Τα ινδολοκαρβαζόλια είναι αλκαλοειδή και παρουσιάζουν ενα ευρύ φάσμα βιολογικών ιδιοτήτων, όπως αντιβακτηριακές, αντιμυκησιακές, αντιικές, υποτασικές, νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Όμως η σημαντικότερη δράση τους είναι η αντικαρκινική. Η εργασία αυτή είναι ένα review των συνθετικών μεθόδων και των βιολογικών ιδιοτήτων των ινδολοκαρβαζολίων. Επίσης σχολιάζονται η βιοσύνθεσή τους, παράγωγες ενώσεις των ινδολοκαρβαζολίων αλλά και υποψήφια φάρμακα με δομή ινδοκαρβαζολίου. / Indolocarbazoles are alkaloids which display a wide range of biological properties including antibacterial, antifungal, hypotensive and neuroprotective properties. Their greatest interest is their antitumour properties. This is a review of the synthetic methods and biological properties of indolocarbazoles. Τheir biosynthesis, their derivatives and possible drugs are also included.

Herkömmliche Zytostatika greifen vornehmlich in den Zellzyklus ein und somit werden Zellen mit hoher Proliferationsrate geschädigt. Allerdings fallen hierunter nicht ausschließlich Krebszellen, sondern auch gesunde, schnell proliferierende Gewebearten. Auf Grund dessen verursacht eine klassische Chemotherapie schwerwiegende Nebenwirkungen. Neuere Therapieansätze greifen daher geno- sowie phänotypischer Unterschiede zwischen malignen und gesunden Zellpopulationen auf und können selektiv den zytotoxischen Wirkstoff in die Tumorpopulation einbringen. Dazu werden sogenannte Prodrug-Konzepte verfolgt, bei denen ein möglichst „untoxisches” Prodrug gezielt im entarteten Gewebe enzymatisch zum zytotoxischen Wirkstoff (Drug) aktiviert wird. In diesem Rahmen werden Substrate für die Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT) hergestellt. Bei diesem Konzept wird eine hohe Tumorspezifität durch Konjugate aus Enzymen und Antikörpern erlangt, indem das Immunglobulin selektiv an tumorassoziierte Antigene bindet und durch das konjugierte Enzym die Drugfreisetzung ermöglicht wird. Die natürlichen zytotoxischen Antibiotika (+)-CC 1065 und (+)-Duocarmycin SA dienen hierbei als Leitstrukturen für die Synthese entsprechender Prodrugs. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt zwei neue Duocarmycin-analoge Prodrugs sowie neun neue seco-Drugs synthetisiert, wobei vier Vertreter eine terminale Alkinfunktion aufweisen. Für die Darstellung der Prodrugs wurden auf die Galaktose als Glykosideinheit zurückgegriffen. Zudem wurde ein neuartiges dimeres seco Drug hergestellt, das aus zwei pharmakophoren Einheiten sowie einem verbrückenden Linker mit Alkineinheit besteht. Die jeweiligen Substanzen wurden auf ihre In-vitro-Zytotoxizitäten sowie die Eignung für eine Anwendung im ADEPT-Ansatz evaluiert. Neun der neuen Duocarmycin-Analoga wurden in Form von seco- und Prodrugs wurden im Rahmen des aktivitätsbasierten Protein-Profilings untersucht. Hierbei konnte die Aldehyddehydrogenase 1 als wichtiges Angriffsziel der Duocarmycin-Familie verifiziert werden.

The effect of organic and mineral fertilizers on biological activity of different genesis soils in long-term crop rotation trials was determined. Biological activity was diverse in the soils of different genesis and it activity correlated with some soil chemical properties. Organic and mineral fertilizers and their combinations more increased biological activity in the soil than only mineral fertilizers. Mineral fertilizers suppressed dehydrogenase and alkaline phosphatase activity (180 kg ha-1) with phosphorus and potassium fertilizers. The relationship between the crops grown, their yield and enzyme activity and respiration intensity in the soil was investigated.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This study shows the triazenes ligands and complexes Pd(II), K+ and Au(I) obtained from reactions of the ligands with fragments para-sulfonamidephenyl, comprising triazene ligand 1,3-bis (4 - sulfonamidephenyl) (1) and the complex {trans-Bis[1,3-bis(4-sulfonamidephenyl)triazenide-κN1]bis(pyridine-κN)palladium(II)}{tetra(pyridine-κN)palladium(II)}bis(potssium)·water (2) and for compounds containing orto-halophenyl fragments represented by [1,3-bis(2-fluorophenyl)triazenide-κN1](triphenylphosphine- κP)gold(I) (3), [1,3-bis(2-chlorinephenyl)triazenide-κN1](triphenylphosphine-κP)gold(I) (4), [1,3-bis(2-bromidephenyl)triazenide-κN1](triphenylphosphine-κP)gold(I) (5) and [1,3-bis(2-iodinephenyl)triazenide-κN1](triphenylphosphine - κP)gold(I) (6) complexes. The compounds reported were characterized by X-ray diffraction on single crystal, and their structures in solid state are formed through supramolecular arrangements via classical and non-classical hydrogen bonding, as in the case of the compounds with the sulfonamide grouping, one can observe the formation of supramolecular synthons. In complexes 4, 5 and 6 it is observed to occur interactions halogen···halogen characterized by the formation of dimeric units associated by a center of inversion, besides having geometries classified by the angle of the links formed between the halogen and carbon atoms. Compounds 1, 2, 3, 4, 5 and 6 were subjected to evaluation front of biological activity, such as plasmidial DNA cleavage studies, evaluation of cytotoxicity and antibacterial activity, showing promising results. / Este trabalho apresenta o estudo de ligantes triazenos e complexos de Pd(II), K+ e Au(I) obtidos a partir de reações com os ligantes com fragmentos para-sulfonamidafenila compreendendo o ligante 1,3-bis-(4-sulfonamidafenil)triazeno (1) e o complexo {trans-Bis[1,3-bis(4-sulfonamidafenil)triazenido-κN1]bis(piridina-κN)paládio(II)}{tetra(piridina-κN)paládio(II)}bis(potássio)·água (2) e para compostos contendo fragmentos orto-halofenila representados pelos complexos [1,3-bis(2-fluorofenil)triazenido-κN1](trifenilfosfina- κP)ouro(I) (3), [1,3-bis(2-clorofenil)triazenido-κN1](trifenilfosfina- κP)ouro(I) (4), [1,3-bis(2-bromofenil)triazenido-κN1](trifenilfosfina- κP)ouro(I) (5) e [1,3-bis(2-iodofenil)triazenido-κ-N1](trifenilfosfina- κP)ouro(I) (6). Os compostos relatados foram caracterizados por difração de raios X em monocristal, e suas estruturas no estado sólido são formadas através de arranjos supramoleculares via ligações de hidrogênio clássicas e não clássicas, como no caso dos compostos com o grupamento sulfonamida, pode-se observar a formação de synthons supramoleculares. Nos complexos 4, 5 e 6 é observada a ocorrência de interações halogênio···halogênio caracterizadas pela formação de unidades díméricas associadas por um centro de inversão, além de apresentarem geometrias classificadas pelo ângulo de ligações formado entre os átomos de halogênio e carbono. Os compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 foram submetidos a avaliação frente a atividade biológica, como estudos na clivagem do DNA plasmidial, avaliação da citotoxicidade e atividade antibacteriana, mostrando resultados promissores.

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local. / The scope of Quantitative Structure and Biological Activity Relationships (QSAR/QSAR-3D) studies, using distinct complementary methods, spreads over multiple areas of applicability. Among those, striking are the rational design of new drugs and the enlightenment of their mechanism of action. Candidate molecules, shaped by QSAR-3D analysis, frequently fail to become drugs, and hit the market, due to insufficient pharmacokinetic properties (i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion; ADME). Hence, the awareness of pharmacokinetic properties of molecules should be a concern at any leveI of development of new drug candidates. Noteworthy is the use of QSAR as a tool of great value, specially, in the comprehension of the contribution of the physical-chemical properties, responsible for the biological activity. (TESTA, 2001; MALVEZZl et ai., 2001; GAVlRAGHl et ai., 2001). ln this work, aiming to describe the hydrophobic interactions determining the neuromuscular blocking activity of a series of ten procaine derivatives: the hydrochlorides of 3-(dimethylamine)propiophenone (compound 1); of 3-(diethylamine)propiophenone (compound 2); of 3-(1-pirrolidine)propiophenone (compound 3); of 3-(1-piperidine)propiophenone (compound 4); of 3-(1-morfoline)propiophenone (compound 5); of 3-[1-(4-methylpiperazine)]propiophenone (compound 6); de 3-(c-hexilamine)propiophenone (compound 7); de N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzamide (compound 8); de N-[(N,N-dimethylamine)methyl]benzamide (compound 9) and, of N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzoate (compound 10), prepared by us, the corresponding hydrophobic parameters (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) were obtained by three experimental methods (Shake-flask; HPLC and potenciometric) and by calculus (CLOGP) as models of partition and distribution. Following the comparative analysis of the values of the hydrophobic parameters determined for the ten compounds of the series of procaine analogs, it was possible to conclude that: (i) the values of IogPcalc reflect only partially, the hydrophobic interactions encoded in the values of logPappSF and logPappHPLC determined in pH values of 3,0 and 10,0; (ii) the values of logPcalc reflect the hydrophobic interactions encoded in the values of logPnPot; (iii) in the same experimental conditions, the methods Shake-flask, HPLC and potenciometric, reflect proportional hydrophobic interactions, although the observed correlations were not ideal when the methods were compared between each other; (iv) the values of pKaSF, determined indirectly by Shake-flask, were validated by the direct measurement of pKaPot, by potentiometry. Even though the system used to measure the neuromuscular blocking actions was adequate, the series of procaine derivatives failed to provide sufficient values to prepare dose-effect curves and proceed with the quantitative structure activity relationships.

Foram isoladas de Piper scutifolium e P. corcovadensis seis amidas, incluindo a piperovatina, piperlonguminina, isopiperlonguminina e corcovadina, duas inéditas (scutifoliamida A e scutifoliamida B), além de duas aristolactamas (piperolactama C e stigmalactama). A partir de P. tuberculatum foram isoladas as amidas piplartina e pelitorina e os ésteres (E)-3,4,5-trimetoxicinamato de etila (11) e 3,4,5- trimetoxidiidrocinamato de etila (12), esse último obtido pela primeira vez de origem natural. Em função da atividade biológica apresentada pelas amidas isoladas, foram sintetizadas 5-fenil-pentadienamidas e 3-cinamamidas com diferentes substituintes nos anéis aromáticos e na porção amídica. Os extratos, produtos naturais isolados e sintéticos foram submetidos a ensaios de atividade antifúngica frente Cladosporium cladosporioides e C. sphaerospermum, antimicrobiana frente à Candida albicans, C. krusei, C. parapsilosis e Cryptococcus neoformans, inibidora de acetilcolinesterase, carrapaticida frente à Boophilus microplus e citotóxica frente a linhagens tumorais humanas. Para a atividade antifúngica contra C. cladosporioides e C. sphaerospermum foi constatada maior atividade para as N-isobutil e N-pentilamidas sem substituintes no anel aromático. As N-isobutilamidas foram mais ativas como inibidores de acetilcolinesterase; contra B. microplus grande atividade foi apresentada por piperovatina, e os ensaios de citotoxicidade indicaram que o grupo 5,6-dihidropiridin- 2(1H)-ona é fundamental para a atividade. As plântulas de P. corcovadensis apresentaram em sua composição predominantemente piperovatina e assim foram utilizadas para estudos com incorporação de acetato de sódio-[1-14C] e L-fenilalanina - [U-14C] na mesma. As plântulas e calos obtidos para P. scutifolium não apresentaram produção significativa de metabólitos secundários. O estudo do metabolismo fenilpropanoídico de P. regnellii resultou no isolamento parcial da enzima responsável pela conversão de conocarpano em eupomatenóide-6. / Six amides were isolated from Piper scutifolium and P. corcovadensis including piperovatine, piperlonguminine, isopiperlonguminine and corcovadine, the new scutifoliamide A and scutifoliamide B and also two aristolactams (piperolactam C and stigmalactam). From P. tuberculatum the amides piplartine and pellitorine and two esters, ethyl (E)-3,4,5-trimethoxycinnamate (11) and ethyl 3,4,5- trimethoxydihydrocinnamate (12) were isolated, this last one obtained for the first time from natural sources. Due to the biological activity observed for the natural amides, 5- phenyl-pentadienamides and 3-cinnamamides having different substituents in the aromatic ring and amide moietis were synthesized. Extracts, isolated and synthetic compounds were assayed against Cladosporium cladosporioides, C. sphaerospermum, Candida albicans, C. krusei, C. parapsilosis and Cryptococcus neoformans, inhibitory of acetylcholinesterase, against the tick Boophilus microplus and citotoxic against human cell lines. A higher activity was observed against C. cladosporioides and C. sphaerospermum for N-isobutylamides and N-pentylamides having no substituents in the aromatic ring. N-isobutylamides were very active inhibitors of acetylcholinesterase; piperovatin was the most active against B. microplus and 5,6-dihydropyridin-2(1H)-one moiety was essential as the citotoxicity is concerned. Plantlets of P. corcovadensis contained piperovatine as major compound and thus were used as model for incorporation of sodium acetate-[1-14C] and L-phenylalanine-[U-14C]. The production of secondary metabolites in plantlets and callus of P. scutifolium was not significant. The studies of phenylpropanoid metabolism in P. regnellii was addressed to partial purification and characterization of the enzyme involved in the conversion of conocarpan to eupomatenoid-6.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Eplingiella fruticosa Salzm. ex Benth., ex Hyptis fruticosa is a shrubby plant of the family Lamiaceae, found mainly on the coast of northeastern Brazil. This study aimed to characterize the chemical and genetic properties of the essential oil of E. fruticosa native to the state of Sergipe. Native populations were collected in 11 municipalities in the state of Sergipe. The essential oils from dry leaves were collected by hydrodistillation and analyzed by GC/MSFID. The mean essential oil content ranged between 0.75 and 1.28%. The chemical and clustering analysis of the essential oils revealed two clusters, based on the higher contents of constituents. The first cluster consisted of 15 plants and had bicyclogermacrene (6.29- 16.24%), spathulenol (7.59-15.23%), β-caryophyllene (5.77-12.97 %), and caryophyllene oxide (5.00-11.90%) as major constituents. The second cluster consisted of seven plants and had 1,8-cineol (8.96-15.51%), α-pinene (5.46-13.77%), and camphor (4,08-11.40%) as major constituents. The analysis of genetic diversity by ISSR comprised samples of 100 plants and used eight primers. Results of the clustering analysis by the Neighbor-Joining method formed three clusters: Cluster I, consisting of 50 plants, mainly from the municipalities of Areia Branca, Estância, Japaratuba, Moita Bonita, Pirambu, and Salgado; Cluster II, formed by 21 plants, nine representatives of the municipality of Itaporanga D'Ajuda and 13 representatives of other municipalities; Group III, made up of 29 plants, mainly from the municipalities of Malhada dos Bois and São Cristóvão. The lowest genetic distance was observed between plants EPF94 and EPF96 (0.250), and the highest genetic distance was observed between plants EPF50 and EPF96 (0.9778). The Shannon index presented a mean value of 0.42, and diversity was considered as moderate. Heterozygosity reached a mean value of 0.267 and was considered as low. The polymorphic information content (PIC = 0.253) was considered as moderately informative. The essential oils of four E. fruticosa genotypes were toxic to workers of Acromyrmex balzani, requiring 4.54-6.78 μL.L-1 of oil to cause 50% mortality of the ants. When applied alone, camphor and 1,8-cineol were more effective than the essential oil; conversely, β-caryophyllene and caryophyllene oxide were less toxic. Treatments reduced the survival rate of A. balzani throughout the exposure time, especially the essential oils of the genotypes EPF303 and EPF1103 and their respective constituents isolated, which presented the shortest lethal times. The treatments affected the ants' behavior, confirming the repellency of the essential oils tested in this study. Results revealed the existence of chemical variability among E. fruticosa plants of the state of Sergipe and intermediate genetic diversity among plants. The essential oils and the constituents isolated have the potential for the development of effective products to control leaf-cutting ants. / Eplingiella fruticosa Salzm. ex Benth., ex Hyptis fruticosa, é uma planta arbustiva da família Lamiaceae, encontrada principalmente na costa do nordeste brasileiro. Objetivou-se com o presente estudo realizar a caracterização química, genética e avaliar o potencial formicida do óleo essencial de plantas nativas de E. fruticosa do Estado de Sergipe. Foram realizadas coletas de populações nativas em 11 municípios do Estado de Sergipe. Os óleos essenciais foram obtidos de folhas secas por hidrodestilação e analisados por CG/EM-DIC. Os teores médios dos óleos essenciais variaram de 0,75 a 1,28%. Pela análise química e de agrupamento dos óleos essenciais, foi definido a formação de dois grupos, baseado nos maiores teores dos compostos. O primeiro grupo foi constituído por 15 plantas e caracterizou-se pela presença de biciclogermacreno (6,29-16,24%), espatulenol (7,59-15,23%), β-cariofileno (5,77-12,97%) e óxido de cariofileno (5,00-11,90%) como compostos majoritários. O segundo grupo foi constituído por sete plantas e caracterizado pela presença majoritária dos compostos, 1,8- cineol (8,96-15,51%), α-pineno (5,46-13,77%) e cânfora (4,08-11,40%). Para análise da diversidade genética por ISSR, amostras de 100 plantas foram analisadas utilizando oito primers. Os resultados da análise de agrupamento obtidos utilizando o método Neighbor Joining distribuíram os indivíduos em três grupos: o grupo I foi constituído por 50 plantas provenientes principalmente dos municípios de Areia Branca, Estância, Japaratuba, Moita Bonita, Pirambu e Salgado; o grupo II foi formado por 21 plantas, sendo nove representantes do município de Itaporanga D’Ajuda e 13 representantes de outros municípios; o grupo III foi formado por 29 plantas, sendo representado principalmente pelos municípios de Malhada dos Bois e São Cristóvão. A menor distância genética existente ocorreu entre as plantas EPF94 e EPF96 (0,250) e a maior ocorreu entre as plantas EPF50 e EPF96 (0,9778). O índice de Shannon apresentou um valor médio de 0,42 e a diversidade foi considerada moderada. A heterozigosidade atingiu um valor médio de 0,267 e foi considerada baixa. O conteúdo de informação polimórfica (PIC=0,253) é considerado moderadamente informativo. Os óleos essenciais de quatro genótipos de E. fruticosa mostraram-se tóxicos a operárias de Acromyrmex balzani e foram necessários 4,54-6,78 μL.L-1 de óleo para causar 50% de mortalidade nas formigas. Quando aplicados isoladamente, cânfora e 1,8-cineol foram mais potentes que os óleos essenciais, enquanto β-cariofileno e óxido de cariofileno foram menos tóxicos. Os tratamentos reduziram a sobrevivência de A. balzani ao longo do tempo de exposição, com destaque para os óleos essenciais dos genótipos EPF303 e EPF1103, assim como os respectivos constituintes isolados, que apresentaram os menores tempos letais. O comportamento de caminhamento das formigas foi alterado em função da aplicação dos tratamentos e verificou-se que os óleos essenciais testados são repelentes. Os resultados indicam que há variabilidade química entre as plantas de E. fruticosa do Estado de Sergipe, a diversidade genética das plantas foi intermediária e que os óleos essenciais e os constituintes isolados apresentam potencial para o desenvolvimento de produtos eficazes no controle de formigas cortadeiras. / São Cristóvão, SE

Este projeto visa à obtenção do megazol e de seus derivados, que possam ser comparados quanto a sua atividade biológica, no intuito de produzir um análogo mais potente e menos tóxico. O megazol, estrutura de interesse do trabalho proposto, foi sintetizado inicialmente em 1968 por Asato e Berkelhammer utilizando o 5-nitroirnidazol como material de partida. Nos anos 80, pesquisadores brasileiros da Fundação Instituto Oswaldo Cruz e do Centro René Rachou, devido a grande incidência da doença de Chagas no Brasil, relacionaram um grande número de substâncias químicas até então indicadas como ativas contra o Trypanosoma cruzi. Dentre estas substâncias, o megazol foi o que apresentou um grande interesse, pois em testes \"in vivo\" em ratos mostrou um efeito curativo significativo, em dose única. A partir daí, estudos desta molécula e análogos tornaram-se imprescindíveis, no intuito de determinar o mecanismo de ação desta estrutura e seus potenciais efeitos tóxicos. A rota de síntese utilizada como enfoque foi a descrita por Albuquerque em 1995 e otimizada por Moretto em 2001. No presente trabalho, obtiveram-se seis derivados do megazol a partir da modificação da função amina ligada ao anel 1,3,4 tiadiazólico. Uma destas modificações foi realizada pela sua reação com cloretos ou anidridos de ácidos, outra foi a partir da diazotação e substituição pelo átomo de cloro, e a substituição do cloro pelo metoxi. Os derivados obtidos foram testados em culturas de células Vero infectadas com Trypanosoma cruzi e analisados em relação ao índice de infecção do parasita. Até o presente momento três compostos mostraram-se tão ativos quanto ao megazol. Os dados obtidos serão empregados para ampliar não só O estudo de novos fármacos anti-chagásicos, mas também para uma melhor compreensão dos processos químicos envolvidos na síntese de intermediários do tipo 5-nitroirnidazóis. / This project aims the synthesis of megazol and some derivatives, with more powerful and better biological activity. Megazol, the chemical structure of interest in this work, was synthesized initially in 1968 for Asato and Berkelhammer using 5-nitroimidazol as a starting material. In years 80, Brazilian researchers of the Oswaldo Cruz Institute Foundation and René Rachou Center, had related a great number of chemical substances active against the Trypanosoma cruzi, illness very common in Brazil One of these substances, the megazol, presented a great interest, as the tests \"in vivo\" in rats showed significant curative effect, in only one dose. As a result of this biological test, more accurate studies of the analogous molecules had become essential, in intention to determine the mechanism of action of this structure and its potential toxic effect. The synthesis route was that described by Albuquerque in 1995, and optimized by Moretto in 2001. In the present work, six derivatives of megazol resulted from the chemical modification from the amine of 1,3,4 thiadiazolic ring. One of these modifications was made by the reaction with anhydrides, chlorides or acids; another one was from the diazotation and substitution by the chlorine atom, and the substitution of chlorine by the methoxy group. The gotten derivatives had been tested in cultures of Vero cells infected with Trypanosoma cruzi and analyzed in relation to the parasite infection index. Until now three compounds presented a higher activity than megazol. The gotten data will be used not only for extend the study of new drugs against the Trypanosoma cruzi, but also for better understanding of the involved chemical processes in the 5-nitroimidazoles intermediate synthesis.

Redox activation in Medical Chemistry is very important. Electrochemical studies provide termodynamic and kinetic parameters of bioactive compounds, under different conditions that may be related to their biological activity in living cells. Quinones are considered privileged scaffolds in medicinal chemistry due to their structural properties and biological activities against pathogenic protozoa and many cancer cells lines. The present thesis focused in the investigation of more than 40 hybrid quinones and their precursors, with different substitutions organized in classes according to the quinone structure and substitution pattern. Electrochemical, fluorimetric and spectrophotometric techniques, computational studies and biological assays were performed. Electrochemical techniques have been used extensively to provide insights into the modes of action of drugs. Although quinones reduction studies reveal a complex mechanism strongly dependent on the reaction media, these compounds displayed a typical electrochemical behavior in aprotic media (DMF/TBAP or TBAPF6). The dsDNA biosensor and ssDNA experiments were used to analyse the positive and direct interaction of some quinones with DNA and oxygen studies showed the formed radical anions interact with oxygen. Additionally, biological assays and computational studies were performed, in order to try understanding the molecular mechanism of biological action of these compounds and to make correlations structure/electroactivity/biological activity. Among biological assays, the protecting effect of some quinones against lipid peroxidation and activity on biofilm-producing bactéria were performed. From biological data in different câncer cell lines and/or trypomastigote forms of Trypanosoma cruzi, comparison with electrochemical parameters, obtained in aprotic medium, was held, with a positive trend: there is an ideal range for reduction activation of the quinones. If the quinones are very easily reduced, they turn less active, as well as when they are reduced too negatively (more negative potentials), their biological activity is lost. These results and the positive correlations can inspire the design of the next- generation of bioactive quinones, in terms of increased selectivity and efficiency against several diseases, mainly those biochemically connected to oxidative stress and biological alkylation. / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A ativação redox em Química Medicinal tem importância fundamental. Estudos eletroquímicos são os mais apropriados para análises nessa área e fornecem parâmetros termodinâmicos e cinéticos de compostos bioativos, em diferentes condições, que podem ser correlacionados com a atividade biológica real. As quinonas são consideradas moléculas com estrutura privilegiada devido a suas propriedades estruturais e atividades biologicamente frente a protozoários e muitas linhas de células cancerígenas. O presente trabalho realizou a investigação de mais de 40 quinonas híbridas e seus precursores, com diferentes substituições, destacando-se as calcogenoquinonas (Classe 2), as triazólicas (classes 1, 3, 4,7), derivados azaantraquinônicos (classe 6), anilínicos e miscelâneas. Foram utilizadas técnicas eletroquímicas, fluorimétricas, espectrofotométricas, computacionais, juntamente com alguns ensaios biológicos. Em termos eletroquímicos, fez-se o estudo ciclovoltamétrico em meio aprótico (DMF/ TBAPF6 ou DMF/ TBAP), de processos de redução e oxidação, em ausência e presença de oxigênio. Em meio prótico tamponado, utilizou-se o biossensor de DNA, para análise de uma possível interação quinona/DNA, tanto na sua forma original, como a partir de seus produtos de redução, além de estudos de fluorescência. Análises computacionais foram efetuadas para auxiliar na definição de mecanismos eletródicos e para estudos de correlação estrutura/ atividade. Entre os ensaios biológicos, investigou-se o potencial protetor de algumas quinonas frente à peroxidação lipídica e sua atividade em relação a bactérias formadoras de biofilmes. A partir de dados biológicos em linhagens de células cancerígenas e/ou formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi, foram feitas comparações com parâmetros eletroquímicos, obtidos em meio aprótico, com tendência positiva: existe uma faixa ideal para a bioativação por redução das quinonas. Se as quinonas são muito facilmente reduzidas, elas perdem atividade, por redução antecipada fora do sítio de ação; por outro lado, se elas são reduzidas em potencial muito negativo, tornam-se também menos ativas. Estes resultados e as correlações positivas encontradas são úteis no planejamento de novos conjuntos de quinonas sintéticas mais seletivas e eficientes em relação a uma série de doenças, principalmente aquelas de base bioquímica ligada ao estresse oxidativo e alquilação biológica.

<p>Karakterizacija&nbsp; ekstrakata&nbsp; plodnih&nbsp; tela&nbsp; devet&nbsp;autohtonih&nbsp; vrsta&nbsp; gljiva&nbsp; pripadnika&nbsp; razdela&nbsp;Basidiomycota&nbsp; obuhvatila&nbsp; je&nbsp; preliminarno&nbsp;ispitivanje&nbsp; hemijskog&nbsp; sastava&nbsp; i&nbsp; ispitivanje biolo&scaron;ke&nbsp; aktivnosti.&nbsp; Primenom&nbsp; HPLC‐MS/MS&nbsp; i&nbsp;GC-FID tehnike &nbsp;detektovan&nbsp;je&nbsp;i&nbsp;određen&nbsp;sadržaj&nbsp;fenolnih&nbsp;jedinjenja&nbsp;i&nbsp;metil&nbsp;estara&nbsp;masnih&nbsp;kiselina.&nbsp;<br />Primenom&nbsp; tehnike&nbsp; elektroforeze&nbsp; na&nbsp; mikročipu&nbsp;(&quot;LAB‐ON‐A‐CHIP&quot;&nbsp; kapilarnom&nbsp; elektroforezom)&nbsp;izvr&scaron;ena&nbsp;je&nbsp;karakterizacija&nbsp;proteinskih&nbsp;frakcija&nbsp;u&nbsp;odabranim&nbsp; vrstama&nbsp; gljiva.&nbsp; Antioksidantna&nbsp;aktivnost&nbsp; (sposobnost&nbsp; neutralizacije&nbsp; slobodnih &nbsp;radikala, &nbsp;redukcioni&nbsp;potencijal),&nbsp;sadržaj&nbsp;ukupnih&nbsp;fenola&nbsp; i&nbsp; flavonoida&nbsp; vodenih&nbsp; i&nbsp; etanolnih&nbsp;<br />ekstrakata&nbsp; ispitan&nbsp; je&nbsp; primenom&nbsp;spektrofotometrijskih&nbsp; metoda.&nbsp; Antimikrobna&nbsp;<br />aktivnost&nbsp; metanolnog&nbsp; i&nbsp; heksanskog&nbsp; ekstrakta&nbsp;ispitana&nbsp; je&nbsp; na&nbsp; Gram‐pozitivnim&nbsp; i&nbsp; Gram&ndash;negativnim bakterijskim&nbsp; sojevima.&nbsp; Efekat etanolnih&nbsp;i&nbsp;vodenih &nbsp;ekstrakata &nbsp;odabranih&nbsp;vrsta gljiva&nbsp; na&nbsp; rast&nbsp;ćelijske&nbsp; linije&nbsp; MCF7&nbsp; (humani adenokarcinom&nbsp;dojke pozitivan&nbsp;na&nbsp;estrogenske&nbsp;i progesteronske&nbsp;receptore),&nbsp;ispitan&nbsp;je&nbsp;MTT&nbsp;i&nbsp;SRB testom,&nbsp;dok&nbsp;je&nbsp;efekat&nbsp;frakcija&nbsp;ispitan&nbsp;primenom MTT&nbsp; testa.&nbsp; Sumarno,&nbsp; ukupni&nbsp; biopotencijal ispitivanih&nbsp;vrsta&nbsp;na&nbsp;osnovu&nbsp;sprovedenih&nbsp;analiza hemijske&nbsp; karakterizacije&nbsp; i&nbsp; biolo&scaron;kih&nbsp; testova upućuju&nbsp;opravdanost&nbsp;hipoteze&nbsp;da&nbsp;su&nbsp;odabrane vrste&nbsp;potencijalni &nbsp;izvori&nbsp;nutraceutika.&nbsp;Svakako&nbsp;je potrebno&nbsp;i&nbsp;neophodno&nbsp;nastaviti&nbsp;dalja&nbsp;istraživanja ovih&nbsp;vrsta.</p> / <p>Characterization&nbsp;of&nbsp;extracts&nbsp;of&nbsp;fruiting&nbsp;bodies&nbsp;of&nbsp;<br />nine&nbsp;native&nbsp;species&nbsp;of&nbsp;mushrooms&nbsp;members&nbsp;of&nbsp;<br />section&nbsp; Basidiomycota&nbsp; included&nbsp; preliminary&nbsp;<br />testing&nbsp; of&nbsp; chemical&nbsp; composition&nbsp; and&nbsp; biological&nbsp;<br />activity.&nbsp; Using&nbsp; HPLC‐MS&nbsp; /&nbsp; MS&nbsp; and&nbsp; GC‐FID&nbsp;<br />techniques&nbsp;the&nbsp;content&nbsp;of&nbsp;phenolic&nbsp;compounds&nbsp;<br />and&nbsp;fatty&nbsp;acid&nbsp;methyl&nbsp;esters&nbsp;has&nbsp;been&nbsp;detected&nbsp;<br />and&nbsp;determined.&nbsp;By&nbsp;applying&nbsp;the&nbsp;techniques&nbsp;of&nbsp;<br />electrophoresis&nbsp; on&nbsp; microchip&nbsp; (&quot;LAB‐ON‐A‐CHIP&quot;&nbsp;<br />capillary&nbsp; electrophoresis)&nbsp; characterization&nbsp; of&nbsp;<br />protein&nbsp;fractions&nbsp;in&nbsp;selected&nbsp;types&nbsp;of&nbsp;mushrooms&nbsp;<br />has&nbsp;been&nbsp;performed.&nbsp;The&nbsp;antioxidant&nbsp;activity&nbsp;(the&nbsp;<br />ability&nbsp; of&nbsp; neutralizing&nbsp; free&nbsp; radicals,&nbsp; reducing&nbsp;<br />potential),&nbsp; the&nbsp; contents&nbsp; of&nbsp; total&nbsp; phenols&nbsp; and&nbsp;<br />flavonoids&nbsp; of&nbsp; water&nbsp; and&nbsp; ethanol&nbsp; extracts&nbsp; has&nbsp;<br />been&nbsp; tested&nbsp; using&nbsp; the&nbsp; spectrophotometric&nbsp;<br />method.&nbsp; The&nbsp; antimicrobial&nbsp; activity&nbsp; of&nbsp; methanol&nbsp;<br />and&nbsp; hexane&nbsp; extracts&nbsp; was&nbsp; tested&nbsp; against&nbsp; Gram‐<br />positive&nbsp;and&nbsp;Gram‐negative&nbsp;bacterial&nbsp;strains.&nbsp;The&nbsp;<br />effect&nbsp; of&nbsp; ethanol&nbsp; and&nbsp; aqueous&nbsp; extracts&nbsp; of&nbsp;<br />selected&nbsp;fungi&nbsp;species&nbsp;on&nbsp;the&nbsp;growth&nbsp;of&nbsp;the&nbsp;cell&nbsp;<br />line&nbsp; MCF7&nbsp; (human&nbsp; breast&nbsp; adenocarcinoma&nbsp;<br />positive&nbsp; for&nbsp; estrogen&nbsp; and&nbsp; progesterone&nbsp;<br />receptors),&nbsp; has&nbsp; been&nbsp; examined&nbsp; using&nbsp; MTT&nbsp; and&nbsp;<br />SRB&nbsp;assay,&nbsp;while&nbsp;the&nbsp;effect&nbsp;of&nbsp;the&nbsp;fractions&nbsp;has&nbsp;<br />been&nbsp;tested&nbsp;by&nbsp;using&nbsp;the&nbsp;MTT&nbsp;assay.&nbsp;In&nbsp;summary,&nbsp;<br />the&nbsp;overall&nbsp;biological&nbsp;potential&nbsp;of&nbsp;the&nbsp;examined&nbsp;<br />species&nbsp; based&nbsp; on&nbsp; results&nbsp; for&nbsp; chemical&nbsp; and&nbsp;<br />biological&nbsp; characterization&nbsp; tests&nbsp; (anti‐oxidative,&nbsp;<br />antimicrobial&nbsp;and&nbsp;anti‐proliferative)&nbsp;indicate&nbsp;the&nbsp;<br />justifiability&nbsp; of&nbsp; the&nbsp; hypothesis&nbsp; that&nbsp; examined&nbsp;<br />species&nbsp; of&nbsp; mushrooms&nbsp; are&nbsp; potential&nbsp; sources&nbsp; of&nbsp;<br />nutraceuticals.&nbsp; It&nbsp; is&nbsp; certainly&nbsp; needed&nbsp; and&nbsp;<br />necessary&nbsp;to&nbsp;continue&nbsp;further&nbsp;research&nbsp;of&nbsp;these&nbsp;<br />species.</p>