Therapeutic hypothermia (TH) is the only clinically used intervention that suppresses nearly all manifestations of ischemia-reperfusion injury after cardiac arrest. Experimental models has proven that exogenous antioxidants have positive impact on ischemia-reperfusion injury and it is able to prevent it as well. Results in this thesis are based on application of high dosages of N-acetylcystein (NAC) on ischemia-reperfusion injury after experimental cardiac arrest in a porcine model. It was used as a form of monoteraphy or in combination with TH. During the experiment animals were randomized into 5 groups: administration of NAC and TH (group A), administration of NAC during cardiac arrest (group B), induction of TH (group C), without any intervention (group D) and administration of NAC after return of spontaneous circulation (group E). We were not able to confirm additive effect of NAC in combination with TH. Administration of NAC during cardiac arrest led to statistically important reduction of oxidative stress but in the same time anafylactic reaction led to higher mortality in group B and changes in hemodynamical parameters in group E. Key words: Therapeutic hypothermia, cardiac arrest, N-acetylcysteine, ischemia-reperfusion injury, cardiopulmonary resuscitation, oxidative stress, oxygen radicals

INTRODUCTION: One of the most frequent causes of sudden death in Europe is a sudden cardiac arrest. First above all providing urgent cardio-pulmonary resuscitation (CPR) is necessary for rescue of life. One of preconditions of successful resuscitation is its early start and knowledge of basic techniques. The level of knowledge of urgent resuscitation techniques, its proper performance, skillfulness and willingness of non-professional rescuers can decide about next life of people affected by sudden cardiac arrest. Every minute that the resuscitation is not performed a chance of survival of people affected with sudden cardiac arrest decreases by 10 - 12%. GOALS AND METHODOLOGY: The main research problem was an evaluation of the level of knowledge of techniques of cardio-pulmonary resuscitation with public in South Bohemia. The next goal was to map the interest of the public in South Bohemia in education in CPR. For working out of the empirical part the method of quantitative research was chosen in the form of a questionnaire which I made. The questionnaire contained 35 questions. The research sample was made of nonselected public in South Bohemia and the choice of informants was random. The collection of data was performed by direct questioning of passers-by in streets, shopping centres, in towns and...

The study is focused on advanced life support (ALS) performed by rescue team physicians in an out-of-hospital setting. The first part of the study analyzes diagnostic possibilities and correctness of assumed aetiology of the sudden cardiac arrest during cardiopulmonary resuscitation (CPR) in the field. It introduces an original method of "Crosscheck Tables" and applies this method to 211 cases of CPR provided by physicians of the Emergency Care Service. The study demonstrates that significantly misleading conclusions can result from a global analysis of a set of cases. It stresses importance of diagnostic analyses applied to individual cases. The second part of the study concentrates on changes in PETCO2 level as related to the return of spontaneous circulation (ROSC - Return of Spontaneous Circulation) as opposed to the circulation fully dependent on chest compressions. The study demonstrates that in constantly ventilated patients undergoing CPR in an out-of-hospital setting, PETCO2 is significantly higher (about 10 mmHg) after ROSC than before ROSC. It demonstrates that a sudden increase in PETCO2 exceeding 10 mmHg is likely to indicate the moment of ROSC. The study also support a view that steadily low levels of PETCO2 values (<10 mmHg) indicate a low chance for a successful resuscitation outcome. Key...

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Bakgrund Vid ett prehospitalt hjärtstopp krävs utöver hjärt- och lungräddning med bröstkompressioner och defibrillering med hjärtstartare, även avancerad luftvägshantering för att skapa en fri luftväg vilket ambulanssjuksköterskan ansvarar för. Det finns en mängd olika luftvägshjälpmedel som ambulanssjuksköterskan kan använda sig av. För en del sjuksköterskor inom ambulanssjukvården kan en viss osäkerhet kring användningen av luftvägshjälpmedel finnas då de kan sakna rätt kompetens, utbildning eller ej fått tillräcklig träning i användandet för att utföra det på ett patientsäkert sätt.   Syfte Syftet med denna studie var att jämföra prehospitala luftvägshjälpmedel vid hjärtstopp utanför sjukhus i förhållande till överlevnad.   Metod Studien är en litteraturöversikt med kvantitativ ansats. Studien genomfördes genom en systematisk sökning av vetenskapliga artiklar vilka har jämfört olika luftvägshjälpmedel vid prehospitala hjärtstopp. Databaser som PubMed och CINAHL har främst använts. De utvalda artiklarna har kvalitetsgranskat.   Resultat Två huvudfynd framkom där mask- och blåsa var korrelerad till högre prevalens av överlevnad och där endotracheal intubering var korrelerad till högre prevalens att uppnå återkomst av spontan cirkulation.   Slutsats Av de inkluderade artiklarna visar resultatet på att mask- och blåsa är bästa alternativet för överlevnad och att endotracheal intubering är bästa alternativet för att uppnå återkomst av spontan cirkulation under ett prehospitalt hjärtstopp. Dock bör slutsatsen tas med försiktighet då resultaten kan skilja sig och bero på en mängd olika faktorer som skiljer sig åt i de olika studierna. / Background In addition to cardiac and pulmonary rescue with chest compressions and defibrillation with defibrillator, pre-hospital cardiac arrest also requires advanced airway management to create a clear airway for which the ambulance nurse is responsible. There are a variety of respiratory aids that the ambulance nurse can use. For some nurses in ambulance care, there may be some uncertainty about the use of respiratory aids as they may lack the right skills, education or have not received sufficient training in the use of it to perform it in a patient-safe manner.   Aim The purpose of this study was to compare prehospital airway aids in cardiac arrest outside of hospital in relation to survival.   Method The study is a literature review with a quantitative approach. The study was conducted through a systematic search of scientific articles comparing different respiratory aids at prehospital cardiac arrest. Databases such as PubMed and CINAHL have mainly been used. The selected articles have been quality checked.   Results Two main findings emerged where bag valve mask was correlated to higher prevalence to survival and where endotracheal intubation was correlated to higher prevalence to achieve return of spontaneous circulation.    Conclusion Of the included articles, the results indicate that bag valve mask is the best option for survival and that endotracheal intubation is the best option for achieving return of spontaneous circulation during a prehospital cardiac arrest. However, the conclusion should be taken with caution as the results may differ and depend on a variety of factors that differ in the different studies.

Bakgrund: Årligen drabbas cirka 5000 personer i Sverige av ett hjärtstopp utanför sjukhus. Tidig start av hjärt- och lungräddning är en förutsättning för ökad överlevnad vid ett hjärtstopp, samtidigt visar forskning på att ambulansens framkörningstid har ökat. I väntan på ambulans har sms-livräddare implementerats för att påbörja livräddande åtgärder. I dagsläget finns få studier gjorda på sms-livräddares erfarenheter och insatser vid accepterat hjärtstoppslarm, för att synliggöra hinder och eventuella fysiska och psykiska påfrestningar som de kan möta. Vid ett hjärtstopp arbetar ambulanssjuksköterskan och sms-livräddare tillsammans i team, detta gör det viktigt för ambulanssjuksköterskan att ha en ökad förståelse för sms-livräddares erfarenheter.  Syfte: Studiens syfte var att beskriva sms-livräddares erfarenheter och insatser i samband med ett accepterat hjärtstoppslarm. Metod: En blandad metod enkätstudie med en explorativ sekventiell design användes. Materialet utgick från 1231 enkäter som samlats in av Heartrunner Sweden. Materialet analyserades i tre faser. Resultat: Resultatet visade på att sms-livräddare möttes av flera hinder som medförde att deras insatser försvårades eller uteblev. Resultatet resulterade i fyra kategorier: Erfarenheter av utlarmning, Hjärtstartare, Samverkan i team och emotionella reaktioner. Sms-livräddare upplevde många känslor i samband med larmet som visade på ett eventuellt behov av debriefing. Slutsats: Trots negativa erfarenheter var 99,9% av sms-livräddarna motiverade att fortsätta sina insatser i framtiden. Resultatet tyder på att sms-livräddare hade en viktig roll i samverkan med ambulans och räddningstjänst. Sms-livräddare kunde behöva mer bekräftelse för deras insatser och stöttning för eventuella känslor som kunde uppkomma vid larm om misstänkt hjärtstopp utanför sjukhus. / Background: Every year, approximately 5000 people in Sweden suffer an out-of-hospital cardiac arrest. Early start of cardiopulmonary resuscitation is a prerequisite for increased survival in a cardiac arrest, while research shows that ambulance arrival time has increased. While waiting for an ambulance, mobile-phone dispatch of laypersons has been implemented to initiate life-saving measures. At present, few studies have been conducted on the experiences and interventions of mobile-phone dispatch of laypersons in the event of an accepted cardiac arrest alarm, in order to highlight obstacles and any physical and psychological stresses that they may face. In a cardiac arrest, the ambulance nurse and mobile-phone dispatch of laypersons work together in teams, this makes it important for the ambulance nurse to have an increased understanding of mobile-phone dispatch of laypersons ' experiences. Aim: The aim of the study was to describe mobile-phone dispatch of laypersons experiences and interventions in connection with an accepted cardiac arrest alarm. Method: A mixed method survey study with an explorative sequential design was used. The material was based on 1231 questionnaires collected by Heartrunner Sweden. The material was analysed in three phases. Results: The results showed that mobile-phone dispatch of laypersons were faced with several obstacles that made their interventions difficult or absent. The study resulted in four categories: Experience in emergency response, defibrillators, teamwork and emotional reactions. Mobile-phone dispatch of laypersons experienced many emotions in connection with the alarm, indicating a possible need for debriefing. Conclusion: Despite negative experiences, 99.9% of mobile-phone dispatch of laypersons were motivated to continue their interventions in the future. The result suggests that mobile-phone dispatch of laypersons had an important role in collaboration with ambulance and rescue services. Mobile-phone dispatch of laypersons could benefit from more acknowledgement of their interventions and support for any emotions that may arise when a suspected cardiac arrest is reported outside a hospital.

L'arrêt cardiaque est principalement d'étiologie cardio-vasculaire. Dans le contexte actuel des arrêts cardiaques extrahospitaliers, 20 à 25% des victimes présentent une fibrillation ventriculaire. Environ 3 à 5% des personnes sont sauvées sans séquelle neurologique. La survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier dépend d'une prise en charge précoce et rapide de la victime. Les premiers témoins actifs réalisant la réanimation cardio-pulmonaire combinée à l'utilisation d'un défibrillateur sont ainsi un maillon important pour sauver la victime.Notre objectif principal est d'améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier. Une première voie d'investigation est de proposer un fonctionnement de défibrillateur optimal combinant judicieusement les différents modules de détection embarqués (détection de fibrillation ventriculaire, détection de massage cardiaque, détection d'interférences électromagnétiques) afin de réduire les temps de pause péri-choc durant la procédure de réanimation. En effet, pendant ces temps, dits « hands-off » en anglais, aucun geste de secours n'est administré au patient qui, lui, voit d'une part sa pression de perfusion coronarienne chuter, d'autre part la probabilité de succès des tentatives de défibrillation décroître. C'est pourquoi une deuxième voie d'investigation porte sur la prédiction de l'efficacité de choc. Dans ce contexte, nous proposons de combiner des paramètres de l'électrocardiogramme dans les domaines temporel, fréquentiel et de la dynamique non-linéaire. Un classifieur bayésien utilisant le modèle de mélange de gaussiennes a été appliqué aux vecteurs de paramètres les plus prédicteurs de l'issue de la défibrillation et l'algorithme Espérance-Maximisation a permis de mener à bien la procédure d'apprentissage des paramètres du modèle probabiliste représentant les distributions conditionnelles de classe.L'ensemble des méthodes proposées a permis d'atteindre des résultats prometteurs pour à la fois réduire les temps de pause péri-choc et prédire l'efficacité de défibrillation et ainsi espérer améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque / The cardiac arrest is mainly of cardiovascular etiology. In the actual context of out-of-hospital cardiac arrests, 20 to 25% of the victims present a ventricular fibrillation. About 3 to 5% of the victims are saved without neurological damage. The chance of surviving a cardiac arrest outside an hospital depends on the early and fast support of the victim. The first active witnesses performing cardiopulmonary resuscitation combined with the use of a defibrillator are an important link to save the victim.Our main objective is to improve survival rate in out-of-hospital cardiac arrest cases. A first way of investigation is to propose an optimal functioning of defibrillator combining wisely the different processes of detection embedded (ventricular fibrillation detection, chest compressions detection, electromagnetic interferences detection), in order to reduce the peri-shock pauses during the resuscitation procedure. In fact, during these pauses, known as "hands-off" pauses, no emergency action is provided to the patient, what is correlated to a drop of the coronary pression, but also to a decrease of the chance of successful defibrillation. That is the reason why, a second way of investigation is based on the prediction of the efficiency of defibrillation. In this context, we propose to use a combination of parameters extracted from electrocardiogram in time, frequency and non-linear dynamics domains. A bayesian classifier using a gaussian mixture model was applied to the vectors of parameters, which are the most predictor of the defibrillation outcome and the algorithm Expectation-Maximization allowed to learn the parameters of the probabilistic model representing the class conditional distributions.All of the proposed methods allowed to reach promising results for both reducing the peri-shock pauses and predicting the efficiency of defibrillation in hope to improve the survival rate in cardiac arrest cases

It is a major clinical problem that survival rates after out-of-hospital cardiac arrest have not markedly improved during the last decades, despite extensive research and the introduction of new interventions. However, recent studies have demonstrated promising treatments such as targeted temperature management (TTM) and methylene blue (MB). In our first study, we investigated the effect of MB administered during experi-mental cardiopulmonary resuscitation (CPR) in the setting of postponed hypother-mia in piglets. We set out to study if MB could compensate for a delay to establish targeted TTM. The study demonstrated that MB more than compensated for 30 min delay in induction of TTM. The effect of MB added to that of TTM. The second study examined the effects of TTM and S-PBN on the endothelin system and nitric oxide synthases (NOS) after prolonged CA in a porcine CPR mod-el. The study was designed to understand the cardioprotective mechanism of S-PBN and TTM by their influence on the endothelin system and NOS regulation. We veri-fied for the first time, that these two cardioprotective postresuscitative interventions activate endothelin-1 and its receptors concomitantly with eNOS and nNOS in the myocardium. We concluded that nitric oxide and endothelin pathways are implicated in the postresuscitative cardioprotective effects of TTM. The third study compared survival and hemodynamic effects of low-dose amio-darone and vasopressin to vasopressin in a porcine hypovolemic CA model. The study was designed to evaluate whether resuscitation with amiodarone and vasopressin compared to vasopressin alone would have an impact on resuscitation success, survival, and hemodynamic parameters after hemorrhagic CA. We found that combined resuscitation with amiodarone and vasopressin after hemorrhagic circulatory arrest resulted in greater 3-hour survival, better preserved hemodynamic parameters and smaller myocardial injury compared to resuscitation with vasopressin only. In our fourth study we planned to compare hemodynamic parameters between the treatment group (milrinone, esmolol and vasopressin; MEV) and control group (vasopressin only) during resuscitation from prolonged cardiac arrest in piglets. The study was designed to demonstrate if MEV treatment improved hemodynamics or cardiac damage compared to controls. We demonstrated that MEV treatment reduced cardiac injury compared with vasopressin alone.

Thèse en génétique cardiovasculaire / Introduction : Environ 30 000 Canadiens décèdent subitement dû à un trouble cardiaque structurel ou électrique. Près de 5% de ces décès demeurent inexpliqués. La prédisposition génétique est le facteur de risque principal de la fibrillation ventriculaire (FV), où les bases génétiques restent à être mieux définies, surtout chez les cas d’arrêt cardiaque inexpliqué. L’impact clinique des tests génétiques chez les cardiomyopathies et arythmies héréditaires, autres que pour le dépistage familial en cascade, demeure peu abordé dans la littérature. Durant les dernières années, l’accessibilité des bases de données publiques sur les variations génétiques populationnelles a explosé et notre habileté d’interpréter des variants génétiques s’est raffinée. Toutefois, pour des populations moins bien représentées dans ces bases de données, tout comme la population Canadienne-Française, l’interprétation des variants génétiques demeure imprécise. L’utilité de bases de données spécifiques à la population Canadienne-Française, pour améliorer l’interprétation des résultats génétiques cardiovasculaires, doit être évaluée. Hypothèses : 1) L’analyse génétique systématique par panels de gènes virtuels chez les patients suspectés d’être atteints d’arythmie ou de cardiomyopathie héréditaire et chez les survivants de morts subite cardiaque (MSC) inexpliquée fourni des informations utiles pour le diagnostic et le pronostic de ces patients, ainsi que pour le dépistage familial. 2) L'utilisation de bases de données de variations génétiques spécifiques à la population Canadienne-Française facilite l'interprétation des variants dans le contexte clinique de la génétique cardiovasculaire. Objectifs : L’objectif principal de ce projet de recherche est d’améliorer nos connaissances sur les facteurs génétiques impliqués chez la MSC par l’utilisation de séquençage nouvelle génération (séquençage d’exons) et d’évaluer l’impact clinique d’une analyse génétique systématique chez cette population de patients. Nous avons aussi l’intention d’évaluer l’utilité clinique des analyses génétiques et comprendre l’impact des variants récurrents impliqués dans les cardiomyopathies et arythmies héréditaires chez la population Canadienne-Française. Méthodes : Dans une première série d’études, nous avons évalué l’impact de l’analyse génétique systématique en effectuant un séquençage d’exomes systématique chez des survivants de MSC provenant d’une large cohorte internationale, incluant le registre et bio-banque canadien CASPER (Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry - CASPER). Nous avons rapporté le taux diagnostic de ce type d’analyse génétique chez cette population et son utilité diagnostic. Nous avons procédé à une analyse par association cas-contrôle par l’utilisation de la base de données publiques gnomAD (Genome Aggregation Database – gnomAD) comme cohorte contrôle et l’algorithme RV-EXCALIBER (Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories – RV-EXCALIBER) afin d’établir l’importante contribution du gène du récepteur ryanodine 2 (RYR2) chez l’arrêt cardiaque. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le taux diagnostic et l’utilité clinique des tests génétiques chez les patients avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires vus au Centre de Génétique Cardiovasculaire (CGC) de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) entre les années 2006 et 2020. Grâce à ce jeu de données et aux récentes données populationnelles provenant de l’étude québécoise CARTaGENE, nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents identifiés chez les cas comparés à celle des contrôles afin d’évaluer la pathogénicité de ces variants et leur contribution chez les cardiomyopathies chez les Canadiens-Français. Enfin, nous avons décrit l’implication d’un variant faux-sens dans le gène de la desmoplakine (DSP) chez une famille canadienne-française aux prises avec la cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche et avons réalisé une analyse cas-contrôle pour un domaine spécifique de la protéine afin d’identifier une région mutationnelle (« hot-spot ») dans le gène DSP. Résultats : Dans une première étude sur la génétique de la MSC, basée sur la cohorte CASPER qui incluaient 228 survivants de MSC, nous avons démontré un taux diagnostic de l’analyse génétique systématique de 10%. Essentiellement, l’analyse génétique systématique a permis d’augmenter le nombre de cas « expliqués » par les évaluations phénotypiques avancées de 9% à 18% lorsque combinée avec l’analyse génétique. Des 23 porteurs de variants causaux, 13 (57%) ont été identifiés avec un variant pathogénique associé à une cardiomyopathie en l’absence d’un diagnostic de cardiomyopathie, mettant en lumière le potentiel arythmogène des variants génétiques associés aux cardiomyopathies en absence de changements cardiaques structurels. Nous avons poursuivi cette première étude en effectuant un séquençage d’exomes chez des cas additionnels de survivants de MSC provenant, à la fois, du Canada (CASPER), de France et des Pays-Bas. Un total de 589 survivants de MSC, comprenant les 228 cas de la première étude, ont été inclus dans cette deuxième étude. Nous avons rapporté un taux de variants pathogéniques de 11,5% et un enrichissement significatif des variants rares dans le gène RYR2 observés chez les cas comparés aux contrôles de gnomAD (P=0.003). Ensuite, dans une étude rétrospective reflétant la réalité de la clinique en génétique cardiovasculaire et se basant sur 2062 probands suspectés d’être atteints de cardiomyopathies et d’arythmies héréditaires et vus au CGC de l’ICM, nous avons identifié un taux diagnostic global de l’analyse génétique de 24%. Plus précisément, nous avons identifié des taux diagnostics par condition spécifique allant de 6% pour les syndromes de mort subite cardiaque à 42% pour les cardiomyopathies. L’analyse génétique a démontré une implication clinique chez 8% des cas et ce au-delà du dépistage familial, incluant des changements de diagnostic et un raffinement du diagnostic avec un impact sur le suivi clinique. L’un des facteurs prédictifs d’une analyse génétique positive se résume en une histoire familiale positive pour la condition cardiaque testée (OR=3.1, P<2.2x10-16) et la MSC (OR=1.5, P=0.00023). Par ailleurs, nous avons identifié plusieurs variants récurrents (fondateurs) chez le sous-groupe de probands avec descendance Canadienne-Française, incluant trois variants causaux dans des gènes sarcomériques identifiés chez 76/589 (13%) des Canadiens-Français diagnostiqués avec une cardiomyopathie hypertrophique. Lorsque nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents chez nos cas à celles présentes dans CARTaGENE, un total de 9 variants (17%) ont été reclassifiés, à savoir trois variants sont passés de variants de signification incertaine (VUS) à probablement pathogénique, un de probablement pathogénique à pathogénique et quatre variants de probablement pathogénique et pathogénique à VUS. Finalement, nous avons décrit un cas familial de cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche causé par un variant faux-sens jamais publié dans le gène DSP (p.Glu293Lys). Nous avons effectué une revue de littérature systématique des variants faux-sens dans le gène DSP suivi d’une analyse cas-contrôle en utilisant les bases de données publiques. Nous avons identifié une région mutationnelle dans le domaine de répétition de spectrine (« Spectrine repeat domain » – SRD) du gène DSP avec un enrichissement significatif des variants chez les cas comparés aux contrôles (P=0.004). Discussion/conclusion: La présente thèse met en lumière l’importance des tests génétiques chez les survivants de MSC et chez les cas avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires pour confirmer le diagnostic, guider le suivi des patients en plus de permettre le dépistage familial en cascade. Les analyses cas-contrôles ont permis de démontrer l’importance du rôle du gène RYR2 chez les arrêts cardiaques associés soit à la tachycardie ventriculaire polymorphique catécholaminergique (TVPC) ou au tout nouveau syndrome déficitaire du relâchement du calcium (SDRC). Comme nous l’avons démontré avec notre population principalement Canadienne-Française, il est important d’utiliser une cohorte de contrôle appariée à la population étudiée pour améliorer l’interprétation des variants génétiques en génétique cardiovasculaire. / Introduction: Every year, approximately 30,000 Canadians die suddenly due to structural or electrical heart disease, and 5% of these deaths remain unexplained. A major risk factor of cardiac arrest caused by ventricular fibrillation (VF) is genetic predisposition, the molecular bases of which remain to be better understood particularly in cases with unexplained cardiac arrest (UCA). The clinical impact of genetic testing in hereditary cardiomyopathies and arrhythmias, other than familial screening, remains unclear. In recent years, the availability of public databases of genetic variation across populations have improved our ability to better interpret genetic variants. For specific populations that are less well represented in such databases, including the French Canadian population, interpretation of genetic variants remains imperfect. The utility of population-specific data in French Canadians to aid interpretation of cardiovascular genetic testing remains to be established. Hypotheses: 1) Genetic testing in patients with suspected arrhythmia and cardiomyopathy and in survivors of UCA using virtual gene panels provides clinically useful diagnostic and prognostic information, in addition to guiding family screening. 2) The use of French Canadian specific genetic variation databases assists in variant interpretation in the clinical cardiovascular genetics setting. Aims: The main goal of this research project is to improve our knowledge about genetic factors involved in UCA using next generation sequencing techniques (Whole Exome Sequencing – WES) and to evaluate the clinical impact of a systematic genetic test in this population. We also intend to evaluate the clinical utility of genetic testing and to assess the impact of recurrent variants in the French-Canadian population. Methods: In a first set of studies, we assessed the clinical impact of systematic genetic testing, we performed systematic WES in UCA survivors in a large international cohort including the Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry (CASPER). We reported the yield of genetic testing and systematically assessed its diagnostic utility. We performed case-control association analyses using publicly available control data from the Genome Aggregation Database (gnomAD) and the Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories (RV-EXCALIBER) pipeline to establish the ryanodine receptor 2 gene (RYR2) as an important contributor to UCA. Next, we evaluated the diagnostic yield and clinical utility of genetic testing in patients with suspected inherited cardiomyopathies and arrhythmia in probands seen at the Montreal Heart Institute Cardiovascular Genetic Center from 2006 to 2020. Using this latter case dataset and recent sequencing data from the Quebec CARTaGENE cohort study, we compared allele frequencies of recurrent genetic variants found in cases vs. controls to explore the pathogenicity of such variants and their overall contribution to inherited cardiomyopathies in French-Canadians. Last, we further described a French-Canadian family affected by arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy due to a missense variant in the desmoplakin gene (DSP) and performed domain-specific case-control analyses in to identify a mutational hotspot in DSP. Results: A first study on genetics of UCA based on CASPER cohort included 228 UCA survivors and demonstrated a yield of systematic genetic testing of 10%. Importantly, systematic genetic testing increased the proportion of 'explained' cases from 9% only following advanced phenotyping to 18% when combining phenotyping with genetic testing. Of the 23 carriers, 13 (57%) were found with pathogenic variants associated with cardiomyopathy without a diagnosis of cardiomyopathy, highlighting the arrhythmogenic potential of cardiomyopathy gene variants even in the absence of diagnostic cardiac structural changes. We followed-up on this initial study and performed WES analyses in additional UCA cases from Canada, France and the Netherlands for a total of 589 UCA survivors from Europe and CASPER, reporting a yield of 11.5%, with a significant enrichment of rare variants in the RYR2 gene observed in cases vs. gnomAD controls (P=0.003). Next, in a retrospective real-life study of genetic testing in 2062 probands with arrhythmia or cardiomyopathy seen at the Montreal Heart Institute, we have identified a pathogenic or likely pathogenic variant in 490 (24%) globally, with indication-specific genetic testing yields ranging from 6% in sudden unexplained death to 42% in cardiomyopathies. Genetic testing had clinical implications beyond family screening in up to 8% of cases, including diagnostic changes, diagnostic refinement and implications on clinical management. Predictors of a positive genetic test include a positive family history of the condition (OR=3.1, P<2.2x10-16) and of sudden cardiac death (OR=1.5, P=0.00023). We identified several recurrent (founder) variants in the subset of probands of French Canadian ancestry, including 3 sarcomeric gene variants identified in 76/589 (13%) French Canadian probands with hypertrophic cardiomyopathy. When comparing the allele frequency of recurrent variants in our case cohort with those in CARTaGENE, 9 variants (17%) were re-classified: 3 variants of uncertain significance (VUS) reclassified to likely pathogenic, 1 likely pathogenic to pathogenic and 4 pathogenic/likely pathogenic to VUS. Last, we described a family with arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy caused by a previously unpublished missense variant in DSP (p.Glu293Lys). We performed a systematic review of the literature of missense variants in DSP followed by a case-control analysis using public databases and identified a mutational hotspot in the spectrin repeat domain of DSP with significant enrichment of variants in cases vs. controls (P=0.004). Discussion/conclusion: The present thesis highlights the importance of genetic testing in UCA survivors and in suspected cardiomyopathies and heritable arrhythmias to confirm diagnoses, guide patient management in addition to facilitating family screening. Case-control analyses highlight the important role of RYR2 in cardiac arrest linked to either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or the newly described Calcium release deficiency syndrome (CRDS). As exemplified by our predominantly French-Canadian population, we demonstrate the importance of the use of a proper population-matched control cohort to improve genetic variant interpretation in the clinical setting. Overall, our work highlights the mounting and crucial role of genetic testing in clinical arrhythmia and cardiomyopathy, whose impact on improving care of patients necessitates advanced multidisciplinary expertise, such as in specialized cardiogenetic clinics.