Fundamentos: A Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SRIS) permanece como uma das principais causas de disfunção de órgãos associada à circulação extracorpórea (CEC) na maioria dos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, especialmente em neonatos submetidos à correção de cardiopatias congênitas com auxílio de CEC. A circulação extracorpórea (CEC) neonatal é uma ferramenta essencial para a correção cirúrgica de grande parte das cardiopatias congênitas. Apesar dos avanços importantes na técnica, a CEC geralmente promove uma lesão multi-órgãos, cujo mecanismo inclui a lesão de isquemia-reperfusão (IR) e a resposta inflamatória sistêmica. Na arena clínica, a complicação mais importante pós-CEC neonatal consiste na lesão pulmonar e a disfunção respiratória, com consequente congestão vascular pulmonar e aumento do liquido intersticial. No cenário fetal, a disfunção placentária representa a principal causa de morbi-mortalidade durante e após a CEC fetal. O pré-condicionamento isquêmico remoto (PCIR) tem sido aplicado como alternativa terapêutica capaz de mitigar os danos teciduais consequentes ao processo inflamatório desencadeado pela lesão de IR e proteger tecidos à distância da isquemia subsequente. No entanto, o impacto desta estratégia não foi ainda demonstrado na CEC fetal, para determinar se esta forma de intervenção terapêutica não-invasiva poderia oferecer uma proteção multi-órgãos fetais, como os pulmões e a placenta. Objetivo: Testar a hipótese de que o PCIR em fetos de ovinos submetidos a CEC reduz a inflamação sistêmica fetal e a disfunção placentária. Método: Foram estudados 18 fetos de ovinos com pesos comparáveis (p > 0,87), divididos em 3 grupos: Controle Negativo (2,68kg ± 0,2kg), CEC simples, isto é, fetos submetidos à CEC sem PCIR (2,98kg ± 0,4kg) e Grupo PCIR, que contempla fetos submetidos ao PCIR antes de serem submetidos à CEC (2,96kg ± 0,4kg). O PCIR foi realizado antes da manipulação cirúrgica fetal, com quatro ciclos de isquemia intermitente de um dos membros traseiros (cinco minutos de garroteamento do membro, alternados com dois minutos de reperfusão). Ambos os grupos de estudo foram submetidos à CEC normotérmica durante 30 minutos. O perfusato foi composto de Ringer simples (61,33 ml ± 6,57 ml) aquecido (38º C). Os fetos foram monitorizados durante 120 minutos após a CEC. Foram analisados os marcadores inflamatórios sistêmicos fetais, trocas gasosas através da placenta e alterações morfológicas da placenta e dos pulmões fetais. Resultados: Foi observada uma queda progressiva da pressão arterial sistêmica dos animais do grupo CEC simples ao longo do protocolo em relação ao grupo Controle Negativo (p=0,006). O grupo PCIR não diferiu dos demais grupos (p < 0,53). O maior fluxo sanguíneo da CEC fetal foi atingido no grupo PCIR (191,4 ± 36 ml.min-1.Kg-1), quando comparado ao grupo CEC simples (137,0 ± 16,3 ml.min-1.Kg-1; p=0,0002). Quanto à função placentária, a partir do estabelecimento da CEC, ambos os grupos de estudo (Controle Positivo e PCIR) evoluíram com uma queda significativa da saturação de oxigênio arterial em relação ao grupo Controle Negativo (p < 0,04), sendo pior no grupo CEC simples em relação ao grupo PCIR (p=0,02). Em relação à avaliação metabólica, os animais submetidos a CEC, com ou sem PCIR, desenvolveram acidose mista progressiva (p < 0,0001), níveis inferiores de bicarbonato de Sódio (p < 0,0001) e hiperlactatemia (p < 0,0003), quando comparados ao grupo Controle Negativo. A avaliação histológica dos pulmões não evidenciou diferenças significativas em relação ao edema interlobular (p=0,589), porém foi observado maior espessamento de parede das arteríolas bronquiolares no grupo da CEC simples, quando comparadas aos demais grupos (p=0,009). A avaliação imuno-histoquímica do receptor Toll-Like-4 (TLR-4) e das moléculas de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e vascular-1 (VCAM-1) nos pulmões fetais não evidenciou diferenças significativas entre os grupos. Em relação à placenta, houve um adensamento da fração de área dos núcleos das células similar entre os três grupos (p=0,91). Entretanto, foi observado um menor percentual de área de vasculatura intersticial no grupo CEC simples, sinal indireto de maior edema placentário neste grupo (p < 0,04). A análise imunohistoquímica dos marcadores inflamatórios ICAM-1, VCAM-1 e TLR-4 no interstício placentário também não evidenciou diferenças significativas entre os grupos no momento final do protocolo, embora tenha sido observada maior expressão da molécula ICAM-1 na vasculatura placentária de ambos os grupos de estudo. Os níveis séricos dos marcadores pró-inflamatórios tromboxana A2 e Interleucina-1 do grupo PCIR foram significativamente menores que aqueles do grupo CEC simples, uma hora após a CEC (p < 0.01). Os valores séricos da Prostaglandina E2 e Interleucina-6 do grupo PCIR foram significativamente maiores que os valores do grupo CEC simples, também uma hora após a CEC (p=0,02). Os marcadores pró-inflamatórios Interleucina-10 e Fator de Necrose Tumoral Alfa não apresentaram variações significativas entre os grupos ou durante os diversos tempos do protocolo (p > 0,08). Conclusão: O PCIR preservou melhor a hemodinâmica fetal, permitindo maior fluxo sanguíneo durante a CEC fetal. A expressão dos marcadores inflamatórios nos tecidos pulmonar e placentário, após a CEC fetal, não foi modificada pelo PCIR, embora o grupo PCIR tenha apresentado menores valores séricos de marcadores próinflamatórios tromboxana A2 (TXA2) e interleucina-1 (IL-1Beta). Paradoxalmente, o PCIR não impediu a elevação dos marcadores pró-inflamatórios Interleucina-6 e Prostaglandina E2. Esta forma de terapia não invasiva, PCIR, não impediu a disfunção placentária nem a hipoperfusão tecidual em fetos de ovinos submetidos à circulação extracorpórea, embora o edema placentário e a saturação de oxigênio tenham sido melhor preservados nos fetos submetidos ao PCIR / Background: Systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) remains one of the major causes of cardiopulmonary bypass (CPB) associated organ injury in the majority of patients undergoing cardiovascular surgery, especially in neonates submitted to surgical correction of congenital heart lesions with CPB support. Despite significant advances in the technique, CPB is still complicated by multisystem injury, the mechanisms of which include ischemia-reperfusion (IR) injury and a detrimental systemic inflammatory response. In the clinical arena, pulmonary injury and dysfunction remain important complication after CPB, with consequent pulmonary vascular congestion and increase in interstitial fluid. In the fetal scenario, placental dysfunction remains the major cause of mortality during and after fetal CPB. Remote ischemic preconditioning (RIPC) has been applied as an alternative therapy to attenuate tissue injury related to the effects of inflammatory mediators triggered by IR injury. The preconditioning stimulus has systemic effects to protect distant tissues from subsequent ischemia. At the present, the impact of this strategy has not been yet demonstrated on fetal CPB, to determine whether this non-invasive therapeutic intervention can offer fetal multi-organ protection, such as the lungs and placenta. Objective: To test the hypothesis that RIPC applied to fetal lambs under CPB reduces fetal systemic inflammation and placental dysfunction. Method: 18 fetal lambs with comparable weights (p > 0.87) were divided into 3 groups: Negative Control (2.68kg ± 0.2kg), Sham (CPB without RIPC; 2.98kg ± 0.4kg) and RIPC Group (CPB plus RIPC; 2.96kg ± 0.4kg). RIPC stimulus was applied prior to fetal surgical manipulation, with tourniquet occlusion of blood flow to one hind limb with four cycles of 5-minute occlusion followed by 2-minute reperfusion. Animals from both study groups underwent 30 minutes of normothermic CPB. Blood-free priming solution consisted of only warm Ringer Solution (61.33 ml ± 6.57 ml; 38° C). Fetuses were monitored for 120 minutes after CPB. Fetal systemic inflammatory markers, fetal gas exchange, and morphological changes of the placenta and fetal lungs were assessed. Results: There was a progressive decrease of the systemic blood pressure in the Sham group throughout the protocol, as compared to Negative Control group (p= 0.006). The RIPC group did not differ from the other groups (p < 0.53). Animals from the RIPC group reached highest blood flow during CPB (191.4 ± 36.0 ml.min-1.Kg-1), when compared to Sham group (137.0 ± 16.3 ml.min-1.Kg-1; p = 0.0002). Regarding placental function, both groups (Sham and RIPC) developed a significant decrease in arterial oxygen saturation since the very beginning of CPB, as compared to the Negative Control group (P < 0.04). That change was even worse in the Sham group, when compared to PCIR group (p=0.02). Concerning metabolic assessment, the animals from both study groups developed progressive mixed acidosis (p < 0.0001), lower levels of sodium bicarbonate (p < 0.0001) and hyperlactatemia (p < 0.0003), when compared to Negative Control group. Histological assessment of fetal lungs did not show significant differences of interlobular inflammatory edema among the three groups (p > 0,05), although the animals from Sham group presented increased thickness of the bronchiolar arterioles, when compared to the other groups (p=0.009). Fetal lung immunohistochemical assessment of Toll-Like Receptor-4 (TLR-4), as well as the intercellular adhesion molecule ICAM-1 and the vascular adhesion molecule VCAM-1 did not show significant differences among the three groups. Regarding the area fraction of the placental cellular nuclei, there was no significant differences among the three groups (p=0.91). However, Sham group presented with a smaller area fraction of interstitial vasculature, an indirect signal of increased placental edema (p < 0.04). The analysis of placental interstitial inflammatory markers ICAM-1, VCAM-1 and TLR-4 did not show significant differences among the three groups at the end of the protocol, although an increased expression of ICAM-1 was observed in the placental perivascular area of both study groups. The pro-inflammatory thromboxane A2 and interleukin-1 levels were significantly lower in the RIPC group than in Sham group, at 60-minute post-CPB (p < 0.01). Prostaglandin E2 and interleukin-6 levels were significantly higher in the RIPC group than in the Sham group at 60-minute post-CPB (p=0.02). Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 did not show significant differences among the three groups nor throughout the protocol (p > 0.08). Conclusion: RIPC better preserved fetal hemodynamics, allowing for increased blood flow during fetal CPB. The expression of inflammatory markers on placenta and fetal lungs were not modified by RIPC after CPB, although the RIPC group presented with lower values of pro-inflammatory markers thromboxane A2 and Interleukin-1. Paradoxically, the RIPC did not prevent the increase of the pro-inflammatory markers interleukin-6 and Prostaglandin E2. The RIPC non-invasive therapy did not prevent placental dysfunction or tissue hypoperfusion in fetal lambs under CPB, although placental edema and oxygen saturation were better preserved in fetuses submitted to RIPC

Submitted by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2017-05-04T18:38:09Z No. of bitstreams: 1 ThesisMasoTalou_Oficial_simpleFace.pdf: 68280242 bytes, checksum: 9e68eebcd1ef31f7a60de5be481eda3b (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2017-05-04T18:38:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ThesisMasoTalou_Oficial_simpleFace.pdf: 68280242 bytes, checksum: 9e68eebcd1ef31f7a60de5be481eda3b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-04T18:38:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThesisMasoTalou_Oficial_simpleFace.pdf: 68280242 bytes, checksum: 9e68eebcd1ef31f7a60de5be481eda3b (MD5) Previous issue date: 2017-03-31 / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) / Cardiovascular diseases are the principal cause of mortality and morbidity worldwide mostly due to myocardial infarction and stroke. The understanding of the genesis, development and progression of such diseases is key for effective diagnosis, treatment and surgical risk assessment. Notorious advances have been performed in the histological characterization of culprit plaque for such events, although in-vivo techniques for tissue characterization still comprise an extremely active area of research. In this work, a framework is proposed targeting the in-vivo characterization of the arterial wall tissues. The set of methodologies involves: novel image processing methods for medical image enhancement (gating, registration and denoising of high frequency ultrasonic images) and optical flow estimation; detailed mechanical models for coronary arteries; and an efficient data assimilation method for tissue characterization. The thesis is structured in three parts: i) medical image processing; ii) material parameter estimation and iii) medical applications. Particularly, this work makes use of Intravacular Ultrasound (IVUS) as medical image acquisition technique, even though, the second part of the thesis is generic and can be straightforwardly extended to other imaging techniques. In the first part, different methods are presented to enhance and retrieve data of arterial vessel deformations and spatial description of anatomical structures. A novel gating method is proposed to obtain the vessel description at each instant along the cardiac cycle. Due to the intrinsic motion of the sensors during the image acquisition, we propose a registration method that corrects the sensor displacement in the transversal plane of acquisition and along the axis of the vessel. To improve the signal-to-noise ratio of the ultrasound, we propose a denoising method based on the speckle noise (ultrasound characteristic noise) statistics which outperforms classic denoising strategies. Using the three previous methods, we present a methodology to obtain the optical flow of the vessel cross-section during the whole cardiac cycle. In the second part, we scrutinize state-of-the-art literature about the arterial anatomy and mechanical behavior of the arterial wall with particular focus on coronary arteries. Hence, we describe the pathophysiology of the atherosclerosis and the mechanical alterations of the components of the tissues in affected vessels. Then, the tissue characterization problem is addressed by estimating the constitutive parameters of constitutive mechanical models for arterial tissues with a reduced-order unscented Kalman filter. Using the surveyed data and adequate constitutive models, the appropriate setup for the data assimilation problem is studied, and the capabilities of the proposed strategy for tissue estimation are assessed. Then, optical flow techniques are employed to characterize the tissues in-vivo. The third part of the thesis presents a side contribution related to the first part of this work, that is a multimodality comparison for the generation of geometric arterial models from medical images. Specifically, we compare coronary computed tomography angiography (CCTA) versus coronary angiography fused with intravascular ultrasound in terms of geometric descriptors and hemodynamic indexes derived from the geometric models. In such study the gating and registration techniques developed in the first part of the thesis are employed. / As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade e morbidade em todo o mundo, principalmente devido a acidentes vasculares tais como infarto de miocárdio e acidente cerebro-vascular. O entendimento da gênese, progressão e comportamento de tais doenças é fundamental para um eficaz diagnóstico, tratamento e avaliação de risco cirúrgico. Grandes avanços foram realizados na caracterização histológica da placa vulnerável que conduz a acidentes vasculares, embora as técnicas in-vivo para a visualização da mesma ainda constituam uma área de pesquiza extremamente activa. Neste trabalho é proposta um metodologia para estudar a caracterização in-vivo dos tecidos da parede arterial. Esta metodologia envolve: novos métodos de aprimoramento de imagens médicas (gating, registro e redução de ruído para imagens de ultrassom de alta frequência) e estimativa de fluxo ótico; modelos mecânicos detalhados para artérias coronárias; e um método eficiente de assimilação de dados para a caracterização de tecidos. A tese é dividida em três partes: i) processamento de imagens médicas; ii) estimação de parâmetros de material e iii) aplicações médicas. Particularmente, este trabalho foca-se no uso do ultrassom intravascular (IVUS) como técnica de imagens médicas, embora a segunda parte do manuscrito é suficientemente genérica para ser estendida para outros tipos de imagens médicas. Na primeira parte, são apresentados diferentes métodos para melhorar e recuperar de medidas de deformações e descrição espacial das estruturas anatômicas dos vasos arteriais. Propõe-se um novo método de gating para extrair a descrição do vaso em cada instante do ciclo cardíaco. Devido ao movimento intrínseco dos sensores durante a aquisição da imagem de ultrassom, propomos um método de registro que corrige este deslocamento no plano transversal e no eixo axial de aquisição. Para melhorar a relação sinal-ruído das imagens geradas, propõe-se um método de redução de ruído baseado na estatística do ruído ``speckle'' (ruído intrínseco do ultrassom), que supera as estratégias clássicas de redução de ruído presentes na literatura. Usando os três métodos anteriores, apresentamos uma metodologia para estimar o fluxo óptico da seção transversal do vaso durante o ciclo cardíaco. Na segunda parte, apresentamos um resumo do estado da arte sobre a anatomia arterial e o comportamento mecânico da parede arterial, com especial ênfase nas artérias coronárias. Assim, descrevemos a fisiopatologia da aterosclerose e as alterações mecânicas nos tecidos dos vasos afetados. Em seguida, o problema de caracterização de tecidos é abordado, estimando os parâmetros constitutivos de modelos mecânicos para tecidos arteriais via filtros de Kalman. Utilizando dados experimentais de especímens ex-vivo e modelos constitutivos apropriados, estuda-se a configuração do filtro de Kalman e avalia-se a capacidade da estratégia proposta para a estimação de tecidos. Por último, são empregadas técnicas de fluxo óptico desenvolvidas na primeira parte, para abordar a caracterização dos tecidos in-vivo. A terceira parte da tese apresenta uma contribuição obtida com as técnicas desenvolvidas na primeira parte deste trabalho. Realiza-se uma comparação multimodal para a geração de modelos geomêtricos arteriais a partir de imagens médicas. Especificamente, comparamos a tomografia coronariana computadorizada (CCTA) versus a angiografia coronariana fundida com ultrassom intravascular em termos de descritores geométricos e índices hemodinâmicos derivados dos modelos geomêtricos. Neste estudo são empregadas técnicas de gating e registro para obter uma correta descrição geométrica dos vasos.

Submitted by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2017-05-04T18:59:46Z No. of bitstreams: 1 ThesisBulant-FrenteVerso.pdf: 28359198 bytes, checksum: 3e4d2806f9cb5049e4739c99aaff7bf4 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Cristina (library@lncc.br) on 2017-05-04T18:59:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ThesisBulant-FrenteVerso.pdf: 28359198 bytes, checksum: 3e4d2806f9cb5049e4739c99aaff7bf4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-04T19:00:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThesisBulant-FrenteVerso.pdf: 28359198 bytes, checksum: 3e4d2806f9cb5049e4739c99aaff7bf4 (MD5) Previous issue date: 2017-03-06 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coronary heart disease is one of the leading causes of death worldwide. Although several risk factors are well known; many lesions cannot be explained by these factors alone. The hypothesis of arteries developing lesions due to its morphology, known as geometric risk factors and/or due to hemodynamic forces, has been raised more than thirty years ago. Although investigators have found connection between geometric/hemodynamic variables and lesions, there exists no quantifiable index that helps physicians to predict actual risks. Even when a severe lesion is present, recent studies have found that some patients can develop collateral circulation to provide sufficient blood flow to the myocardium, thus avoiding ischemia. In turn, the gold standard for functional stenosis assessment is an invasive medical exam called Fractional Flow Reserve (FFR). Moreover, these studies are expensive, require highly qualify professionals and involve risks to the patient during intervention. In this context, the goals of the proposed thesis are (i) to fully characterize coronary arterial trees from a geometrical perspective, search for hereditary geometric features and correlations between morphology and disease; (ii) to construct a modeling methodology for the estimation of FFR making use of computational fluid dynamic models built on top of patient-specific medical images of coronary arterial networks. Results for goal (i) include the geometric characterization of a patient sample consisting of siblings. Several studies involving standard and non-traditional geometry-based indexes, in which associations between geometry and lesion presence was found, as well as indications of arterial geometry heritability between siblings. Regarding hemodynamic simulations in the context of FFR, i.e. goal (ii), a novel technique to define patient-specific boundary conditions in 3D models was presented and tested; the impact of image modality, i.e. coronary computed tomography (CCTA) and intravascular ultrasound (IVUS), on hemodynamics variables was assessed for the first time, which helps to better assess the results obtained from the combination of numerical simulations and medical images. A comparison of 3D and 1D CFD simulations for coronary blood flow based purely on FFR is presented. Several computational settings are compared to invasive measurements with results comparable to the state of the art. / A doença coronáriana é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Embora vários fatores de risco sejam bem conhecidos; muitas lesões não podem ser explicadas apenas por esses fatores. A hipótese das artérias desenvolverem lesões devido à sua morfologia, conhecida como fatores de risco geométricos e/ou devido a forças hemodinâmicas, foi levantada há mais de trinta anos. Embora tenha sido encontrada uma conexão entre variáveis geométricas/hemodinâmicas e lesões, não existe um índice quantificável que ajude os médicos a prever os riscos reais. Mesmo quando uma lesão grave está presente, estudos recentes descobriram que alguns pacientes podem desenvolver circulação colateral para fornecer fluxo sanguíneo suficiente para o miocárdio, evitando assim a isquemia. Por sua vez, o padrão ouro para avaliar a funcionalidade de uma lesão é o exame médico invasivo chamado Reserva de Fluxo Fracionada (FFR por suas siglas em inglês). Além disso, esses estudos são caros, exigem profissionais altamente qualificados e envolvem riscos para o paciente durante a intervenção. Nesse contexto, os objetivos desta tese são (i) caracterizar completamente as artérias coronárias de uma perspectiva geométrica, buscar características geométricas hereditárias e correlações entre morfologia e doença; (ii) construir uma metodologia de modelagem para a estimativa do FFR, utilizando modelos da dinâmica dos fluidos computacional (CFD por suas siglas em inglês) construídos a partir de imagens médicas de artérias coronárias de pacientes específicos. Resultados para meta (i) incluem a caracterização geométrica de uma amostra de pacientes constituída por pares de irmãos. Vários estudos são realizados envolvendo índices padronizados e não tradicionais baseados na geometria, nos quais foram encontradas associações entre geometria e presença de lesão, bem como indicações de herdabilidade de geometria arterial entre irmãos. Em relação às simulações hemodinâmicas no contexto de FFR, isto é, meta (ii), é apresentada e testada uma nova técnica para definir condições de contorno específicas para cada paciente em modelos 3D; ainda, foi avaliado pela primeira vez o impacto da modalidade de imagem, em particular, tomografia computadorizada coronária (CCTA) e ultrassom intravascular (IVUS), sobre variáveis hemodinâmicas, o que ajuda a avaliar melhor os resultados obtidos pela combinação de simulações numéricas e imagens médicas. Também é apresentada uma comparação de simulações de CFD empregando modelos 3D e 1D do fluxo sanguíneo coronário focado puramente na estimação do FFR. Vários cenários são comparados com medidas invasivas com resultados similares aos encontrados no estado de arte da técnica.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 batigalia_tese_parte1.pdf: 948858 bytes, checksum: b48f5591911812d8f298686183d84a2a (MD5) Previous issue date: 2003-03-14 / Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo / Introduction: About half of the cases of atherosclerotic coronary disease (a mean of 15% of women deaths and 25% of men) cannot be explained by most of the known risk factors. Coronary vasa vasorum are associated with coronary artery disease; however, their anatomy and physiopathology are not well clear. Objective: The aim of this study was to carry out a post mortem stereological study of adventitial vasa vasorum in different histopathological degrees of coronary atherosclerosis intending to correlate vasa vasorum, myocardial infarction physiopathology and histopathological degrees of atherosclerosis. Method: Ten consecutive autopsies of adults (5 men, 5 women, from 35 to 83 years-old, frozen at 4o C) were performed. Six proximal, medium and distal biopsies of the anterior and posterior interventricular coronary branches (at intervals of 1.5 cm) were performed per autopsy (a total of 60 coronary biopsy fragments). Fragments were processed by histological routine technique and cut in 4 fragments of 4 mm thickness. The first two consecutive histological fragments were stained by hematoxylin-eosin, and the two remaining by Masson´s trichrome. The fragments were histopathologically analysed according to Stary´s coronary atherosclerosis classification and examined by Zeiss Jenaâ, a light microscope with a bright chamber attached a Zeissâ micrometer scale, to outline adventitial vasa vasorum as well as to measure the coronary intraluminal diameter and the medial thickness. Intersection points of vasa vasorum with Merzâ´s grille were manually counted. For all types of vasa vasorum, points on Merzâ´s grille were counted to obtain the following stereological parameters of vasa vasorum: diameter, wall thickness, volumetric and superficial density, and adventitial connective tissue density. Parametric data were analysed by Pearson s linear correlation and principal component analysis. Agreement in determining coronary atherosclerosis degree in laminas stained by hematoxylin-eosin or Masson´s trichrome was assessed by kappa statistics. Differences among variables at each atherosclerosis degree was assessed by analysis of variance or Kruskal-Wallis test. Results: Coronary intraluminal diameter correlated negatively with coronary medial thickness and number of adventitial vasa vasorum (r>0.50; P-value<0.05). These correlations may be explained by sex, age and coronary atherosclerosis degree (r>0.50; P-value<0.05). All stereological parameters of vasa vasorum correlated negatively with coronary intraluminal diameter and positively with medial thickness, both explained by sex and atherosclerosis degree (r>0.50; P-value<0.05). The size of all types of vasa vasorum augmented proportionally to atherosclerosis histopathological degree aggravation. Kappa statistics for hematoxylin-eosin and Masson´s trichrome presented agreements varying from substantial or good to almost perfect or fine . All variables presented significant differences since the degree II of atherosclerosis. Conclusions: Coronary medial thickness and number of vasa vasorum correlated negatively with coronary intraluminal diameter. These correlations may be explained by sex and coronary atherosclerosis degree. Stereological parameters of vasa vasorum (except coronary adventitial connective tissue density) correlated positively with number of adventitial vasa vasorum as well as medial thickness, and negatively with coronary intraluminal diameter. Both correlations were determined by degree of atherosclerosis. Venular rupture in vulnerable atherosclerotic plaques may be associated with myocardial infarction arising since the degree II of atherosclerosis. / Introdução: Cerca de 50% dos casos de doença arterial coronária aterosclerótica (15% das mortes masculinas e 25% femininas) não são explicados pelos clássicos fatores de risco. Vasa vasorum coronários podem associar-se à aterosclerose coronariana; contudo, sua anatomia e fisiopatologia não estão completamente elucidadas. Objetivos: Realizar estudo estereológico dos vasa vasorum da túnica externa de artérias coronárias autopsiadas buscando correlação entre vasa vasorum, fisiopatologia do infarto do miocárdio e graus histopatológicos de aterosclerose. Material e Método: Em dez autópsias consecutivas de adultos (5 homens, 5 mulheres, 35 a 83 anos, congelados a 4º C) efetuaram-se biópsias proximal, média e distal dos ramos interventriculares anterior e posterior em cada autópsia, a cada 1,5 cm, totalizando 6 biópsias por autópsia. Cada fragmento foi processado histologicamente com cortes sucessivos de 4 cm de espessura, totalizando 4 fragmentos (24 fragmentos por autópsia). Os dois primeiros fragmentos foram corados em hematoxilina-eosina e os dois últimos em tricrômico de Masson. Lâminas histológicas foram diagnosticadas histopatologicamente quanto ao grau de aterosclerose coronariana pela classificação de Stary e examinadas em microscópio de luz Zeiss Jena com câmara clara e escala micrométrica Zeissâ para delineamento dos vasa vasorum da túnica externa coronária e mensuração do diâmetro do lúmen coronário e da espessura da túnica média coronária. Pontos dos delineamentos dos vasa vasorum sobre a grade estereológica foram manualmente contados obtendo-se diâmetro do lúmen, espessura da parede e densidades volumétrica e superficial dos vasa vasorum, e densidade do tecido conectivo da túnica externa. Dados paramétricos foram analisados por correlação linear de Pearson e análise de componentes principais, concordância no diagnóstico do grau aterosclerótico pela estatística kappa, e diferenças entre valores das variáveis a cada grau aterosclerótico por análise de variância ou teste de Kruskal-Wallis Resultados: Diâmetro do lúmen coronário correlacionou-se negativamente com espessura da túnica média e número de vasa vasorum da túnica externa (r>0,50; valor-p<0,05), com correlações explicadas pelo sexo e grau de aterosclerose (r>0,50; valor-p<0,05). Parâmetros estereológicos dos vasa vasorum correlacionaram-se negativamente com diâmetro do lúmen coronário e positivamente com espessura da túnica média, com correlações explicadas pelo grau de aterosclerose (r>0,50; valor-p<0,05). Tamanho de todos os tipos de vasa vasorum aumentou proporcionalmente ao agravamento das lesões ateroscleróticas. Estatística kappa para lâminas histológicas coradas em hematoxilina-eosina ou em tricrômico de Masson apresentou concordâncias variando de substancial ou boa a quase perfeita ou ótima . Todas as variáveis envolvidas apresentaram diferenças significativas a partir do grau II de aterosclerose coronariana. Conclusões: Espessura da túnica média e número de vasa vasorum da túnica externa correlacionaram-se negativamente com diâmetro do lúmen coronário, com correlações explicadas pelo sexo e grau de aterosclerose. Parâmetros estereológicos (exceto densidade do tecido conectivo da túnica externa) variaram proporcionalmente com espessura da túnica média e com número de vasa vasorum, e inversamente com diâmetro do lúmen coronário, com correlações explicadas pelo grau histopatológico de aterosclerose. Tamanho de cada tipo de vasa vasorum aumentou proporcionalmente à progressão dos graus ateroscleróticos. Ruptura venular precoce em placas ateroscleróticas vulneráveis poderia propiciar infarto do miocárdio desde o grau II ou III de aterosclerose.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amandaprisciladeoliveira_dissert.pdf: 3513692 bytes, checksum: 8520a045bc7d91acef2c1db9a0b9640e (MD5) Previous issue date: 2011-07-21 / The Duffy histo-blood group antigens, with moderate immunogenic transmembrane glycoprotein, encoded by the alleles FYA and FYB, were identified as receptors for chemokines and, therefore, called DARC (Duffy Antigen / Receptor for Chemokine). The link of this receptor with 16 inflammatory chemokines has already been proved. The Duffy antigen may be involved when "sweeping" the excess of these inflammatory mediators from sites of inflammation and, possibly reducing the damage caused by this exacerbated production. The inflammatory chemokines play an important role in regulating the immune response, however, when produced in excess, they may contribute to tissue lesions observed in Chronic chagasic cardiomyopathy (CCC), which is most prevalent form of Chagas disease. This pathology is the result of an inflammatory process, since one of the pathological characteristics is the presence of a large number of inflammatory cells in the myocardium, which are characterized by the presence of diffuse myocarditis with an intense myocardial remodeling, fibrosis, hypertrophy and lesion of the cardiac muscle fibers. Experiments conducted with some chemokines and CCC showed that elevated plasma levels of these inflammatory mediators were associated with the severity of disease in these patients. The local production of chemokines may also be extremely important in cardiac damage observed in CCC. Objectives: To determine if there are differences in the genotypic profile of DARC among T.cruzi-seropositive individuals, with and without CCC and, to verify if there is an association of these patients genotypes with the degrees of the disease severity, as well as to investigate the association between gender and age of individuals and CCC. Methods: The study included 95 individuals, among them 74 were patients, who presented the clinical form of Chronic chagasic cardiomyopathy, and 21 individuals without detectable cardiac manifestations. The molecular analysis was performed by Polymerase Chain Reaction - Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP). Data were evaluated by multiple logistic regression and Chi-square or Fisher's exact test. Results: Our results did not show either any significant association between the genotypic profile of DARC and the CCC, or with the patients genotypes and the degrees of myocarditis. The degrees of severe and moderate severity were more frequent in patients aged less than or equal to 60 years of age, p = 0.0098. . The male gender was a predictor factor for the CCC (OR = 3.87, 95% CI: 1.30-11.56; p=0.015). Conclusion: There was neither an association between the differences in the genotypic profile of DARC and the CCC, nor with the patients genotypes and the degree of severity of myocarditis. Patients aged less than or equal to 60 years of age presented an increased risk of developing the most severe forms of the cardiopathy and, male gender was also associated with increased risk for CCC. / Os antígenos do sistema histo-sanguíneo Duffy, glicoproteínas transmembrânicas moderadamente imunogênicas, codificadas pelos alelos FYA e FYB, foram identificados receptores para quimiocinas e, por isso, denominadas DARC (Duffy Antigen/ Receptor for Chemokine). Já foi comprovada a ligação deste receptor com 16 quimiocinas inflamatórias. O antígeno Duffy pode estar envolvido na varredura do excesso destes mediadores inflamatórios dos locais de inflamação, e, possivelmente, atenuando os danos causados por esta produção exacerbada. As quimiocinas inflamatórias desempenham importante papel na regulação da resposta imune, no entanto quando produzidas em excesso podem contribuir para lesões teciduais observadas na Cardiopatia Chagásica Crônica (CCC), que é forma mais prevalente da doença de Chagas. Esta doença é o resultado de um processo inflamatório, uma vez que uma das características patológicas é a presença de um grande número de células inflamatórias no miocárdio, sendo caracterizada pela presença de miocardite difusa com um processo de intensa remodelação miocárdica, fibrose, hipertrofia e lesão das fibras musculares cardíacas. Experimentos realizados com algumas quimiocinas e a CCC mostraram que níveis plasmáticos elevados destes mediadores inflamatórios foram associados com a gravidade da doença nestes pacientes. E ainda, a produção local de quimiocinas pode desempenhar uma função de grande importância nos danos cardíacos observados na CCC. Objetivos: Determinar se há diferenças no perfil genotípico de DARC entre indivíduos sororreagentes para T. cruzi, com e sem CCC e, nos últimos, verificar se há associação dos genótipos destes pacientes com os graus de severidade da doença, além de investigar se existe associação entre o sexo e idade dos indivíduos e a CCC. Casuística e Métodos: Foram incluídos no estudo 95 indivíduos, sendo 74 pacientes, os quais apresentavam a forma clínica de Cardiopatia Chagásica Crônica, e, 21 indivíduos sem manifestações cardíacas detectáveis. A análise molecular foi realizada pela Reação em Cadeia da Polimerase Polimorfismos de Comprimentos de Fragmento de Restrição (PCR-RFLP). Os dados foram avaliados por Regressão Logística Múltipla e os testes Qui-quadrado ou exato de Fisher. Resultados: Nossos resultados não apresentaram associação significativa entre o perfil genotípico de DARC e a CCC, nem com os genótipos dos pacientes e os graus desta miocardite. Os graus de severidade moderado e grave apresentaram-se mais freqüentes em pacientes na faixa etária menor ou igual a 60 anos (p= 0,0098). O sexo masculino foi fator preditor para a CCC (OR= 3,87; IC 95%: 1,30-11,56; p=0,015). Conclusão: Não houve associação entre as diferenças no perfil genotípico de DARC e a CCC, nem com os genótipos dos pacientes e os graus de severidade desta miocardite. Os pacientes na faixa etária menor ou igual a 60 anos apresentaram risco aumentado de desenvolver as formas mais graves da cardiopatia e o sexo masculino também foi associado com o risco aumentado para a CCC.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 renatageronfinoti_dissert.pdf: 2240331 bytes, checksum: e80f129b0db02c473d3a9c4f5162e004 (MD5) Previous issue date: 2011-11-29 / To analyze the security and efficacy of a new membrane oxygenator, the so-called OXM 1500. Methods: From May 2005 to September 2006, six sheep of Santa Inês breed (5 male and 1 female, respectively) were studied. The average body weight was 14.1 (±5) kg, body surface 0.6 (±0.2) m2 and a mean age 3.8 (±1.5) months. All of them were submitted to extracorporeal circulation (CEC) with evaluation at 10, 30, 60, 120, 180 and 240 minutes. The following values were obtained: values of oxygen transference (TTO2) and carbon dioxide transference (TTCO2), haemoglobin (HBS) and free haemoglobin (HBL), the score of platelets and of leucocytes, and heat transference rate. Results: TTO2 and TTCO2 were adequate. Lesion of the majority formed blood elements was insignificant; there no modifications in HBS, HBL levels; platelets and leucocytes decreased over time. Heat exchange was effective (p &#8804; 0.05). Conclusions: The membrane OXM 1500 infant oxygenator, tested in sheep, showed adequate oxygenation capacity, CO2 removal capacity, and small alteration of haemoglobin and platelets without significant decrease of leucocytes, as expected. Heat exchanger connected to the oxygenator was efficient in temperature changes. / Analisar a segurança e a eficácia de um novo oxigenador de membrana denominado OXM -1500. Métodos: No período de maio de 2005 a setembro de 2006, foram estudados seis ovinos da raça Santa Inês, sendo cinco machos e uma fêmea, com peso corpóreo médio de 14,1 (±5) kg, superfície corpórea de 0,6 (±0,2) m2 e idade média de 3,8 (±1,5) meses. Todos foram submetidos à circulação extracorpórea (CEC) com avaliação nos tempos 10, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos, obtendo-se os valores de taxa de transferência de oxigênio (TTO2) e de taxa de transferência de gás carbônico (TTCO2), hemoglobina sérica (HBS) e livre (HBL), plaquetometria, leucometria e taxa de transferência de calor. Resultados: Houve adequadas TTO2 e TTCO2. A lesão da maioria dos elementos figurados do sangue foi insignificante, sem alterações dos níveis de HBS, HBL, plaquetas e o número de leucócitos diminuíram com o tempo. A troca de calor foi efetiva (p &#8804; 0,05). Conclusão: O oxigenador de membrana infantil OXM-1500, testado em ovinos, mostrou-se com capacidade adequada de oxigenação, remoção de gás carbônico e pequena alteração da hemoglobina e plaquetas, com diminuição do número de leucócitos de forma esperada. O trocador de calor acoplado ao oxigenador foi eficaz nas variações de temperatura.

FUNDAMENTO. Dor torácica é um motivo frequente de procura a serviços de emergência e representa um desafio para o médico pela diversidade de diagnósticos etiológicos possíveis, especialmente para identificação de síndromes isquêmicas agudas do miocárdio. Os testes atualmente utilizados para o diagnóstico de síndromes isquêmicas agudas não são perfeitos na identificação de pacientes com infarto agudo do miocárdio e/ou de alto risco para desenvolver complicações cardíacas. Novos marcadores séricos, entre eles as troponinas e a mioglobina, vêm sendo estudados como métodos diagnósticos alternativos. Da mesma forma alguns autores têm preconizado o uso do teste de esforço precoce para estratificação de risco destes pacientes. Estes novos testes; entretanto, não foram ainda avaliados em uma população heterogênea e consecutiva de pacientes que chegam à emergência por dor torácica. OBJETIVOS. Avaliar a aplicabilidade clínica de novos marcadores séricos de dano- miocárdio, especificamente troponina I cardíaca (cTnI) e mioglobina, e teste de esforço precoce em pacientes que procuram os serviços- de emergência por dor torácica aguda, buscando descrever o valor da combinação desses testes àqueles tradicionalmente utilizados. Adicionalmente, analisar as relações de custo-efetividade de diferentes estratégias incorporando marcadores cardíacos séricos e teste de esforço precoce para triagem de pacientes com dor torácica. MÉTODOS. Foram estudados 1581 pacientes que procuraram a emergência de um hospital universitário com queixa principal de dor torácica. Creatinoquinase MB (CK-MB) massa e cTnI foram coletadas seriadamente nas primeiras 48 horas dos pacientes admitidos no hospitet alm um subgrupo de pacientes (n=368), duas amostras de mioglobina foram coletadas no intervalo de duas a três horas. Foram também estudados pacientes de baixo risco para complicações que submeteram-se a um teste de esforço precoce. Modelos de decisão foram desenvolvidos para determinar o custo e a sobrevida esperada de diferentes estratégias utilizando CK-MB massa, cTnI e teste de esforço em pacientes com dor torácica. RESULTADOS. A sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo da cTnl para diagnosticar infarto agudo do miocárdio foi de 84%, 87% e 51%, respectivamente e para eventos cardíacos maiores em 72 horas foi de 47%, 80% e 19%. Entre os pacientes sem infarto do miocárdio, cTni elevada estava associada com maior chance de desenvolver eventos cardíacos. A acurácia global, medida pela área sob a curva ROC, para detectar infarto do miocárdio e/ou eventos cardíacos maiores foi semelhante para cTnI, CK-MB e para a combinação dos mesmos (0,84, 0,86 and 0,87, respectivamente). Na análise multivariados modelos que incluíram marcadores cardíacos demonstraram que CK-MB e cTnl adicionaram informações aos dados clínicos para predizer eventos cardíacos. A acurácia globada primeira mioglobina, da segunda medida coletada duas a três horas após e da CK-MB foram semelhantes (0,80, 0,86 e 0,85, respectivamente) e todas foram superiores a mudanças absolutas nos valores de mioglobina seriada. Mioglobina foi significativamente mais sensível para aqueles pacientes que procuraram a emergência < 4 horas após o início dos sintomas. Nenhum paciente submetido à teste de esforço precoce apresentou complicações e os resultados do teste de esforço não se correlacionaram com os níveis de cTnl e mioglobin. O teste de esforço foi negativo em 71% dos pacientes e, no seguimento de seis meses, este subgrupo apresentou menos readmissões hospitalares, visitas à emergência e eventos cardíacos que pacientes com teste positivo ou inconclusivo. As análises de custo-efetividade demonstraram que para um homem de 55 a 64 anos de idade, CK-MB isolada seguida de teste de esforço foi a estratégia mais atrativa (US$43.000/ano de vida salvo). Para pacientes mais idosos e/ou com uma maior probabilidade de infarto do miocárdio, a estratégia de combinar cTnI para pacientes com CK-MB massa negativa mostrou-se mais custo-efetiva. CONCLUSÕES. Em pacientes que se apresentam a setores de emergência com dor toráçica, cTnI elevada é um fator prognóstico independente de eventos cardíacos maiores, apresentando uma boa sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de infarto e/ou desenvolvimento de eventos cardíacos maiores. Este teste, entretanto, não deve ser utilizado isoladamente para decidir se os pacientes devem ou não ser admitidos ao hospital. Os dados sugerem que a otimização deste teste, expressa por uma melhor relação de custo-efetividade, é possível se o mesmo for utilizado em subgrupos de pacientes de maior risco de desenvolverem complicações. Na era de novos marcadores de lesão miocárdica, mioglobina seriada na admissão parece ter pouca utilidade clínica, exceto naqueles pacientes que se apresentam precocemente à emergência. O teste de esforço precoce é seguro e fornece informações prognósticas em pacientes de baixo risco de desenvolver complicações agudas, devendo ser considerado para otimizar a utilização de recursos nesta população.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fernandobruettorodrigues_tese.pdf: 4591975 bytes, checksum: b79f74b1b34f2f124a27ea0da5458969 (MD5) Previous issue date: 2012-03-08 / Acute kidney injury (AKI) increases the risk of death after acute myocardial infarction (AMI). Recently, two new AKI definitions were proposed: Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage kidney disease (RIFLE) and Acute Kidney Injury Network (AKIN). There are no data comparing AMI-related AKIs diagnosed by both criteria. The purpose of this study is to compare the incidence and mortality of AKI diagnosed by RIFLE and AKIN in the AMI acute phase. In total, 1050 consecutive AMI patients were studied. AKI defined by RIFLE and AKIN occurred in 14.8% and 42.7% of patients, respectively, in the first 7 days of hospitalization. This difference resulted from the larger number of patients in AKIN stage 1 (36.2%) compared with the number in RIFLE stage Risk (9.6%, p < 0.001). Both AKI criteria were associated with an increased Adjusted Hazard Ratio (AHR) for 30-day and 1-year mortality. The subgroup of patients classified as non-AKI by RIFLE but as AKI by AKIN criteria showed an increased AHR for death (2.49; 95% confidence interval [CI] 1.37 4.51, p=0.003) at 30 days and at 1 year (1.99; 95% CI 1.20 3.31, p=0.008) compared with patients without AKI. In conclusion, AKIN has detected more AKI than RIFLE in the acute phase of AMI. Both definitions were associated with increased early and late mortality. Patients diagnosed with AKI by AKIN but not by RIFLE showed an increased AHR for early and late mortality. / A lesão Renal Aguda (LRA) aumenta o risco de morte, após o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). Recentemente, duas novas definições para LRA foram propostas: RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage kidney disease) e AKIN (Acute Kidney Injury Network). Ainda não existem estudos comparando o diagnóstico de LRA por ambos critérios, após IAM. O objetivo deste estudo é comparar os critérios AKIN e RIFLE quanto à incidência de LRA e mortalidade na fase aguda do IAM. Um total de 1.050 pacientes consecutivos com IAM foi estudado. A LRA definida por RIFLE ocorreu em 14,8% e por AKIN em 42,7% dos pacientes nos primeiros sete dias de internação. A diferença ocorreu devido a um grande número de pacientes no estágio um de AKIN (36,2%) em comparação com a categoria Risk do RIFLE (9,6%; p < 0,001). Ambos os critérios para LRA foram associados com aumento da Hazard Ratio Ajustada (HRA) para mortalidade em 30 dias e um ano. O sub-grupo de pacientes classificado com não LRA por RIFLE, mas como LRA por AKIN apresentou uma HRA para morte (2,49; intervalo de confiança [IC] 95% 1,37-4,51; p = 0,003) em 30 dias e em 1 ano (1,99; IC 95% 1,20-3,31; p = 0,008) em comparação a pacientes sem LRA. Concluímos que o critério AKIN detectou mais LRA que o RIFLE na fase aguda do IAM. Ambos os critérios foram associados com aumento da mortalidade precoce e tardia. Pacientes diagnosticados como LRA por AKIN, mas não por RIFLE também apresentaram um aumento da HRA para mortalidade precoce e tardia.

Hipertensos têm rarefação capilar e disfunção endotelial microcirculatória, tornando-se mais vulneráveis a lesões em órgãos-alvo. O estudo buscou avaliar o efeito de seis meses de tratamento farmacológico sobre densidade capilar e reatividade microvascular a estímulos fisiológicos e farmacológicos em hipertensos de baixo risco cardiovascular. Secundariamente testou-se a existência de diversidade nas respostas a diferentes estratégias anti-hipertensivas. Foram recrutados 44 pacientes, com 46,71,3 anos e 20 normotensos com 48,01,6 anos. Avaliaram-se dados antropométricos e laboratoriais e dosaram-se no soro o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), receptor Flt-1 para VEGF e óxido nítrico (NO). A contagem capilar foi por microscopia intravital, captando-se imagens da microcirculação no dorso da falange do dedo médio e contando os capilares com programa específico. Repetia-se o procedimento após hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) para avaliar o recrutamento capilar. A reatividade vascular foi testada por fluxometria Laser Doppler, iontoforese de acetilcolina (Ach), HRPO e hiperemia térmica local (HTL). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para dois grupos de tratamento: succinato de metoprolol titulado a 100 mg diários ou olmesartana medoxomila titulada a 40 mg diários, empregando-se, se necessário, a hidroclorotiazida. Os controles seguiram o mesmo protocolo inicial e após seis meses todos os testes foram repetidos nos hipertensos. As variáveis clínicas e laboratoriais basais eram semelhantes em comparação aos controles e entre os dois grupos de tratamento. Após seis meses, havia pequenas diferenças entre os grupos na relação cintura-quadril e HDL. A densidade capilar antes do tratamento era significativamente menor que no grupo controle (71,31,5 vs 80,61,8 cap/mm2 p<0,001 e HRPO 71,71,5 vs 79,52,6 cap/mm2 p<0,05) e, com o tratamento, aumentou para 75,41,1 cap/mm2 (p<0,01) no estado basal e para 76,81,1 cap/mm2 à HRPO (p<0,05). À reatividade vascular, a condutância vascular cutânea (CVC) em unidades de perfusão (UP)/mmHg era similar à HTL nos controles e hipertensos e aumentou com o tratamento nos dois subgrupos (metoprolol:1,730,2 a 1,900,2 p<0,001 e olmesartana:1,490,1 a 1,870,1 p<0,001). A CVC máxima à HRPO era menor nos hipertensos: 0,30(0,22-0,39) que nos controles: 0,39(0,31-0,49) com p<0,001. Após tratamento, aumentou para 0,41(0,29-0,51) com p<0,001. O aumento foi significativo apenas no grupo olmesartana (0,290,02 a 0,420,04 p<0,001). A diferença entre o tempo para atingir o fluxo máximo à HRPO aumentou no grupo metoprolol após tratamento 3,0 (-0,3 a 8,8) segundos versus olmesartana 0,4 (-2,1 a 2,4) segundos p<0,001. À iontoforese, a área sob a curva de fluxo (AUC) era similar nos grupos e aumentou com o tratamento, de 6087(3857-9137) para 7296(5577-10921) UP/s p=0,04. O VEGF e receptor não diferiam dos controles nem sofreram variações. A concentração de NO era maior nos hipertensos que nos controles: 64,9 (46,8-117,6) vs 50,7 (42-57,5) M/dl p=0,02 e não variou com tratamento. Em conclusão, hipertensos de baixo risco têm menor densidade e menor recrutamento capilar e ambos aumentam com tratamento. Apresentam também disfunção endotelial microcirculatória que melhora com a terapia. / Capillary rarefaction and microcirculatory endothelial dysfunction are hallmarks of hypertension, rendering patients vulnerable to target organ lesions. The study aimed at assessing the effect of a six-month treatment period upon capillary density and microvascular reactivity to physiological and pharmacological stimuli. In addition, two different treatment strategies were tested for possible differences between effects upon those variables. A total of 44 patients were recruited, mean age 46.71.3 years and 20 normotensive individuals served as controls, mean age 48.01.6 years. Anthropometrical and laboratory data were collected, as well as plasma levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor Flt-1 and nitric oxide (NO). Capillary density was obtained by intra-vital microscopy of the dorsum of the middle phalanx before and after post-occlusive reactive hyperemia (PORH). Capillary loops were counted by a semi-automated software. Microvascular reactivity was tested by laser Doppler flowmetry (LDF), and the challenges consisted of acetylcholine iontophoresis, local thermal hyperemia (LTH) and PORH. Patients were randomly allocated to either one of two treatment arms: metoprolol succinate uptitrated to 100 mg daily or olmesartan medoxomil uptitrated to 40 mg daily, with addition of hydrochlorothiazide if necessary. Controls underwent the same initial protocol and all tests were repeated in patients after six months. Baseline clinical and laboratory parameters were similar between patients and controls and between the two treatment groups. After six months there were slight, although significant, differences between the two groups in waist/hip ratio and HDL-cholesterol. In the whole cohort, pretreatment capillary density was significantly reduced compared to controls (71.31.5 vs 80.61.8 cap/mm2 p<0.001 and PORH 71.71.5 vs 79.52.6 cap/mm2 p<0.05). After treatment it increased to 75.41.1 cap/mm2 (p<0.01) at rest and 76.81,1 cap/mm2 during PORH. During LTH, cutaneous vascular conductance (CVC) in perfusion units (PU)/ mmHg was similar in patients and controls and increased significantly in both subgroups (metoprolol: from 1.730.2 to 1.900.2 p<0,001 and olmesartan: from 1.490.1 to 1.870.1 p<0.001). Maximal CVC during PORH was reduced in hypertensive patients: 0.30 (0.22-0.39) compared to controls: 0.39(0.31-0.49) with p<0.001. After therapy it increased to 0.41(0.29-0.51) with p<0.001. The change was significant only for the olmesartan subgroup (from 0.290.02 to 0.420.04 p<0.001). After treatment, the difference in time spent to reach peak flow during PORH inreased significantly in patients taking metoprolol but not in those taking olmesartan: -3.0 (-8.8 to 0.2) and 0.4 (-2.1 to 2.4) seconds after vs before, respectively p<0,001. Area under the Ach iontophoresis flow curve (AUC) was similar in controls and hypertensive patients, and increased after treatment, from 6087 (3857-9137) to 7296 (5577-10921) PU/s p=0.04. VEGF and Flt-1 receptor were similar among all groups and did not change with treatment. NO levels were higher in hypertensive individuals than in controls: 64.9 (46.8-117.6) vs 50.7 (42.0-57.5) M/dl p=0.02 and did not change with treatment. In conclusion, low-risk hypertensive patients show reduced capillary density/recruitment, and endothelial microvascular dysfunction. Both improve with treatment

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-12-06T17:23:43Z No. of bitstreams: 1 NataliaMandarino.pdf: 1259793 bytes, checksum: 4c22457bb7148f23dd689ff0d6e19abc (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-06T17:23:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 NataliaMandarino.pdf: 1259793 bytes, checksum: 4c22457bb7148f23dd689ff0d6e19abc (MD5) Previous issue date: 2017-09-05 / FAPEMA / The role of vitamin D in the regulation of bone metabolism is already well established. However, in recent years, the role of vitamin D in extraskeletal health has been widely explored. In the cardiovascular area, vitamin D deficiency has been independently associated with the occurrence of myocardial infarction, stroke and cardiovascular death. The mechanisms to explain the association between hypovitaminosis D and cardiovascular disease are still not fully understood, and their association with atherosclerosis is postulated. However, studies attempting to correlate hypovitaminosis D with atherosclerosis markers have produced conflicting results, in the same way as small randomized trials of oral supplementation to evaluate intermediate outcomes, so there is currently considerable debate about whether hypovitaminosis D represents a new risk or would be just an inflammatory marker. In the first article, a comprehensive review was made of the role of vitamin D deficiency in the pathogenesis of cardiovascular disease, from basic aspects of its biosynthesis to the results of interventional studies, through its oral supplementation. The second article presents the results of a cross - sectional analysis of 382 individuals living in quilombola communities in Alcântara - MA, participants of the PREVRENAL cohort, presenting at least one cardiovascular risk factor, with a mean age of 57.79 (± 15.3) years and a slight predominance, in which the serum levels of 25-hydroxyvitamin D, the stable circulating form of the vitamin, were correlated with an established marker of subclinical atherosclerosis, carotid intima-media thickness, and other cardiovascular risk factors. Socio-demographic, lifestyle, anthropometric and clinical data were collected and biochemical tests were performed, including the dosage of 25-hydroxyvitamin D by means of the electrochemiluminescence assay. The urinary excretion of albumin was evaluated by means of the albumin / creatinine ratio in an isolated sample of urine. Hypovitaminosis D was defined as serum 25- hydroxyvitamin D levels <30 ng / mL. All participants underwent examination of the common carotid arteries by high-resolution ultrasonography to measure the intimamedia thickness, and the mean of the measurements on both sides was adopted. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D were 50.4 (± 13.5) ng / mL, with a low prevalence of hypovitaminosis D (<5%). By simple linear correlation, there was a significant inverse association between 25-hydroxyvitamin D levels and carotid intima-media thickness (r = -0.174, p = 0.001). However, after multiple regression analysis, only the variables male gender, age, smoking, systolic blood pressure, fasting blood glucose and LDL-cholesterol remained significantly associated with carotid intima-media thickness. Levels of 25-hydroxyvitamin D were independently associated positively with HDL-cholesterol and inversely with urinary albumin excretion. In conclusion, in this Afrodescendant population, with a low prevalence of hypovitaminosis D, there was no independent association between serum 25- hydroxyvitamin D levels and carotid intima-media thickness, a finding that contradicts the hypothesis of its antiatherosclerotic role. On the other hand, its positive association with HDL-cholesterol and the inverse association with urinary albumin excretion, also considered as an independent predictor of cardiovascular events, does not allow the exclusion of cardiovascular protection actions of the vitamin in this population profile. / O papel da vitamina D na regulação do metabolismo ósseo já está bem estabelecido. Entretanto, nos últimos anos, o papel da vitamina D na saúde extraesquelética tem sido amplamente explorado. Na área cardiovascular, a deficiência de vitamina D tem sido associada de forma independente à ocorrência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular. Os mecanismos para explicar a associação entre hipovitaminose D e doença cardiovascular ainda não estão de todo esclarecidos, sendo postulada sua vinculação com a aterosclerose. No entanto, estudos procurando correlacionar hipovitaminose D com marcadores de aterosclerose têm produzido resultados conflitantes, da mesma forma que pequenos estudos randomizados de suplementação oral para avaliar desfechos intermediários, de modo que há atualmente considerável debate acerca de se a hipovitaminose D representa um novo fator de risco ou seria apenas um marcador inflamatório. No primeiro artigo, já publicado, procurou-se realizar uma revisão abrangente sobre o papel da deficiência de vitamina D na patogenia da doença cardiovascular, incluindo desde aspectos básicos de sua biossíntese até os resultados de estudos de intervenção, por meio de sua suplementação oral. O segundo artigo apresenta os resultados de uma análise transversal de 382 indivíduos habitantes de comunidades quilombolas em Alcântara - MA, participantes da coorte PREVRENAL, apresentando pelo menos um fator de risco cardiovascular, com média de idade de 57.79 (± 15.3) anos e discreto predomínio do sexo feminino, em que se procurou correlacionar os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D, a forma circulante estável da vitamina, com um marcador estabelecido de aterosclerose subclinica, a espessura médio-intimal carotídea, e outros fatores de risco cardiovascular. Foram coletados dados sócio-demográficos, sobre estilo de vida, antropométricos e clínicos e realizados exames bioquímicos, incluindo a dosagem de 25-hidroxivitamina D, por meio do ensaio eletroquimioluminiscência. A excreção urinária de albumina foi avaliada por meio da razão albumina / creatinina em amostra isolada de urina. Hipovitaminose D foi definida como níveis séricos de 25-hidroxivitamina D <30 ng / mL. Todos os participantes foram submetidos a exame das artérias carótidas comuns por ultrassonografia de alta resolução para medida da espessura médio-intimal, sendo adotada a média das medidas de ambos os lados. A média dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D foi de 50.4 (± 13.5) ng / mL, observando-se uma baixa prevalência de hipovitaminose D (<5%). Por correlação linear simples, observou-se uma associação inversa significativa entre os níveis de 25-hidroxivitamina D e a espessura médio-intimal carotídea (r = -0.174, p = 0.001). Entretanto, após análise de regressão múltipla, apenas as variáveis sexo masculino, idade, tabagismo, pressão arterial sistólica, glicemia em jejum e LDL-colesterol permaneceram significativamente associadas com a espessura médio-intimal carotídea. Níveis de 25-hidroxivitamina D se associaram independentemente, de forma positiva com o HDL-colesterol, e inversa com a excreção urinária de albumina. Em conclusão, nesta população afrodescendente, com baixa prevalência de hipovitaminose D, não se observou uma associação independente entre os níveis séricos de 25- hidroxivitamina D e a espessura médio-intimal carotídea, achado que contraria a hipótese do seu papel antiaterosclerótico. Por outro lado, a sua associação positiva com o HDL-colesterol e inversa com a excreção urinária de albumina, também considerada um preditor independente de eventos cardiovasculares, não permite afastar ações de proteção cardiovascular da vitamina neste perfil populacional.