La conversion thermochimique de la biomasse en lit fluidisé circulant permet la production d’un gaz à haute valeur ajoutée, utilisable dans de nombreuses applications. L’objectif de ces travaux est de mieux comprendre et modéliser les phénomènes couplés, hydrodynamiques et réactifs, se déroulant en lit fluidisé circulant. Dans un premier temps, un pilote de pyrogazéification de 20 kg/h de biomasse en lit fluidisé circulant a été conçu. L’étude hydrodynamique de ce pilote a ensuite été réalisée entre 20 et 950 °C. Les résultats ont permis d’établir des règles de design et de fonctionnement de réacteurs de gazéification en lit fluidisé circulant. Dans un second temps, une étude de la pyrogazéification de la biomasse a été réalisée en lit fluidisé dense ainsi qu’en lit fluidisé circulant, entre 750 et 850 °C. L’étude de l’influence de nombreux paramètres opératoires (températures, pression partielle de la vapeur d’eau, débit de biomasse, débit de circulation, inventaire et nature du média, forme de la biomasse) sur les performances de la gazéification a permis d’identifier les paramètres clés permettant de contrôler la composition ainsi que le volume de gaz de synthèse produit. Par ailleurs, à partir des résultats expérimentaux, un schéma réactionnel est proposé pour la pyrolyse de la biomasse étudiée. Enfin, un outil de modélisation du réacteur de gazéification de la biomasse en lit fluidisé dense et circulant, intégrant les réactions de pyrolyse, de gazéification, de water-gas shift et de reformage des goudrons a été développé et validé sur les résultats expérimentaux.

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Les ADN circulants extracellulaires (ADNcf) sont considérés comme des biomarqueurs potentiels non invasifs de la progression tumorale. Ils présentent l'avantage d'être porteurs des altérations génétiques des tumeurs dont ils sont issus. Les connaissances sur les formes, les mécanismes de libération et les actions biologiques des ADNcf sont cependant encore peu caractérisées.Nous avons émis l'hypothèse que se focaliser sur l'étude de la structure et des origines des ADNcf issus des tumeurs permettrait d'ouvrir de nouvelles perspectives d'applications en génomique personnalisée.Nos travaux ont démontré à l'aide d'un animal modèle que les ADNcf issus des tumeurs de cancers colorectaux sont hautement fragmentés à des tailles inférieures à 145 bp. Cette observation a été confirmée sur plasma humain en réalisant par AFM la première image directe d'ADNcf issu de tumeurs. Nous avons déterminé que les proportions d'ADNcf mutés varient fortement dans la circulation sanguine, mais que près d'un tiers des individus présentaient des proportions d'ADNcf mutés supérieures à 25 % de tous les ADNcf retrouvés dans le sang. Ces découvertes nous ont permis de participer au développement d'une méthode d'analyse spécifique des ADNcf du plasma permettant de déterminer par Q-PCR la concentration en ADNcf, sa fragmentation ainsi que la présence des mutations KRAS et BRAF. Cette méthode a été validée cliniquement sur 79 échantillons de patients atteints de cancer colorectal métastatique en la comparant avec une concordance de 96 % à la technique de référence clinique utilisant l'ADN de tissu tumoral. L'utilisation des ADNcf en tant que « biopsie liquide » devrait être un biomarqueur central dans l'approche de génomique personnalisée des années à venir et les résultats de ces travaux de thèse participer au développement de cette nouvelle approche. / Cell-free circulating DNA (cfDNA) are considered as potentials non invasive biomarkers of tumor progression. They present the advantage to exhibit the genetic alterations from their tumor of origin. Knowledge on the forms, mechanism of release, and biological effect of cfDNA are however still less characterized. We have hypothesized that focalizing on the study of cfDNA structure and origin will open new perspectives of application in personalized genomic. Our works demonstrated, with an animal model, that cfDNA from colorectal cancer tumor are highly fragmented at size lower than 145 bp. This observation was confirmed on human plasma with AFM by realizing the first direct picture of tumor-derived cfDNA. We have determined that cfDNA proportion highly varied in bloodstream, but more than a third of individual exhibit proportions larger than 25 % of blood total cfDNA.These discoveries let us participate to the development of a specific analysis method of plasma cfDNA owing to determinate by Q-PCR the cfDNA concentration, its fragmentation and the presence of KRAS and BRAF mutation. This method has been clinically validated on 79 samples of metastatic colorectal cancer patients by comparing it, with a concordance of 96 %, with the technique of reference using DNA from tumoral tissue.cfDNA could be used as « liquid biospy » and could be a central biomarker in the personalized genomic for the future years, and this thesis work participate to the development of this new approach.

La neuroradiologie Interventionnelle est devenue une spécialité médicale à part entière en évolution permanente avec l'amélioration des technologies radiologiques et endovasculaires. Néanmoins, de trop nombreuses complications liées à la technique elle-même sont encore rapportées. Basés sur notre expérience clinico-radiologique, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux complications thromboemboliques grâce à de nouvelles technologies biologiques permettant d'envisager une analyse des lésions vasculaires à l'échelle cellulaire (Cellsearch®). Ainsi au cours de différents examens diagnostiques et thérapeutiques nous avons analysé les taux artériels et veineux de cellules endothéliales circulantes à différents temps de la procédure. Nous avons démontré l'agression du matériel endovasculaire sur les parois artérielles induisant un relargage immédiat de CECs unitaires et en amas de taille variable, parfois géants (300 µm). Les amas présentant une taille supérieure aux diamètres des microcapillaires ne peuvent pas migrer dans le compartiment veineux et sont donc potentiellement à l'origine d'une occlusion artérielle très distale responsable de lésions microischémiques qualifiées de silencieuses car asymptomatique dans l'ensemble des cas observés. Les lésions pariétales artérielles induites sont ensuite probablement réparées par un mécanisme dynamique mettant en jeu une augmentation lente et progressive des CEPs jusqu'à l'obtention d'une réparation de l'endothélium. Au delà des facteurs mécaniques endovasculaires, l'analyse cellulaire de cette cinétique destruction-régénération des parois artérielles pourrait s'avérer intéressante dans l'évaluation de l'endothélialisation des endoprothèses intracrâniennes. / Permanents Improvements in radiological and endovascular devices made the Interventional Neuroradiology considered as a complete medical specialty. However, too many procedural complications due to the devices remain observed in all reported series. On the basis of our clinical center experience we decided to analyze thromboembolic complications by using new biological tests allowing to the detection of circulating endothelial cells. During cerebral diagnostic or therapeutic angiography, arterial and venous CECs rates were analyzed before, during, and after endovascular procedures. Thus, we demonstrated the potential arterial wall injury following catheterization that induced unit and cluster of CECs, some of them were giants (300 µm). Clusters presenting with a size up than those described from microcapillary lumen cannot go through venous compartment, and potentially block into a distal artery inducing microischemic stroke (silent embolism) as observed in this work. In addition, the induced arterial wall injury is probably regenerated by a dynamic mechanism involving a delayed increase of CEPs rates, until the new endothelialization. Over endovascular mechanism factor analysis, the CECs-CEPs investigations could be an interesting strategy in the monitoring of intracranial endoprothesis endothelialization.

Introduction. Alors qu’elle constitue le seul traitement curatif du cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH), la résection reste associée à un taux de récidive supérieur à 60% et un taux de survie réelle à 5 ans inférieur à 20%. Une estimation fiable du pronostic ainsi qu’une meilleure compréhension de la biologie tumorale est essentielle pour améliorer le pronostic.Méthodes. A l’appui des données clinico-biologiques de deux larges cohortes de patients avec CCIH réséqué (MSKCC, n=189 et AFC, n=522), trois objectifs ont été explorés. Tout d’abord, définir quel modèle pronostique publié est le plus performant. Ensuite, définir la fiabilité de l’évaluation pronostique préopératoire à partir de, respectivement, l’imagerie, des microARN (miR) circulants diagnostiques et du profil génomique tumoral. Enfin, évaluer l’impact pronostique de la survenue d’événements périopératoires tels que transfusion et morbidité.Résultats. Premièrement, les nomogrammes apportaient une meilleure estimation pronostique en comparaison à la classification AJCC 7ème édition. Deuxièmement, la taille et la multifocalité tumorale sur l’imagerie préopératoire permettaient de différencier deux groupes de patients de pronostic clairement distincts (p<0,001). L’existence d’une mutation d’un gène de remodelage de la chromatine (BAP1, ARID1A, PBRM1) tendait à être associé à une survie sans récidive plus favorable qu’en l’absence de mutation (p=0,09). Alors qu’ayant un potentiel comme marqueur diagnostique circulant, miR21 et miR221 n’étaient pas associé à la survie. Troisièmement, la transfusion peropératoire n’impactait pas la survie à long terme alors que la survenue d’une complication sévère (grade Dindo-Clavien > 2) était indépendamment associée à une survie globale plus courte (p=0,002).Conclusion. Alors que les nomogrammes postopératoires apportent une meilleure estimation pronostique, le développement de modèles pronostiques préopératoires est faisable notamment à partir de l’imagerie et de marqueurs biologiques tumoraux complémentaires. / Introduction. Complete resection stands as the only curative option for intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC). Still, prognosis remains poor after resection due to a recurrence rate over 60% leading to actual 5-year survival rates below 20%. Reliable prognostic estimation and better understanding of tumor biology would be of interest for improving IHCC prognosis.Methods. Using clinical and biological data from two large cohort of resected IHCC (MSKCC, n=189 and AFC, n=522), three objectives have been explored. First, assessing the performances of different published prognostic models. Second, defining the reliability of preoperative prognostic estimation using imaging, tumoral genomic profiling and circulating tumoral microRNA (miR). Third, evaluating the prognostic impact of perioperative events such as blood transfusion and morbidity.Results. First, nomograms displayed better prognostic accuracy over the AJCC 7th edition staging system. Second, tumor size and multifocality on preoperative imaging allowed patient stratification in groups statistically different regarding prognosis (p<0.001). Further, the presence of chromatine remodeling gene mutations (BAP1, ARID1A, PBRM1) tended towards longer recurrence-free survical (p=0,09). Some diagnostic circulating miR such as miR21 and miR221 were not associated with survival. Third, in contrast with intraoperative transfusion, the occurrence of severe morbidity (Dindo-Clavien grade > 2) was independently associated with shorter overall survival (p=0.002).Conclusion. Nomograms outperform conventional staging sytem. Preoperative prognostic estimation is feasible and reliable using imaging. Identifying new prognostic biomarkers would help refining preoperative prognostic estimation.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est fréquent dans les régions tropicales, où son diagnostic est tardif et les traitements inefficaces. Pour permettre un diagnostic précoce, il faut identifier des marqueurs moléculaires spécifiques au CHC et détectables dans des prélèvements simples à obtenir tels que les échantillons de sang. Dans ce travail, nous avons étudié l'intérêt des mutations des gènes /TP53/ et /CTNNB1/ comme biomarqueurs pour la détection précoce et l'identification de l'étiologie des CHC. D'une part, nous avons analysé une mutation spécifique au codon 249 du gène /TP53/ (Ser249). Nous avons vu que les variations temporelles de la concentration en mutation Ser249 dans l'ADN circulant sont un marqueur d'exposition à l'aflatoxine B1 et au virus de l'hépatite B, et qu'elles pourraient être prédictives de l'hépatocancérogenèse. D'autre part, nous avons observé que les mutations dans les gènes /TP53/ et /CTNNB1/ peuvent co-exister dans les CHC, révélant des mécanismes complexes intégrant les deux voies, en fonction de l'étiologie. La compréhension de ces mécanismes permettra de déterminer la valeur des mutations comme marqueurs moléculaires du CHC.

Des études numériques ont montré que la taille de la cellule de maillage peut avoir un effet drastique sur la modélisation du lit fluidisé circulant avec des petites particules. En effet, la taille de la cellule doit être de l’ordre de quelques diamètres de particules pour prédire avec précision le comportement dynamique d’un lit fluidisé. En conséquence, les simulations numériques d’ Euler-Euler des processus industriels sont généralement effectuées avec des grilles trop grossières pour permettre la prédiction des effets de ségrégation locale. La modélisation appropriée, qui prend en compte l’influence des structures non résolues, a déjà été proposée pour les simulations monodispersés. Dans ce travail, l’influence des structures non résolues sur un mélange binaire de particules est analysée et on propose des modèles pour tenir compte de cet effet dans des simulations de lit fluidisé polydispersés. Pour atteindre cet objectif, des simulations Euler-Euler de références sont réalisées avec un raffinement du maillage aboutissant à une solution indépendante de la taille de la cellule. Ce type de simulation numérique est très coûteux et se limite à des configurations très simples. Dans ce travail, la configuration se consiste en un lit circulant périodique 3D, qui représente la région établie d'un lit circulant. Parallèlement, une approche filtrée est développée où les termes inconnus, appelés contributions de sous-maille, doivent être modélisés. Les filtres spatiaux peuvent être appliqués aux résultats de simulation de référence afin de mesurer chaque contribution de sous-maille apparaissant dans l’approche théorique filtrée. Une analyse est réalisée afin de comprendre et de modéliser l’effet de la contribution des termes de sous-maille. L’opération de filtrage fait apparaître de nouveaux termes, les termes de sous-maille. Un terme filtré est la somme d’un terme résolu, obtenus à partir des champs filtrés, et d’ un terme de sous-maille. L’analyse de l’équation filtrée de quantité de mouvement montre que les contributions résolues de la traînée des particules fluides et la collision entre particules surestiment les effets de transferts de quantité de mouvement filtrés. L’analyse de l’équation filtrée de l’énergie cinétique des particules montre que la production résolue par le cisaillement moyen et par le mouvement relatif moyen des particules sous-estime contribution filtrée. Des modèles fonctionnels sont proposés pour les contributions de sous-maille de la traînée et des collisions inter-particule. / Detailed sensitivity numerical studies have shown that the mesh cell-size may have a drastic effect on the modelling of circulating fluidized bed with small particles. Typically, the cell-size must be of the order of few particle diameters to predict accurately the dynamical behaviour of a fluidized bed. Hence, the Euler-Euler numerical simulations of industrial processes are generally performed with grids too coarse to allow the prediction of the local segregation effects. Appropriate modelling, which takes into account the influence of unresolved structures, have been already proposed for monodisperse simulations. In this work, the influence of unresolved structures on a binary mixture of particles is investigated and models are proposed to account for those effect on bidisperse simulations of bidisperse gas-solid fluidized bed. To achieve this goal, Euler-Euler reference simulations are performed with grid refinement up to reach a mesh independent solution. Such kind of numerical simulation is very expensive and is restricted to very simple configurations. In this work, the configuration consists of a 3D periodical circulating fluidized bed, that could represent the established zone of an industrial circulating fluidized bed. In parallel, a filtered approach is developed where the unknown terms, called sub-grid contributions, appear. They correspond to the difference between filtered terms, which are calculated with the reference results then filtered, and resolved contributions, calculated with the filtered fields. Then spatial filters can be applied to reference simulation results to measure each sub-grid contribution appearing in the theoretical filtered approach. A budget analysis is carried out to understand and model the sub-grid term. The analysis of the filtered momentum equation shows that the resolved fluid-particle drag and inter-particle collision are overestimating the momentum transfer effects. The analysis of the budget of the filtered random kinetic energy shows that the resolved production by the mean shear and by the mean particle relative motion are underestimating the filtered ones. Functional models are proposed for the subgrid contributions of the drag and the inter-particle collision.

Les thérapies moléculaires ciblées ont changé la prise en charge des patients atteints de cancer, et en particulier dans le cancer colorectal (CCR). Il est important d’identifier des biomarqueurs de sensibilité ou de résistance à ces traitements. En premier, la signalisation en aval de l’EGFR au niveau tumoral pourrait conditionner la réponse au cétuximab dans les cancers colorectaux (CCR). Notre premier travail a évalué le niveau d’expression tumorale de phosphoprotéines de signalisation en aval de l’EGFR (p-MEK, p-ERK1/2, p-AKT, p-GSK3b, p-P70S6K) analysés par Bioplex phosphoprotein array chez 42 patients avec un CCR métastatique, traités par anti-EGFR. L’expression de p-P70S6K est plus faible chez les patients répondeurs (p=0,02). La survie sans progression (SSP) est supérieure en cas d’expression faible de p-P70S6K (p=0,0001) et p-MEK (p=0,0006). p-MEK et p-P70S6K ont une expression plus élevée chez les KRAS mutés et apparaissent comme deux marqueurs pronostiques indépendants de KRAS (HR 0,34, p=0,01 et HR 0,42, p=0,03). Ainsi, le niveau d’expression des phosphoprotéines en aval de l’EGFR pourrait prédire la réponse et la SSP dans les CCR traités par anti-EGFR, indépendamment du statut KRAS. Il est difficile dans certain cas d’avoir accès au tissu tumoral. L’ADN circulant (cADN) dans les stades avancés de cancer peut aider à la caractérisation moléculaire des tumeurs, en tant que biopsie. Notre deuxième travail a étudié la faisabilité, la sensibilité et la spécificité d’une technique de spectrométrie de masse (Sequenom) pour détecter des mutations (238 mutations parmi 19 oncogènes) à partir du tissu tumoral et du cADN de 105 patients ayant un cancer avancé. La concentration médiane de cADN était de 17ng/ml de plasma (0,5-1600), soit 3 fois le niveau chez les volontaires sains. En analyse multivariée, la concentration de cADN, l’albumine et l’état général étaient des facteurs prédictifs indépendants de la survie globale des patients. De plus, il existait une concordance élevée des statuts mutationnels (KRAS, BRAF et PIK3CA) entre le tissu tumoral et le cADN dans plusieurs types tumoraux (CCR, sein, mélanome): un taux de concordance de 70% pour le gène KRAS et de 100% pour le gène BRAF ont été retrouvés dans le CCR. Notre Étude suggère que l’analyse du cADN pourrait être un matériel utilisable pour la recherche de mutations, notamment dans le suivi des patients ayant un cancer du colon traités par thérapies ciblées. Notre travail a donc montré l’intérêt de poursuivre l’étude de facteurs moléculaires qui pourraient prédire la réponse ou la résistance à des thérapies ciblées utilisées dans les cancers du colon, au niveau du tissu tumoral (phosphoprotéines) ou au niveau du sang (cADN). / Especially in CRC, it is important to identify molecular targeted therapies biomarkers. First, additional markers of resistance to KRAS mutations could predict resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies in advanced colorectal cancer (CRC). In our first study, in a series of 42 patients with advanced CRC treated with cetuximab/panitumumab, for whom KRAS status was previously determined, we retrospectively analyzed the intratumor expression of EGFR downstream signaling phosphoproteins of the RAS/MAPK and PI3K/AKT pathways (pERK1/2, pMEK1, pAKT, pP70S6K and pGSK3beta) using Bio-Plex phosphoprotein array. The expression of all the phosphoproteins was higher in KRAS mutated tumors than in WT tumors. The expression of pP70S6K was lower in responders than in nonresponder patients. In multivariate analysis, PFS was shorter for patients with high pMEK1 or pP70S6K expression, independently of KRAS status, as OS for patients with high pP70S6K expression. Our results suggest the importance of EGFR downstream signaling phosphoproteins expression in addition to KRAS status to define the subgroup of patients who will not benefit from anti-EGFR therapy. We hypothesized that circulating plasma DNA (cpDNA) in advanced cancer patients is largely derived from tumor, and can be utilized for tumor mutation sequencing when repeat biopsy is not feasible. In our second study, we utilized the Sequenom MassArray System and OncoCarta panel for somatic mutation profiling. Matched samples, acquired from the same patient but at different time points were evaluated; these comprised formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) archival tumor tissue (primary and/or metastatic) and cpDNA. The feasibility, sensitivity, and specificity of this high-throughput, multiplex mutation detection approach was tested utilizing specimens acquired from 105 patients with solid tumors referred for participation in Phase I trials of molecularly targeted drugs. The median cpDNA concentration was 17 ng/ml (range: 0.5-1600); this was 3-fold higher than in healthy volunteers. In multivariate analyses, cpDNA concentration, albumin, and performance status remained independent predictors of OS. We also observed high detection concordance for critical "hot-spot" mutations (70% for KRAS, 100% for BRAF) in matched cpDNA and archival tumor tissue. This multiplex sequencing assay can be utilized to detectsomatic mutations from plasma in advanced cancer patients, when safe repeat tumor biopsy is not feasible and genomic analysis of archival tumor is deemed insufficient. Our work did show the importance to search for molecular markers to predict response to targeted therapies, both in tumor tissu (phosphoproteins) and in blood (cpDNA).