Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de thèse est consacré à l'étude de l'auto-arrangement de molécules organiques conjuguées par microscopie à effet tunnel. Les propriétés semi-conductrices et d'auto-assemblage des molécules présentées dans ce manuscrit en font des matériaux prometteurs pour l'électronique organique. L'étude a tout d'abord porté sur des molécules planaires dérivées des HBC (hexa-péri-hexabenzocoronène) physisorbées sur des surfaces atomiquement planes de graphite et d'or(111). Il a été possible de créer deux types de structures hautement ordonnées, d'une part des monocouches constituées de molécules adsorbées à plat sur la surface, d'autre part des monocouches où les molécules de HBC forment des colonnes allongées sur la surface. La stabilité de ces monocouches colonnaires a ensuite été augmentée par l'introduction de fonctions greffantes dans la structure des molécules, ceci menant à la chimisorption sur des surfaces d'or des molécules constitutives des colonnes. Par ailleurs, l'influence d'une couche tampon de n-alcanes longs sur l'auto-arrangement de molécules de HBC a été étudiée. Dans ce cadre, nous avons mesuré en temps réel et in-situ les transitions de phases ayant lieu sur la surface à l'échelle moléculaire ainsi que les premiers instants du dépôt. Finalement, la dernière partie de cette thèse a porté sur l'utilisation de monocouches tampons lacunaires constituées d'oligothiophènes bidimensionnels dans le but de complexer des molécules de fullerènes C60.

Cette thèse est consacrée a l'étude des algorithmes en optimisation non convexe, a l'implémentation des codes a l'usage industriel et aux simulations numériques dans les problèmes de grande tailles. L'étude des problèmes quadratiques (convexes ou non convexes) sous contraintes linéaires et quadratiques ainsi que celle des méthodes de région de confiance pour minimisation d'une fonction de classe c#2, font l'objet de deux premiers chapitres. Les chapitres 3 et 4 sont réservés a l'optimisation non convexe (classification, dualité, stabilité et les algorithmes de sous gradients de resolution). Enfin, les simulations numériques dans les problèmes concrets de grande taille sont présentées et commentées dans le dernier chapitre

Les marges conjuguées de l'Atlantique Sud sont le produit du rifting et de la rupture du continent Pangée. Ce continent présente une hétérogénéité crustale et lithosphérique importante, dont la prise en compte est un objectif de la thèse. Afin de comprendre la rupture continentale à l'échelle lithosphérique de systèmes de rhéologies préexistantes très différentes, nous avons effectué des modélisations, analogique et numérique. Les modèles analogiques s'attachent à montrer l'effet des forces externes sur un tel système hétérogène tandis que les modèles numériques, thermomécaniques, se concentrent sur l'impact des anomalies de fusion du manteau sur le rifting avec une telle configuration.Avec la modélisation analogique, l'effet des forces aux limites sur un système composé de deux segments de rhéologies différentes a été testé à l’échelle de la lithosphère pour comprendre l'influence de l'hétérogénéité rhéologique dans un système en extension. Les résultats montrent que dans un système combiné, toute l'extension se produit dans le segment faible et que le contact entre les deux segments ne joue pratiquement aucun rôle dans l'initiation des failles. Lorsque le segment le plus faible contient une couche résistante dans le manteau supérieur, le rift évolue en deux phases. La première phase montre un système de failles larges où la déformation est distribuée. Une fois que la partie résistante du manteau supérieur est suffisamment affaiblie, l'extension se localise le long d'une zone de faille étroite. Si l'extension continuait, la rupture se produirait à cet emplacement, dans une partie plutôt homogène alors que le système est latéralement hétérogène. Le résultat de ce système extensif serait des marges asymétriques avec une croûte faible/hyper-étirée sur deux marges.Les résultats numériques montrent que, dans le cas de la rupture continentale induite par un panache, le mode de rupture «central», où la rupture se localise au-dessus du point de l'impact du panache, est une forme de rupture continentale parmi d'autres. Ainsi, lorsque l'anomalie de fusion du manteau est localisée de manière décalée par rapport au contact entre les segments rhéologiques, un mode de rupture "décalé" peut se développer. Dans ce cas, le matériel du panache atteint la base de la lithosphère et s’écoule latéralement jusqu’au contact entre les deux segments rhéologiques où le rifting se localise in fine. La partie du matériel qui n’arrive pas au centre de la zone de rupture, se situe au niveau de la croûte inférieure ou bien plus profond, ressemblant aux corps de densité/vitesse élevées imagés le long des marges de l'Atlantique Sud. De plus, le mode «décalé» reproduit l'asymétrie des marges conjuguées... / The South Atlantic conjugate margins are the product of continental rifting and break-up of Pangea, which was made up of different crustal features prior to rifting. This study investigates continental rift initiation and break-up of alternative lithospheric setups, consisting of large segments with different rheological strength, with the use of analogue and numerical modelling. The analogue models investigate the effect of far-field forces on a system that consist of multiple rheological segments, whereas the numerical models include thermal processes and focus on the impact of initial plume emplacement on such a setup.Lithosphere-scale analogue models consisting of two different rheological compartments have been subjected to extensional forces, to understand effect of far-field forces on large rheological heterogeneities in a system within an extensional tectonic regime. The results show that in such a system, the weaker segment accommodates all the extension. At the contact between the two compartments no rift-initiation is observed. In the presence of a strong sub-Moho mantle, the rift evolution consists of two phases. The first phase is a wide or distributed rift event. Once the strong part of the upper mantle has sufficiently weakened, the rift localizes and a narrow rift continues to accommodate the extension. If extension would continue, break-up would happen at the location of the narrow rift, thereby breaking a rather homogenous part within a laterally heterogeneous system. This would result in asymmetric margins with hyperextended, weak crust on both margins.The numerical results show that, in the case of plume-induced continental break-up, the classical ‘central’ mode of break-up, where the break-up centre develops above the plume-impingement point is not the only form of continental break-up. When the mantle anomaly is located off-set from the contact between rheological segments, a ‘shifted’ mode of break-up may develop. In this case, the mantle plume material rises to the base of the lithosphere and migrates laterally to the contact between two rheological segments where rifting initiates. Mantle material that does not reach the spreading centre and remains at lower crustal depths, resemble high density/high velocity bodies at depth found along the South Atlantic margin and providing geometric asymmetry.Further investigation on the exact influence of the initial plume position with respect to the contact between the rheological compartments shows that there is a critical distance for which the system develops either ‘central’ (or ‘plume-induced’) continental break-up or ‘shifted’ (or ‘structural inherited’) continental break-up. For Moho temperatures of 500 – 600 oC, there is a window of ~50 km where the system creates two break-up branches. These results explain complex rift systems with both vertical penetration of plume material into the overlying lithosphere as well as reactivated inherited structures developing break-up systems both aided by the same mantle plume...

De nouvelles méthodologies en catalyse asymétrique au cuivre ont été développées. D’une part, une réaction d’addition conjuguée asymétrique 1,4 du diméthylzinc sur des acylimidazoles a,b-insaturés catalysée par un complexe cuivre-NHC a été mise au point, avec une excellente énantiosélectivité. Cette réaction a été étendue à des acylimidazoles a,b,g,d-insaturés : les produits d’addition 1,4 ont été obtenus de manière hautement régio- et énantio-sélective. Cette sélectivité originale (1,4 vs 1,6) a pu être rationnalisée par des calculs DFT. La transformation de la fonction acylimidazole a ensuite ouvert l’accès à un processus itératif d’additions conjuguées. Cette stratégie a conduit à la synthèse de motifs polydéoxypropionates : la versatilité de cette méthodologie a été illustrée grâce à la synthèse de motifs syn,syn et anti,anti avec une excellente diastéréosélectivité. Différentes applications en synthèse de produits naturels et bioactifs ont permis d’illustrer le potentiel de cette méthodologie. / New methodologies in asymmetric copper catalysis have been developed. First, a reaction of 1,4-asymmetric conjugate addition of dimethylzinc on a,b-unsaturated acylimidazoles catalysed by a copper-NHC complex has been developed, with an excellent enantioselectivity. This reaction has been extended to a,b,g,d-unsaturated acylimidazoles: 1,4-addition products have been obtained with high regio- and enantio-selectivity. This original selectivity (1,4 vs 1,6) has rationalized by DFT calculations. The transformation of the acylimidazole moiety led us to an iterative process of conjugate additions. This strategy has guided us towards the synthesis of polydeoxypropionate motifs: the versatility of the methodology has been illustrated via the synthesis of syn,syn and anti,anti motifs with high diastereoselectivities. Different applications in natural and bioactive product synthesis allowed us to illustrate the potential of this methodology.

Les polydiacétylènes sont des polymères π-conjugués, obtenus par polymérisation topochimique à l'état solide de motifs diacétyléniques, sous l'effet d'un stimulus thermique ou photochimique. Depuis leur découverte en 1969 par Wegner, les polydiacétylènes ont fait l'objet de nombreux travaux de recherche. Ces travaux ont consisté tout d'abord à élucider le mécanisme de polymérisation, puis à étudier les diverses propriétés photophysiques, optiques, et électroniques des polymères. Néanmoins, la plupart des diacétylènes étudiés ne possédaient pas de substituants susceptibles d'être modifiés chimiquement. Le premier chapitre de cette thèse décrit la synthèse de nouvelles molécules diacétyléniques symétriques comportant des groupements azoles, et l'étude de leur polymérisation à l'état solide. La modification de l'organisation des motifs diacétyléniques.par interaction avec des molécules capables de former des liaisons hydrogène, et l'incorporation de ces motifs dans des matériaux hybrides organiques-inorganiques de type,. MOF ont également été examinées.Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés aux composés diacétyléniques dicationiques fonctionnalisés par des groupements triéthylammoniums, imidazoliums et benzimidazoliums. La synthèse de ces composés, leur caractérisation spectroscopique, et cristallographique, ainsi que l'étude de leur réactivité thermique et photochimique ont été réalisées.Dans le troisième chapitre, nous proposons une méthode directe de préparation de carbone dopé à l'azote par pyrolyse des molécules diacétyléniques neutres, ainsi que la synthèse de carbone mésoporeux en présence d'un sel métallique. Un autre aspect de ce chapitre est l'optimisation des teneurs en azote en utilisant comme précurseurs les composés diacétyléniques dicationiques, associés à des anions riches en azote, notamment l'anion dicyanamide [dca] et tricyanométhide [tcm]. / Diacetylenes (DA) are unusual molecules owing to their ability to polymerize in the solid state. Such a polymerization is triggered off thermally or photochemicaly, and leads to the formation of enyne structures. Since their discovery in 1969 by Wegner, polydiacetylenes (PDA) have been the focus of much attention. Initially, many studies were devoted to elucidating the mechanism of polymerization, then assessment of the diverse photophysical, optical, and electronic properties of the polymers became the main goal. Yet, the vast majority of the DA that were studied did not possess substituents that could be modified chemicallyThe first chapter describes the synthesis of new symmetrical diacetylenic molecules functionalized with azole substituents and the study of the polymerization of these compounds in the solid state. Then, we present the modification of the organization of these diacetylenes by the interaction with molecules capable of forming hydrogen bonds, and the use of these molecules as ligands for the synthesis of Metal Organic Frameworks (MOF).The second chapter is devoted to the synthesis, characterization and crystallographic study of ionic diacetylenic compounds bearing triethylammonium, imidazolium and benzimidazolium groups. The photochemical and thermal behaviors of these DA have been tested.In the third chapter, we propose a straightforward route to N-doped graphitic carbon by direct pyrolysis of neutral diacetylenic precursors, and investigate the possibility of forming porous materials by adding a metal salt as a catalyst. Furthermore, another aspect of this chapter was to optimize the nitrogen content of these materials by using dicationic DA with N-rich anions, e.g. dicyanamide [dca] and tricyanomethide [tcm].

Le présent travail de thèse repose sur la conception d'un système miniaturisé de type biopuce capable d'assurer la capture et le relargage contrôlé de différentes populations des cellules sanguines (e.g. lymphocytes). Ce projet a pour objectif la construction d'un outil potentiel de recherche dans le domaine de l'immunologie ainsi que du diagnostic qui permettrait non seulement de réaliser des essais à partir d'une faible quantité d'échantillon, mais aussi de réduire le temps d'analyse. L'approche consiste plus précisément en la fabrication d'une matrice d'oligonucléotides et l'immobilisation de cellules via une molécule hybride composée d'un anticorps IgG couplé à une séquence d'oligonucléotide complémentaire. La synthèse du produit conjugué est mise en place et conduit à l'assemblage functionnel sur biopuce. Une fois les cellules spécifiquement capturées sur la surface, deux voies de rélargage contrôlé sont explorées. Ainsi, les lymphocytes sont libérées de façon contrôlée et séquentielle par clivage enzymatique d'ADN ou alors par désorption physique possible grâce au chauffage localisé. La détection se fait en temps réel par l'imagerie de la résonance plasmonique de surface (Surface Plasmon Resonance Imaging, SPRi) qui présente l'avantage de pouvoir suivre les phénomènes biomoléculaires en absence de marquage et d'apporter une réponse simultanée d'un échantillon biologique sur un grand nombre des sondes. Accessoirement, une approche instrumentale particulière nous permet d'observer les étapes de capture/relargage par microscopie optique classique. La construction de la biopuce permet également l'élargissement à plusieurs cibles et ouvre ainsi la voie à de nombreuses possibilités d'exploration en termes d'application pour l'analyse d'échantillons biologiques plus complexes tels que du sang. / This PhD thesis is devoted to conception of a miniaturized system of biochip type able to realize a controlled capture and release of different populations of the blood cells (e.g. lymphocytes). The main objective of the project is to create a potential tool of research, especially in the field of immunology, and medical diagnostics as well, that could perform short-time analyses by using a small sample amount. The approach relies more precisely on fabrication of a DNA matrix and further immobilization of cells through a hybrid molecule composed of an IgG antibody covalently coupled with short oligonucleotide sequence. Synthesis of the conjugated product is developed and demonstrates functional assembly on the micro-platform. Lymphocytes are specifically addressed onto biochip surface and once they are captured, two independent strategies of selective release are proposed. Therefore, immobilized cells are specifically detached either upon enzymatic cleavage of oligonucleotide substrate or physically desorbed by local heating and denaturation of double stranded DNA. The system makes use of Surface Plasmon Resonance Imaging (SPRi) to enable real time detection of different biomolecular phenomena in a label-free and high-throughput manner. Accessorily, a particular instrumental approach is developed in order to observe cell capture-release steps directly under optical microscopy. The biochip construction permits to extend its performance to many targets and may be further explored in terms of application to analysis of complex biological samples such as blood.

Le présent travail de thèse repose sur la conception d'un système miniaturisé de type biopuce capable d'assurer la capture et le relargage contrôlé de différentes populations des cellules sanguines (e.g. lymphocytes). Ce projet a pour objectif la construction d'un outil potentiel de recherche dans le domaine de l'immunologie ainsi que du diagnostic qui permettrait non seulement de réaliser des essais à partir d'une faible quantité d'échantillon, mais aussi de réduire le temps d'analyse. L'approche consiste plus précisément en la fabrication d'une matrice d'oligonucléotides et l'immobilisation de cellules via une molécule hybride composée d'un anticorps IgG couplé à une séquence d'oligonucléotide complémentaire. La synthèse du produit conjugué est mise en place et conduit à l'assemblage functionnel sur biopuce. Une fois les cellules spécifiquement capturées sur la surface, deux voies de rélargage contrôlé sont explorées. Ainsi, les lymphocytes sont libérées de façon contrôlée et séquentielle par clivage enzymatique d'ADN ou alors par désorption physique possible grâce au chauffage localisé. La détection se fait en temps réel par l'imagerie de la résonance plasmonique de surface (Surface Plasmon Resonance Imaging, SPRi) qui présente l'avantage de pouvoir suivre les phénomènes biomoléculaires en absence de marquage et d'apporter une réponse simultanée d'un échantillon biologique sur un grand nombre des sondes. Accessoirement, une approche instrumentale particulière nous permet d'observer les étapes de capture/relargage par microscopie optique classique. La construction de la biopuce permet également l'élargissement à plusieurs cibles et ouvre ainsi la voie à de nombreuses possibilités d'exploration en termes d'application pour l'analyse d'échantillons biologiques plus complexes tels que du sang.

Ce mémoire pour l'obtention de l'Habilitation à Diriger les Recherche de l'Ecole Doctorale Chimie et Sciences du Vivant (N°218) de l'Université de Grenoble est organisé en 9 chapitres. Il se subdivise entre 2 grande parties "administrative/administration de la recherche" et "activités et projet de recherche". Ce découpage volontairement fin a pour objectif principal de permettre une localisation rapide des différents types d'informations que les lecteurs de ce manuscrit y rechercheront. Deux sections "remerciements" et "préambule" suivent immédiatement la table générale des matières qui guidera les lecteurs dans la découverte de ce mémoire. Dans une volonté de clarté, chaque chapitre débute par une table des matières spécifique qui décrit plus précisément son contenu. Dans la partie "administrative/administration de la recherche" (Chapitres I-IV et IX) de ce mémoire, j'ai condensé, selon un découpage classique (CV, fonctions d'encadrement et de formation par la recherche, participations à des contrats/programmes de recherche et une synthèse de mes productions scientifique) un ensemble d'informations mises à disposition des lecteurs et du jury pour que ses membres y trouvent, rapidement je l'espère, les éléments d'intérêts qui leurs seront utiles pour évaluer ces aspects de mon activité scientifique. Pour parfaire les données brutes contenues dans le chapitre IV, je présente dans le chapitre IX une liste exhaustive (à la date du 1er juillet 2013) de mes productions scientifiques. Celle-ci est structurée selon une série de codes (e.g. Px pour Publication N°x) qui apparaissent tout au long des chapitres V-VIII et qui permettront ainsi aux membres du jury et aux lecteurs de localiser rapidement les productions associées aux travaux décrits. Le caractère exhaustif s'envisage ainsi comme l'empreinte scientifique de mes travaux au 1er juillet 2013. Dans la partie activités de recherches (Chapitres V-VII) et projet de recherche (Chapitre VIII) de ce manuscrit, je me suis attaché à décrire en premier lieu, aussi brièvement que possible mais systématiquement, les contextes historiques, scientifiques et personnels dans lesquels j'ai développé mes activités de recherches (Chapitres V-VII). Ainsi, j'espère d'une part rendre, par quelques rappels que certains jugeront sans doute élémentaires, l'accès plus facile aux non-spécialistes et d'autre part faciliter la lecture et le jugement du jury. Toujours animé d'une volonté de cohérence et de clarté, j'ai fait le choix délibéré d'une progression chronologique (thèse, expérience postdoctorale, activités en tant que CR-CNRS et projet de recherche) pour rendre compte de la réalité du développement de mes travaux. Ainsi loin de présenter un survol des différents projets que j'ai (co-)développés, j'ai préféré insister sur le traitement personnel réservé aux trois thématiques et problématiques qui sont au cœur de mon activité scientifique en les illustrant par des exemples choisis à dessin pour effectuer une mise en abyme du projet de recherche présenté dans le chapitre VIII qui constitue l'aboutissement de la démarche rédactionnelle de ce mémoire. Les chapitres V-VIII se terminent par des sections bibliographiques spécifiques où sont indexées et détaillées les références citées au fil du texte.

Les vésicules extracellulaires (VEs) sont des vésicules membranaires de taille majoritairement submicrométrique présentes dans les fluides biologiques et émises par les cellules en réponse à divers stimuli. Les VEs sont impliquées dans de nombreux phénomènes physiologiques mais également dans des pathologies telles que cancers ou maladies cardiovasculaires. Elles pourraient donc être utilisées comme biomarqueurs de ces pathologies. Bien que les VEs soient aujourd’hui largement étudiées, nos connaissances sur le sujet demeurent limitées. Ceci est principalement dû aux difficultés de caractérisation des VEs et à l’absence de standardisation de leurs méthodes d’étude et d’isolation. La première partie de mon travail de thèse a porté sur le développement d’une méthode de thiolation de protéines. Des anticorps ont été modifiés pour exposer des thiols et ont été conjugués à des nanoparticules d’or fonctionnalisées par des maléimides. Le couplage des anticorps thiolés aux nanoparticules d’or a été étudié de manière quantitative et des conditions de conjugaison optimales ont été déterminées par des approches biochimiques. La seconde partie de ce travail a concerné la caractérisation des VEs du plasma sanguin de sujets sains par microscopie électronique à transmission (MET). La morphologie, la taille et le phénotype des VEs ont été déterminés par cryo- MET combinée au marquage par des nanoparticules d’or conjuguées à des protéines. La quantification objective des VEs du plasma sanguin a été réalisée à l’aide d’une méthode originale de MET basée sur la sédimentation de VEs sur grille de MET. La troisième partie de cette étude a consisté à mettre au point une méthode d’isolation de VEs à l’aide de particules magnétiques conjuguées à de l’AnxA5. Des conditions permettant d’extraire la totalité des VEs exposant la phosphatidylsérine contenues dans un plasma sanguin ont été déterminées par cytométrie en flux (CF). Ce travail a permis d’apporter une caractérisation détaillée des VEs du plasma sanguin du sujet sain et peut servir de référence pour des études ultérieures concernant les VEs contenues dans des plasmas ou autres liquides biologiques pathologiques. / Extracellular vesicles (EVs) are submicrometric membrane vesicles found in body fluids and produced by cells in response to various stimuli. EVs are involved in numerous physiological processes but also in pathologies as cancers or cardiovascular diseases. Even if EVs are largely studied, our knowledge about them remains limited. This is mainly caused by the difficulties to characterize EVs and by the lack of standardized methods allowing their characterization. The first part of my PhD work focused on the development and optimization of a protein thiolation method. Antibodies modified to expose few thiols were conjugated to gold nanoparticles functionalized with maleimides. The binding of thiolated antibodies to gold nanoparticles was quantitatively studied and optimal conjugation conditions were determined using biochemical methods. The second part of my PhD work concerned the characterization of blood plasma EVs from healthy subjects using transmission electron microscopy (TEM). EVs morphology, size and phenotype were determined by cryo-TEM combined with labelling with protein-conjugated gold nanoparticles. The near-absolute quantification of blood plasma EVs was achieved using an original TEM method based on the direct sedimentation of EVs onto TEM grids. The third part of this study consisted in developing an EV isolation method using AnxA5-conjugated magnetic particles. Conditions allowing total extraction of blood plasma phosphatidylserine-exposing EVs were determined using flow cytometry (FC). This study presents a detailed characterization of blood plasma EVs from healthy subjects and can serve as a reference for future studies on EVs contained in pathological plasmas or other body fluids.