Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2011. / Submitted by Shayane Marques Zica (marquacizh@uol.com.br) on 2011-10-17T10:58:32Z No. of bitstreams: 1 2011_FlaviaArrudaPortilho.pdf: 2244703 bytes, checksum: 3ddf4efa70a7700021801ca4fb6c5a6e (MD5) / Approved for entry into archive by Leila Fernandes (leilabiblio@yahoo.com.br) on 2011-10-17T14:00:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_FlaviaArrudaPortilho.pdf: 2244703 bytes, checksum: 3ddf4efa70a7700021801ca4fb6c5a6e (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-17T14:00:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_FlaviaArrudaPortilho.pdf: 2244703 bytes, checksum: 3ddf4efa70a7700021801ca4fb6c5a6e (MD5) / O aumento crescente da incidência de câncer e a necessidade de se desenvolver terapias mais eficazes com o mínimo de efeitos adversos têm suscitado a busca de tratamentos alternativos. Entre estes, duas terapias promissoras são a magnetohipertermia (MHT) e a terapia fotodinâmica (TFD), as quais podem proporcionar ainda maior eficácia se realizadas com materiais nanoestruturados. O presente trabalho teve o objetivo de, utilizando modelos de tumor sólido de Ehrlich, verificar a atividade antitumoral de duas amostras à base de nanoesferas de albumina: (1) amostra contendo nanopartículas magnéticas à base de maghemita (PAM) usadas na concentração de 1,2 × 1015 partículas magnéticas/mL foi testada para MHT de tumores localizados na cabeça após administração de 5,5 × 104 células tumorais e (2) amostra contendo 0,5 mM zinco-ftalocianina tetrassulfonada (PAF) para TFD na orelha após administração de 2,75 x 104 células tumorais. PAM e PAF foram usadas, respectivamente, em diferentes protocolos de MHT e TFD. MHT foi feita com equipamento operando a 1 MHz e 40 Oe de amplitude de campo e foram realizadas análises histológicas do tumor para verificar o grau de necrose. As análises mostraram que dois dos animais submetidos à MHT duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos, apresentaram 100% de necrose e ausência de proliferação celular. Para a realização da TFD foi usado luz laser com comprimento de onda de 670 nm e animais distribuídos em três grupos experimentais. A avaliação dos procedimentos foi feita por observações clínicas (peso do animal, peso e volume do tumor), testes hematológicos e bioquímicos, análise morfológica, tanto do fígado, quanto dos rins para avaliar possíveis alterações teciduais, e análises morfométricas do tumor para avaliar o grau de necrose obtido. Para validar os experimentos de TFD, grupos tratados com o quimioterápico doxorrubicina (Dox) foram investigados. Os resultados mostraram que a TFD, quando realizada de três em três dias durante nove dias experimentais induziu necrose equiparável ao do tratamento com Dox, com menos efeitos adversos, sobretudo no fígado; Já os tratamentos combinados com TFD e Dox não apresentaram efeitos sinérgico ou antagônico. Em geral, os melhores protocolos de MHT e TFD levaram a pelo menos 60% de necrose. Conclui-se que as nanoesferas de albumina, além de altamente biocompatíveis, representam material nanoestruturado eficaz na realização da MHT e TFD que, embora nem sempre tenham causado a remissão total do tumor, revelaram significativa atividade antiproliferativa, apresentando alto potencial para tratamento do câncer. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The increasing incidence of cancer and the need to develop more effective therapies with minimal collateral effects have prompted the search for alternative treatments. Among these, two promising therapies are magnetohyperthermia (MHT) and photodynamic therapy (PDT), which can be even more efficient if performed with nanostructured materials. The present work was aimed to investigate the antitumor activity of two samples based on albumin nanospheres: one containing magnetic nanoparticles (PAM) and another containing zinc-phthalocyanine tetrasulfonated (PAF) while using the model of Ehrlich solid tumor (head for MHT and ear for PDT). PAM and PAF were used in different protocols of MHT and PDT, respectively. MHT was performed with the equipment operating at 1 MHz and 40 Oe, while PDT have used light source at 670nm. The evaluation of both procedures was made by clinical observations (weight of animal, weight, volume, and size of tumor), cytometry, haematological, and biochemical tests, and morphological analysis of the liver and kidney tissue to evaluate possible changes, and also morphology of tumor to assess the degree of necrosis induced. Two animals submitted to MHT showed 100% necrosis. In general, the best protocols of MHT and PDT led to at least 60% necrosis. To validate the PDT experiments, groups treated with the chemotherapeutic agent doxorubicin (Dox) were investigated. PDT and Dox induced comparable necrosis. PDT showed fewer side effects than Dox. PDT and Dox showed no synergistic or antagonistic effect. We conclude that the highly biocompatible albumin nanospheres represent nanostructured material efficient in performing the MHT and PDT procedures. Though they not caused total remission of the tumor, they showed significant antiproliferative activity evidencing a high potential for cancer treatment.

Dossertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2011. / Submitted by Shayane Marques Zica (marquacizh@uol.com.br) on 2011-10-31T10:46:48Z No. of bitstreams: 1 2011_EliziarioCesardeVasconcelosLeitao.pdf: 1950856 bytes, checksum: a273cb1804896fbcfa1d95f0ed6f3d79 (MD5) / Approved for entry into archive by Leila Fernandes (leilabiblio@yahoo.com.br) on 2011-12-23T11:03:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_EliziarioCesardeVasconcelosLeitao.pdf: 1950856 bytes, checksum: a273cb1804896fbcfa1d95f0ed6f3d79 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-12-23T11:03:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_EliziarioCesardeVasconcelosLeitao.pdf: 1950856 bytes, checksum: a273cb1804896fbcfa1d95f0ed6f3d79 (MD5) / O câncer bucal é uma das neoplasias malignas mais comuns nas regiões de cabeça e pescoço, responsável por elevada incidência na população e altas taxas de óbito. A exposição aos produtos do fumo e álcool tem sido considerada a maior causa de seu desenvolvimento. Todavia, algumas evidências apontam para o fato de que o Vírus do Papiloma Humano (HPV) possa participar em sua gênese e progressão. O objetivo principal deste trabalho é a investigação da presença de sequências gênicas dos tipos circulantes do HPV em lesões escamosas que ocorrem na cavidade bucal, embasada em estudo clínico e epidemiológico das neoplasias incidentes. Amostras de 26 pacientes atendidos no Serviço de Estomatologia do Hospital Regional da Asa Norte, selecionados por apresentarem lesões clinicamente suspeitas de malignidade, foram biopsiadas com finalidade diagnóstica comparativa. Aplicou-se formulário próprio para a coleta de dados clínicos e epidemiológicos com prévia aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos. Os resultados mostraram que dos 26 pacientes estudados, 21 deles (84.61%) tiveram o diagnóstico de carcinoma epidermóide, dos quais 15 apresentaram o de cavidade bucal (71%) e 6, o de orofaringe (29%). Entre os pacientes estudados, predominou o gênero masculino, 69,2%, preponderando a ancestralidade caucásica, 57,7%, seguido de mestiços com 38,5% e de origem negra africana com 3,8%. A faixa etária predominante foi de 60-69 anos com 34,6%, seguida da de 70-79 anos com 19,2%. Dos pacientes da amostra, 80,8% declararam ser tabagistas crônicos e 65,4%, etilistas crônicos. Em nenhum dos 26 pacientes da amostra, detectaram-se sequências gênicas dos tipos mais frequentes de HPV investigados nos tecidos biopsiados através do emprego da hibridação do ácido nucléico do HPV pela técnica da captura híbrida 2 da Qiagen. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The oral cancer is one of the most common malignant neoplasia of head and neck, exhibiting high incidence in the general population, accounting for high rates of death. Exposure to tobacco smoking products and alcohol ingestion have been considered the major cause of oral cancer development. Besides, some scientific reports point out to the possible involvement and co-participation of the Human Papillomavirus in the etiology and progression of oral cancer. The main objective of this research work was to investigate the presence of genic sequences of circulating HPV types in squamous lesions that happen to occur in the oral cavity based on clinical and epidemiological studies of incident neoplasias. Samples of 26 patients attended in the Stomatology Service of the Hospital Regional da Asa Norte, Brasília, were selected as they presented clinical lesions suspected of câncer and had the lesions surgically removed for histopatological and molecular analysis and for diagnostic purposes. Appropriate forms were applied to collect clinical and epidemiological data. In order to investigate the presence of distinct types of HPV in the tissues removed, the HPV DNA virus hybrid capture assay was employed (Qiagen). The results showed that of 26 patients studied, 80.76% (21) had the histopathological diagnostic of carcinoma epidermoid , which 71% in the oral cavity (15) and 29% the oropharynx (06). Of all patients enrolled in the study, male gender predominate, 69,2%, and prevailed the caucasian ancestry, 57,7%, followed by the mixed racial representatives compounding 38,5% and of african ancestry of 3,8%. Relating to the age distribution, the 60-69 years old group predominated accounting for 34,6%, followed by the 70-79 years old group representing 19,2% of them. Chronic tabagists were represented by 80.8% and alcohol chronic consumer by 65.4% of all patients. None of the patients had HPV DNA segment detected by the assay previously mentioned.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós- Graduação em Ciências Médicas, 2013. / Submitted by Letícia Gomes T. da Silva (leticiasilva@bce.unb.br) on 2013-11-27T16:55:07Z No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-12-05T13:40:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-05T13:40:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / INTRODUÇÃO: Recomenda-se que no mínimo doze linfonodos sejam examinados em peças cirúrgicas de pacientes com adenocarcinoma colorretal submetidos à ressecção cirúrgica com intenção curativa. Tal recomendação tem como objetivo evitar o subestadiamento e garantir a adequabilidade da ressecção e do exame anátomo-patológico. No entanto, não é incomum o encontro de um número reduzido de linfonodos em peças de excisão total do mesorreto de pacientes inicialmente tratados com terapia neoadjuvante. OBJETIVO: Investigar o poder prognóstico do número de linfonodos examinados e da razão linfonodal metastática em pacientes com câncer de reto tratados com rádio-quimioterapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto. MÉTODOS: Um banco de dados de câncer colorretal de uma única instituição foi utilizado para identificar pacientes com câncer de reto estadiamento clínico II e III tratados com terapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto entre os anos de 1997-2007. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com o número de linfonodos identificados nas peças cirúrgica: ≥ 12 linfonodos vs. < 12 linfonodos. Os grupos foram comparados em relação aos dados demográficos, características tumorais e resultados oncológicos: sobrevida-global, sobrevida livre de doença, recidivas à distância e local. RESULTADOS: A consulta da base de dados retornou 237 pacientes. Houve 173 (73%) do sexo masculino e a mediana de idade foi de 57 anos (variação inter- quartil (VQI) de 49 a 66 anos). A mediana do número de linfonodos identificados foi 15 (variação inter-quartil 10-23) e 70 (30%) pacientes tinham menos do que 12 linfonodos identificados. O grupo < 12 linfonodos tinha mediana de idade maior (60 (VQI 51 – 71 anos) vs 55 (VQI 48 – 65 anos), p = 0,01) e teve maior taxa de resposta patológica completa (36% vs.19%, p = 0,01). Nenhum paciente do grupo < 12 linfonodos apresentou recidiva local, enquanto essa taxa em 5 anos para o grupo > 12 linfonodos foi de 11% (p = 0,004). Os outros resultados oncológicos não foram significativamente diferentes entre os grupos estudados. CONCLUSÃO: A identificação de menos de 12 linfonodos nas peças de excisão total do mesorreto de pacientes com câncer de reto tratados com rádio- quimioterapia neoadjuvante não aumenta as taxas de recidiva à distância ou reduz as sobrevidas global ou livre de doença, mas pode ser um marcador de maior resposta do tumor e, consequentemente, estar associado à menores taxas de recidiva local. A razão de linfonodos metastáticos é importante fator prognósticos para todos os resultados oncológicos, exceto recidiva local, nesses pacientes. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / BACKGROUND: A minimum of 12 examined lymph-nodes is recommended to ensure adequate staging and oncologic resection of patients undergoing total mesorectal excision for rectal adenocarcinoma. However, a decreased number of lymph-nodes is not unusual in patients receiving neoadjuvant chemoradiation. PURPOSE: To investigate the impact of lymph-node harvest and metastatic lymph node ratio on oncologic outcomes of rectal cancer patients undergoing neoadjuvant chemorradiation followed by total mesorectal excision. METHODS: A single-center colorectal cancer database was queried for clinical stage II-III rectal cancer patients undergoing neoadjuvant chemoradiation followed by total mesorectal excision between 1997-2007. Patients were categorized into 2 groups according to the number of lymph-nodes retrieved from the surgical specimen: <12 lymph-nodes vs. ≥ 12 lymph-nodes. Groups were compared with respect to demographics, tumor and treatment characteristics and the following oncologic outcomes: overall-survival, disease-free-survival, distant and local recurrences. RESULTS: The query returned 237 patients. There were 173 (73%) males and the median age was 57 years (inter-quartile range (IQR) 49-66 years). The median number of lymph-nodes retrieved was 15 (IQR 10-23) and 70 (30%) patients had less than 12 nodes examined. The <12 nodes group was older (60 (IQR 51- 71years) vs. 55 (IQR 48-65 years), p = 0.009) and had more pathologic complete responders (36%vs.19%, p = 0.01). No <12 nodes patient experienced a local recurrence while the 5-year local recurrence rate was 11% in the >12 nodes group (p =0.004). Other oncologic outcomes were not significantly different. CONCLUSION: Retrieval of fewer than 12 lymph-nodes from total mesorectal excision specimen of rectal cancer patients treated with neoadjuvant therapy is not associated with decreased overall and disease free survival, or increased distant recurrence rates and may be a marker of higher tumor response and, consequently, decreased local recurrence rate. Metastatic lymph-node ratio is a strong prognostic factor for all oncologic outcomes but local recurrence.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-01-22T12:09:28Z No. of bitstreams: 1 2013_EmanuelAdelinoMedeirosDamasceno.pdf: 769625 bytes, checksum: 6708aea1d8268fb87fc5926cd7192370 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-02-17T12:56:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_EmanuelAdelinoMedeirosDamasceno.pdf: 769625 bytes, checksum: 6708aea1d8268fb87fc5926cd7192370 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-17T12:56:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_EmanuelAdelinoMedeirosDamasceno.pdf: 769625 bytes, checksum: 6708aea1d8268fb87fc5926cd7192370 (MD5) / INTRODUÇÃO: O adenocarcinoma gástrico é uma neoplasia de grande morbidade e mortalidade em nossa realidade que, apesar dos avanços na medicina, ainda é diagnosticada em estágios avançados. A descoberta da amplificação/super- expressão do HER2 nesta doença foi um passo importante tanto na melhor compreensão da carcinogênese desse tumor, quanto na utilização deste receptor como um alvo terapêutico eficaz. Acredita-se que a positividade do HER2 esteja relacionada a um pior prognóstico, mas os dados atuais na literatura ainda são controversos, sem padronização e podem não refletir as variações regionais deste receptor. O objetivo do presente estudo é avaliar o perfil de expressão do HER2 em espécimes cirúrgicos e sua possível associação com outros fatores prognósticos. MÉTODOS: Espécimes de gastrectomia parcial ou total de 106 pacientes foram submetidos ao exame imuno-histoquímico para avaliação da expressão do HER2 e a nova avaliação morfológica para análise dos fatores prognósticos. RESULTADOS: Dos espécimes, 12 (11,32%) foram positivos para a super-expressão do HER2 e 94 (88,67%) foram negativos. Não foi observada associação entre a expressão do HER2 e o tipo histológico, diferenciação tumoral, margens cirúrgicas, invasões vascular e perineural, metástase nodal e profundidade de invasão. CONCLUSÃO: A expressão do HER2 não foi frequente no câncer gástrico nem associada às características clinicopatológicas. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / INTRODUCTION: Gastric adenocarcinoma is a neoplasm of major morbidity and mortality in our reality that, despite advances in medicine, is still diagnosed in advanced stages. The discovery of HER2 overexpression in this disease is an important step in understanding both carcinogenesis of this tumor, and the use of this receptor as a tHERapeutic target. Several studies have associated HER2 positivity as a prognostic factor, but the current data in the literature are still controversial, non-standardized and may not reflect the regional variations of this receptor. The aim of this study is to evaluate the expression HER2 in surgical specimens and its association with prognostic factors. METHODS: Partial or total gastrectomy specimens from 106 patients were evaluated by immunohistochemical method and new morphological evaluation for analysis of prognostic factors. RESULTS: Of all specimens 12 (11.32%) were positive for HER overexpression, and 94 (88.67%) were negative. No association was observed between HER2 expression and histopathological type, differentiation, surgical margins, vascular or perineural invasion, nodal metastasis and depth of invasion. CONCLUSIONS: HER2 expression was not frequent in gastric cancer and neitHER associated with clinicopathological features.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2013. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2014-03-07T11:21:03Z No. of bitstreams: 1 2013_LiviaCarneiroMatosAvelino.pdf: 5223908 bytes, checksum: 608d1169ee0824a4d288853b632c6f3c (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-03-07T13:35:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_LiviaCarneiroMatosAvelino.pdf: 5223908 bytes, checksum: 608d1169ee0824a4d288853b632c6f3c (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-07T13:35:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_LiviaCarneiroMatosAvelino.pdf: 5223908 bytes, checksum: 608d1169ee0824a4d288853b632c6f3c (MD5) / Nanopartículas magnéticas (NPM) representam ferramentas versáteis para a aplicação na área oncológica, uma vez que podem ser utilizadas como carreadores de medicamentos, instrumento para a magnetohipertermia (MHT) e como meio de contraste em exames de imagem. O objetivo principal deste trabalho foi investigar um novo fluido magnético, denominado FMS, que é constituído de nanopartículas de magnetita cobertas com bicamada de ácido láurico contendo Selol, um composto de baixa toxicidade e não mutagênico com importante ação antitumoral. Experimentos realizados para caracterização da amostra revelaram que FMS é composto de NPM esféricas com distribuição de tamanho monomodal, com diâmetro físico médio de 8,3 nm e com pouca variação do diâmetro hidrodinâmico ao longo do tempo. Medidas do potencial zeta ao longo do tempo evidenciaram NPM de carga negativa e extremamente estáveis por até 48 meses após seu preparo. Foi verificado, pelo ensaio de viabilidade celular por MTT, que FMS não foi tóxico para as células de melanoma da linhagem B16-F10 em concentrações até 75 μg Fe/mL. Foi mostrada também a capacidade dessas células tumorais em interiorizar as NPM, as quais foram encontradas no interior celular dentro de estruturas semelhantes a vesículas. Além disso, ensaios in vitro e in vivo foram realizados em equipamento de microtomografia computadorizada (microTC) para avaliar a capacidade de FMS ser um potencial meio de contraste neste tipo de imagem. Os testes in vitro revelaram que FMS possui densidade adequada para ser visualizada em imagens de microTC e os testes in vivo mostraram que FMS injetado diretamente no melanoma induzido nos camundongos permaneceu no tumor por até 72 h. Apesar da retenção tumoral prolongada, FMS não foi tóxico para os órgãos fígado, baço, rins, pulmões e cérebro, nem para o organismo como um todo, como visto nas análises histológicas, hematológicas e bioquímicas. Testes in vitro e in vivo demonstraram o potencial de aquecimento de FMS quando submetido a um campo magnético de frequência alternada. A amostra foi então testada para o tratamento do melanoma murino utilizando magnetohipertermia e os resultados dos pesos e volumes tumorais, percentual de necrose e exames hematológicos e bioquímicos foram promissores após 1 dia do término do tratamento. Em conjunto, os dados deste trabalho indicam que a amostra FMS apresenta grande potencial como estratégia terapêutica contra o câncer. ________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Magnetic nanoparticles (MNP) represent versatile tools for application in the oncologic field, especially when used as drug carriers, magnetic hyperthermia inducer and contrast improvement in imaging exams. The main goal of this study was to investigate a new magnetic fluid sample, named FMS, based on magnetite nanoparticles coated with lauric acid bilayer impregnated with Selol. Selol is a low toxic and non-mutagenic compound with an important antitumoral activity. In this work, FMS was characterized and tested for its ability to be used for a contrast agent in microcomputed tomography (microCT) imaging and for melanoma treatment using magnetic hyperthermia (MHT). Characterization assays revealed that FMS was composed by spherical MNP with monomodal size distribution, with an average physical diameter of 8.3 nm, and with little hydrodynamic diameter variation along time. Stability of FMS was also tested along time through zeta potential measurements and results highlighted negative charge MNP highly stable for up to 48 months after its preparation. Nanoparticles toxicity was evaluated by MTT viability cell assay and FMS was not toxic for melanoma cell line B16-F10 in concentrations up to 75 μg Fe/mL. It was also showed that tumoral cells are able to internalize these MNP, as they were seen in vesicle-like structures in the citoplasm. Further, in vitro and in vivo assays were performed in microCT equipment. In vitro tests revealed that FMS presented elevated density in microCT imaging and in vivo experiments showed that after intratumoral FMS injections, MNP remains in mouse melanoma tumor site for at least 72 hours. Although prolonged tumor retention, FMS was not toxic to the organs liver, spleen, kidneys, lungs and brain, neither to the whole organism, as verified by histological, hematological and biochemical analysis. In addition, 1 mL FMS aliquot exposed to an alternating magnetic field raised its temperature to 57°C and in vivo experiments confirmed intratumoral FMS heating potential. So, FMS was tested for murine melanoma treatment and showed promising results related to tumor volumes, tumor weights, necrosis percentage and hematological and biochemical analysis when data were evaluated the day after the end of the treatment. In conjunction, the data obtained by this work indicate that FMS presents the antitumor activities of both Selol and MNP, thus representing a potential therapeutic strategy against cancer. Keywords: magnetic nanoparticles, Selol, selenium, melanoma, magnetic hyperthermia, biocompatibility.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2011. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2011-05-06T13:24:18Z No. of bitstreams: 1 2011_CarlosAlbertoPintoSilveira.pdf: 5518240 bytes, checksum: 757cb0184d2aada5bbe9321ff8efa9a3 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2011-05-07T13:13:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_CarlosAlbertoPintoSilveira.pdf: 5518240 bytes, checksum: 757cb0184d2aada5bbe9321ff8efa9a3 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-05-07T13:13:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_CarlosAlbertoPintoSilveira.pdf: 5518240 bytes, checksum: 757cb0184d2aada5bbe9321ff8efa9a3 (MD5) / A leucemia mielóide crônica é doença mieloproliferativa crônica, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia, que é o resultado da translocação balanceada entre os cromossomos 9 e 22. A conseqüência molecular desta translocação é a formação de um gene híbrido BCR-ABL, que codifica uma proteína quimérica com atividade tirosina quinase, diretamente implicada na patogênese da doença. O mesilato de imatinibe (Glivec®) é um inibidor seletivo dessa enzima. O presente estudo realizou uma análise descritiva, observacional e retrospectiva de pacientes atendidos no ambulatório de Hematologia do Hospital de Base de Brasília, no período compreendido entre maio de 2002 a abril de 2009 e teve como objetivo, avaliar a eficácia do tratamento com mesilato de imatinibe como opção de primeira linha, em portadores de leucemia mielóide crônica em fase crônica, através das respostas hematológica e citogenética, assim como pela avaliação de desfechos de longo prazo, como a sobrevida global e sobrevida livre de progressão para fases mais adiantadas da doença. Cento e cinco pacientes foram elegíveis, sendo que 98 (93,3%) deles, em fase crônica precoce, isto é, menos de um ano entre diagnóstico e início do tratamento. Cinquenta e cinco (70,5%) de 78 pacientes foram classificados como de risco intermediário ou alto risco, de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A taxa de resposta hematológica foi de 96,4% ao longo do estudo. Aos doze meses, as respostas citogenéticas maior e completa foram de 71,7% e 65,9%, respectivamente, enquanto aos 48 meses, de 83,7% e de 80,5%, respectivamente. A resposta molecular maior apresentou taxa crescente de resposta acumulada, chegando a 59,5% aos 48 meses. A sobrevida global foi de 92,1% aos 48 meses, com 89,3% dos pacientes apresentando sobrevida livre de progressão para fases mais avançadas da doença, no mesmo período. A resposta citogenética maior aos 12 meses correlacionou-se, significativamente, com a sobrevida global (p = 0,010) e com a sobrevida livre de progressão (p = 0,032). Não houve diferenças significativas nas taxas de resposta citogenética completa aos 12 meses (p = 0,592), na sobrevida global (p = 0,489) e na sobrevida livre de progressão (p = 0,306), de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A dose utilizada foi de 400mg ao dia, em média. A medicação foi bem tolerada, com apenas 2 (1,9%) dos pacientes mostrando toxicidade hematológica graus 3 – 4. A mediana de seguimento foi de 23 meses (variação de 3 a 97 meses). Ao término da avaliação 73 (69,5%) dos pacientes ainda faziam uso do mesilato de imatinibe e 32 (30,5%) tinham descontinuado a medicação, sendo que 18 (17.1%), por resposta insatisfatória. O tratamento de pacientes portadores de Leucemia Mielóide Crônica em fase crônica, com mesilato de imatinibe, proporcionou taxas de respostas inferiores às dos principais estudos clínicos, mas relacionou-se com sobrevida livre de progressão e sobrevida global em significativa proporção de pacientes. Seguimento por tempo mais prolongado será necessário para melhor avaliação dos desfechos de sobrevida, dado o relativo curto período de observação. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Chronic myeloid leukemia is a myeloproliferative disorder characterized by Philadelphia chromossome, which is the result of a balanced translocation between chromosomes 9 and 22. The molecular consequence of this translocation is a hybrid BCR-ABL gene, which encodes a chimeric protein with tyrosine kinase activity, directly implicated in the pathogenesis of the disease. Imatinib mesylate (Glivec®) is a selective inhibitor of such protein. This was a descriptive, observational and retrospective analysis of patients in Hospital de Base, Brasília-Brazil, followed from May 2002 to April 2009. The aim was to assess the efficacy of imatinib mesylate as front-line therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, with hematologic and cytogenetic response, as well the long-term outcomes, such overall survival and progression-free survival to later stages of the disease. One hundred and five patients were eligible and 98 (93.3%) were in late chronic-phase, that is, less than one year, from the start of therapy. Fifty-five (70.5%) out of 78 patients were in intermediate or high risk group of Sokal score. The hematologic response rate was 96.4% at any time during the observation period. The cumulative rates of major and complete cytogenetic responses at 12 months were 71.7% and 65.9%, respectively, while at 48 months, they were 83.7% and 80.5%, respectively. Molecular response rate improved slowly and steadily over time, reaching 59.5% at 48 months. The 4-year overall survival and progression free survival rates were 92.1% and 89.3%, respectively. Cytogenetic response by 12 months significantly correlated with overall survival (p = 0.010) and progression-free survival (p = 0,032). There were no significant differences in the rates of complete cytogenetic response at 12 months (p = 0.592), in overall survival (p = 0.489) and in progression free survival (p = 0.306), according to Sokal risk score. The dose of imatinib was 400 mg daily on average and the drug was well tolerated, with only 2 (1.9%) patients showing hematological toxicity grades 3-4. The median follow-up was 23 months (range 3 – 97). At the end of the evaluation 73 (69.5%) of patients were still using imatinib mesylate and 32 (30.5%) had discontinued the medication, eighteen (17.1%) for unsatisfactory response. Treatment with imatinib mesilate as frontline therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, induced lower response rates than published data, but was related to satisfactory rates of survival and event-free survival. Best analysis of long-term outcomes requires extended follow-up, given the short observation period.

A mortalidade por câncer no Estado de São Paulo vem crescendo em importância à medida em que se processam as transições demográfica e epidemiológica. Atualmente, cerca de 13 por cento das mortes no Estado se devem ao câncer, prevendo-se aumento futuro nessa proporção. As neoplasias malignas mais frequentes como causa de morte foram, em 1993, as de pulmão, estômago, próstata, leucemias e linfomas e de boca e faringe, nos homens, enquanto, nas mulheres, foram as de mama, colo do útero e útero não especificado, estômago, cólon-reto e leucemias e linfomas. Houve diferenças regionais na mortalidade por câncer dentro do Estado de São Paulo, destacando-se a região administrativa de Santos, cujas taxas padronizadas foram as maiores, em ambos os sexos. Houve decréscimo das taxas padronizadas de mortalidade pelo conjunto dos cânceres entre 1972 e 1992, maior nas mulheres (-7,1 por cento), que nos homens (-3,7 por cento). As tendências temporais idade-específicas para o conjunto dos cânceres foram examinadas por análise de regressão que utiliza a distribuição de Poisson, com resultados significativos indicando quedas da mortalidade nas idades até 69 anos, nos dois sexos, estabilidade nas mulheres acima de 70 anos e aumento nos homens dessa idade. A maior redução de taxas, tanto padronizadas quanto idade-específicas, ocorreu para o câncer de estômago, em ambos os sexos, com resultados significativos em todas as idades. Ao contrário do câncer gástrico, as neoplasias malignas do pulmão, mama feminina e próstata apresentaram aumento das taxas padronizadas, entre 1970 e 1992; no entanto, para algumas faixas etárias mais jovens, o câncer de pulmão registrou quedas significativas de taxas em ambos os sexos. Enquanto isso, o câncer do colo do útero e as leucemias permaneceram estáveis, mas nestas últimas notou-se queda de mortalidade nas crianças até 9 anos. Tratando-se de doenças distintas, cuja etiologia é complexa. e geralmente não conhecida, exceto por alguns fatores de risco e mesmo estes, apenas para algumas delas, as tendências declinantes observadas nos mais jovens não têm uma explicação única, mas, ao contrário, devem-se, com maior probabilidade, a uma combinação peculiar de fatores específicos para cada câncer, não se podendo desprezar a contribuição advinda dos progressos materiais, sociais e tecnológicos ocorridos nas últimas décadas. / Cancer mortality has becoming progressively more important in the State of São Paulo as the demographic and epidemiologic transitions progress. Currently, around 13 percent of ali deaths in the State are due to the malignant neoplasms, and it is reasonable to anticipate a further increase in that proportion. The most frequent cancers causing deaths were, in 1993, those of the lungs, stomach, prostate, the leukemias and lymphomas and cancers of the mouth and pharinx, in males, and those of breast, uterus, stomach, colon and rectum and the leukemias and lymphomas, in females. There were regional differentials in cancer mortality within the State: the administrative region of Santos presented the highest age-adjusted mortality rates, both for males and females. There has been a decrease in the age-adjusted death rates between 1970 and 1992, with rates for females decreasing more (less 7,1 per cent) than those for males (less 3,7 per cent). Age-specific time trends for ali cancer mortality were evaluated by means of the technique of regression analysis using the Poisson distribution. Significant decreases in rates were found throughout ali age-groups up to 69 years, for both sexes. For the eldest, stable mortality rates were found among women, whereas a trend for an increase was observed among men. The largest reductions in rates were observed for stomach cancer, for both sexes, with decreases both in age-standardized as in age specific death rates; in the latter, significant decreases in rates were observed for all age-groups. lnversely, cancers of the lung, breast and prostate ali experienced increases in their age-adjusted rates between 1970 and 1992, while cervical cancer and the leukemias remained fairly stable, but, for the latter, a significant fali in mortality was observed in younger ages. As different cancers are distinct diseases, whose causation is complex and usually not known in full detail, except for a number of risk factors and only for some of them, reasons for the declining mortality in the youngest should be due to a number of factors peculiar to each cancer considered, although the contribution of material, social and technological progresses that happened in the last decades should not be omitted.

Orientadores: Marcelo Alvarenga, Cesar Cabello dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T14:34:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bianchessi_SusanaTrigo_M.pdf: 5977471 bytes, checksum: 691416790e0a9f01b1b82619e5b6e1f3 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução: A correta avaliação da extensão local do câncer de mama é necessária para a escolha do tratamento local entre cirurgia conservadora e mastectomia. Objetivo: Avaliar se a ressonância magnética (RM) é um bom preditor do tamanho tumoral, multifocalidade e multicentricidade. Sujeitos e Métodos: Vinte mulheres com carcinoma mamário unilateral e unifocal, agendadas para mastectomia, realizaram RM. As medidas dos três diâmetros tumorais foram realizadas em milímetros e outros focos de captação do contraste foram avaliados. O resultado anatomopatológico da peça de mastectomia incluiu os três diâmetros tumorais em milímetros (mm) e descrição de outros focos tumorais, quando presentes. Resultados: Os três diâmetros do tumor foram avaliados e os índices de concordância entre o AP e a RM foram de 95% para o diâmetro longitudinal e 85% para os diâmetros anteroposterior e transversal. A sensibilidade e a especificidade da RM no diagnóstico de doença multifocal foi de 78% e 82%, no diagnóstico de doença multicêntrica foi de 81% e 100% e sua acurácia foi de 80% e 85%. O Índice Kappa em relação a multifocalidade e a multicentricidade foi de 0,6 e 0,63, respectivamente. Conclusão: A RM pode ser usada como método complementar para auxiliar o planejamento cirúrgico / Abstract: Introduction: Predicting the extent of local breast cancer is essential for making the choice between breast-conservation treatment and mastectomy. Aim: To determine whether preoperative breast magnetic resonance (MR) could predict size of index tumor, multifocality and multicentricity. Patients and methods: Twenty women with unilateral end unifocal breast cancer scheduled for mastectomy underwent breast MR. Measurements in the three diameters were taken in millimeters (mm) and other foci of contrast uptake were evaluated. The anatomopathologic (AP) result of the mastectomy specimen included measurements in the three diameters of the index tumor, taken in millimeters, and other foci of tumor. Results: The concordance index was calculated for each diameter and was 95% for longitudinal diameter and 85% for antero-posterior and transversal diameters. The MR sensitivity and specificity for multifocal disease was 78% and 82% and for multicentric disease was 81% and 100%, respectively. The Kappa index was 0,6 for multifocality and 0.63 for multicentricity. Conclusion: MR can be used as a complementary method for surgical planning / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

A autofagia tem sido alvo de extensas investigações nas pesquisas oncológicas devido ao seu papel dual na tumorigênese. Estudos recentes têm demonstrado que a autofagia pode ser ativada por agentes quimioterápicos e que esta ativação pode influenciar na resposta celular e afetar o resultado da terapia. Os papeis exercidos pela autofagia em resposta à quimioterapia são controversos e dependem do tipo e do contexto celular. Por um lado, a autofagia poderia atuar como um mecanismo de defesa na tentativa de evitar o estresse causado pelo dano ao DNA, porém, poderia também levar à morte celular dependendo da extensão do dano. A cisplatina é um agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de tumores, incluindo os cânceres de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Neste estudo foi investigado o papel da indução de autofagia pela cisplatina em células de câncer de pulmão H460. Para este fim, a cisplatina foi combinada com o indutor de autofagia rapamicina, o que resultou numa hiperestimulação da via autofágica, diminuindo consideravelmente a viabilidade celular. Além disso, foram utilizados os inibidores farmacológicos da autofagia 3-metiladenina e cloroquina. Em combinação com o tratamento da cisplatina, a inibição da autofagia pela 3-metiladenina não teve efeito na viabilidade celular. No entanto, o tratamento com cloroquina aumentou significativamente a viabilidade celular em relação ao tratamento isolado com a cisplatina. Em conjunto, estes resultados sugerem que a autofagia induzida pela cisplatina contribui para a eliminação das células de câncer de pulmão. / Autophagy has been the target of extensive investigation in oncology researches due to its dual role in tumorigenesis. Recent findings have demonstrated that autophagy can be activated by chemotherapeutical agents and that this activation may influence cellular responses and affect the results of therapy. The roles played by autophagy in response to chemotherapy are controversial and dependent on cell type and context. Autophagy could act as a defense mechanism in an attempt to avoid the stress caused by DNA damage, but it could also lead to cell death depending on damage extent. Cisplatin is one of the most effective chemotherapeutical agents used to treat several types of tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In the present study we investigated the role of autophagy induction by cisplatin in H460 lung cancer cells. For this purpose, cisplatin was combined with the autophagy inducer rapamycin which resulted in autophagy overstimulation, considerably decreasing cell viability. Besides, the pharmacological inhibitors of autophagy 3-methyladenine and chloroquine were also used. Autophagy inhibition by 3-methyladenine had no effect on cell viability. However the treatment with chloroquine increased cell viability in comparison to cisplatin treatment only. Together these results suggest that autophagy induced by cisplatin contributes to lung cancer cells elimination.

Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-03-13T16:11:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T16:11:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) Previous issue date: 2014-02-19 / CAPES / O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,2 milhões de mortes em 2012. A química medicinal contribuiu na descoberta dos primeiros medicamentos desenvolvidos para o câncer, e continua uma abordagem atual no desenvolvimento de novas alternativas e potenciais candidatos a fármacos antitumorais. O desenvolvimento de pequenas moléculas com atividade biológica é importante, pois proporciona novas alternativas ao tratamento do câncer. Neste trabalho, foram avaliadas quatro séries de compostos quanto a sua ação citotóxica, anticâncer e imunomodulatória. Esses compostos, contendo os grupamentos ftalimida, hidrazona e tiazol em sua estrutura foram codificados como AT, EP, PM e PA/PT. Uma triagem inicial foi feita com esplenócitos murinos, avaliando o efeito dos compostos sobre a proliferação celular, utilizando timidina tritiada. Também foi avaliado o efeito citotóxico sobre a linhagem de macrófago J774A.1 e a atividade anticâncer sobre as linhagens HT-29, B16F10, Jurkat e K562, pela técnica do MTT. Avaliou-se, com as linhagens HT-29 e Jurkat, a indução de apoptose/necrose por citometria de fluxo, após incubação com os compostos testados. O efeito da incubação com os compostos na produção das citocinas TNF, IL-10 e IL-12 foi investigado por ELISA, utilizando sobrenadantes de cultura de macrófagos da linhagem J774A.1. Os resultados obtidos demonstraram que as moléculas testadas apresentaram comportamento variado, de acordo com a classe e substituintes. Em relação à atividade sobre esplenócitos, os compostos demonstraram, de maneira geral, baixa influência sobre a proliferação dessas células. Também foram observadas variações nos valores de CC50 sobre a linhagem de macrófagos J774 A.1. Sobre a linhagem tumoral HT-29, os compostos PM, EP2, PT01.14 e AT9 apresentaram maior efeito citotóxico, com menores valores de CC50, sendo o composto PM o mais efetivo. Já sobre a linhagem B16F10 os compostos mais efetivos, com menores valores de CC50, foram: EP3, PA04, AT2 e PM08. Com relação à linhagem tumoral Jurkat, os compostos PT01.6, PM08, EP1 e AT1 apresentaram os menores valores de CC50, sendo o composto PT01.6 o mais efetivo. Já os ensaios com a linhagem K562 revelaram os compostos PM06, EP3, PT01.9 e AT6 com os menores valores de CC50 para cada série, sendo o composto PM06 o que apresentou a menor CC50 entre todos os compostos. Muitas das moléculas avaliadas induziram necrose e/ou apoptose nas linhagens tumorais utilizadas, tendo a série AT induzido apoptose e necrose e a série PM induzido apoptose (PM05) ou necrose (PM01) na linhagem HT-29. Já sobre a linhagem Jurkat a série AT e os compostos PA04 e EP2 induziram fortemente a necrose. Com relação à produção de citocinas alguns compostos induziram diminuição da produção de IL-10, aumento na produção de IL-12 e interferiram de diversas maneiras na produção de TNF. A atividade citotóxica sobre linhagens tumorais, com a indução de morte celular por necrose/apoptose, a influência sobre a produção de citocinas importantes no câncer por macrófagos, associados a uma baixa toxicidade para células saudáveis, tornam alguns dos compostos avaliados bons protótipos para testes in vivo, onde suas atividades poderão ser corroboradas.