of PDMAEMA, PLLA crystallization was studied in a templated, soft or hard confinement environment. Crystalline lamellae twisting observed in certain diblock copolymers was facilitated in triblock copolymers, where the formation of banded spherulites was observed in all thermal conditions used.