El objetivo general de este trabajo de Tesis fue profundizar el conocimiento de las proteínas Epac como reguladores de la función miocárdica. En particular, nos centramos en conocer la participación de Epac en la activación de CaMKII y la consiguiente fosforilación de sus sustratos en el RS, involucrados en el manejo del Ca⁺² intracelular asociado a la función contráctil. Los objetivos específicos fueron: 1) Estudiar los efectos de la activación de Epac sobre el manejo de Ca⁺² intracelular y la contractilidad en miocitos cardíacos en diferentes especies y bajo diferentes condiciones experimentales (variaciones de la [Ca⁺²]o). 2) Evaluar el efecto de la activación de Epac sobre el contenido y la pérdida espontánea de Ca+2 del RS en las distintas condiciones experimentales utilizadas. 3) Examinar el impacto de la estimulación de Epac sobre la función diastólica y la aparición de arritmias en dos modelos experimentales: miocitos aislados y corazón aislado y perfundido. 4) Estudiar las vías de señalización de Epac y la importancia de la activación de CaMKII como mecanismo mediador de los efectos de Epac en el miocardio. 5) Disecar la participación de la fosforilación dependiente de CaMKII de PLN y del RyR2 en los efectos de Epac sobre la respuesta contráctil y la generación de arritmias a través del uso de ratones TG. 6) Identificar y estudiar la distribución subcelular de las proteínas Epac1 y Epac2 en el miocardio no estimulado y luego de su estimulación con el activador específico 8-CPT.

La presente investigación determina la influencia de la fibra sintética de rafia en la resistencia a la compresión del concreto y fisuración por contracción plástica en losas aligeradas. Se utilizó el método científico con un diseño del tipo cuasi experimental con muestras de modo no probabilístico e intencional; teniendo a la fibra como una variable independiente clasificada por longitudes y dosis distintas; además de dos variables dependientes una de ellas la resistencia a la compresión del concreto y la otra fisuración por contracción plástica.

El objetivo general del trabajo fue realizar aportaciones al conocimiento dinamométrico y electromiográfico de la articulación del codo. Para ello se analizó la fuerza isométrica máxima y su variabilidad inter e intraobservador, así como el comportamiento electromiográfico de bíceps y tríceps en diferentes ejercicios dinámicos sobre una población de 23 sujetos sanos. Se determinó también la influencia del género y de la dominancia. Los resultados de las mediciones dinamométricas mostraron valores más altos de fuerza isométrica en los varones, observándose una alta correlación con la talla y el peso corporal. Un CCI>0.71 en todas las mediciones demostró la fiabilidad y reproductibilidad de este método a 90º de flexión. No se encontraron diferencias en cuanto a la lateralidad. La actividad EMGs aumentó con la carga e intensidad del ejercicio dinámico, principalmente en el bíceps. Se demostró la gran influencia del sexo y la dominancia sobre los resultados. / The aim of this study was to make contributions to the knowledge of isometric dynamometry and surface electromyography of the elbow joint. We analyzed the maximal isometric force and inter-intraobserver variability also the electromyographic behavior of biceps and triceps brachii in different dynamic exercises on a population of 23 healthy people. We determined the influence of gender and dominance too. Dynamometric measurements showed higher values of isometric strength in men, showing a high correlation with height and body weight. An ICC>0.71 for all measurements demonstrated the reliability and reproducibility of this method at 90º of elbow flexion. There were no differences between dominant and nondominant side. The sEMG activity increased with the load and intensity of dynamic exercise mainly in the biceps brachii. It showed the great influence of sex and dominance on the results.

En la presente Tesis Doctoral se muestra el estudio de la proteína Ankyrin repeat and kinase domain containing 1 (ANKK1) en el linaje miogénico durante el desarrollo y en la edad adulta. El gen ANKK1 ha sido ampliamente relacionado con trastornos neuropsiquiátricos y endofenotipos dopaminérgicos en el cerebro. Sin embargo, la función de su proteína es todavía desconocida. La localización del gen ANKK1 en un clúster genómico conservado a lo largo de la evolución que podría estar implicado en neurogénesis, y la expresión de su proteína en progenitores neurales y su relación con el ciclo celular, han relacionado este gen con el neurodesarrollo. ANKK1 pertenece a la familia Receptor-Interacting Proteins (RIP), cuyos miembros participan en la diferenciación de diversos tejidos, incluyendo el muscular. La observación de ANKK1 en miotúbulos embrionarios murinos nos llevó a plantearnos la hipótesis de la posible participación de esta proteína en el origen, el desarrollo y la regeneración muscular. Nuestros resultados muestran que ANKK1 es una proteína que participa en la biología muscular. Se localiza en precursores miogénicos durante el desarrollo embrionario murino y en las células satélite del músculo adulto. Además, los estudios in vitro utilizando mioblastos murinos y humanos muestran un patrón específico de la dinámica de sus isoformas: las isoformas ANKK1 quinasa (ANKK1-k) y ANKK1 completa (ANKK1-fl) se expresan en mioblastos y células satélite (SCs) quiescentes, mientras que sólo ANKK1-fl está presente en miotúbulos y SCs activadas. El transporte núcleo-citoplasmático de ANKK1 en mioblastos durante la diferenciación temprana se bloquea mediante la adición de leptomicina B, lo que indica que su salida del núcleo está mediada por exportinas. En el músculo adulto ANKK1 se expresa en las fibras de contracción rápida tipo II de metabolismo glicolítico. La activación de la vía glicolítica en mioblastos murinos incrementa la expresión de Ankk1. Todo ello confirma la relación entre la expresión de ANKK1 y el metabolismo glicolítico y explica la localización específica de la proteína en fibras musculares de contracción rápida. También se ha investigado la localización de ANKK1 en músculos de pacientes con diferentes distrofias musculares. Los mioblastos de pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) presentan una expresión alterada de ANKK1. La disminución de ANKK1 nuclear en estos mioblastos se asocia con un estadio celular más indiferenciado, definido por el incremento de expresión de PAX7. Paralelamente, en biopsias procedentes de pacientes con diferentes distrofias musculares, la expresión de ANKK1 se asocia con poblaciones celulares regenerativas, es decir, SCs y fibras regenerativas. En cuanto al estudio de su función, se ha investigado la participación de ANKK1 en el ciclo celular. La sobreexpresión de las variantes polimórficas de ANKK1 (A1-A2) en células HeLa incrementa la velocidad de progresión del ciclo celular, mientras que la sobreexpresión de la isoforma catalíticamente inactiva (K51R) la disminuye. En todos los casos, el porcentaje de células que alcanza la mitosis está reducido. Todo esto indica que la expresión de ANKK1 afecta tanto a la progresión del ciclo celular como al número de células que completan el ciclo. Finalmente, hemos estudiado la actividad quinasa de ANKK1. En las condiciones estudiadas, no se ha detectado esta actividad in vitro. Sin embargo, dado que es una RIP quinasa y su dominio quinasa es homólogo al resto de los miembros de la familia RIP, no podemos descartar que ANKK1 presente dicha actividad. En resumen, este Tesis Doctoral muestra por primera vez la participación de la proteína ANKK1 en la biología muscular desde el desarrollo embrionario hasta el músculo del adulto. Sin duda, ANKK1 es una proteína candidata a ser estudiada como biomarcador de enfermedad muscular. / The present Doctoral Thesis shows the study of the Ankyrin repeat and kinase domain containing 1 (ANKK1) protein in the myogenic lineage during development and in adulthood. The ANKK1 gene has been widely related to neuropsychiatric disorders and dopaminergic endophenotypes in the brain. However, the function of its protein is still unknown. The location of ANKK1 gene in a genomic cluster conserved throughout the evolution thay may be involved in neurogenesis, and the expression of its protein in neural progenitors and its relationship with the cell cycle, have linked ANKK1 gene to neurodevelopment. ANKK1 belongs to the Receptor-Interacting Proteins family (RIP), whose members participate in the differentiation of several tissues, including muscle tissue. The finding of the location of ANKK1 in murine embryonic myotubes led us to consider the hypothesis of the possible participation of this protein in muscles origin, development and regeneration. Our results show that ANKK1 is a protein that participates in muscle biology. It is located in myogenic precursors during murine embryonic development and in adult muscle satellite cells. In addition, in vitro studies using murine and human myoblasts show a specific pattern of the dynamics of its isoforms: the isoforms ANKK1 kinase (ANKK1-k) and ANKK1 full-length (ANKK1-fl) are expressed in myoblasts and quiescent satellite cells (SCs), whereas only ANKK1-fl is present in myotubes and activated SCs. The nuclear-cytoplasmic shuttle of ANKK1 in myoblasts during early differentiation is blocked by the addition of leptomycin B, which indicates that its exit from the nucleus is mediated by exportins. In the adult muscle ANKK1 is expressed in the Fast-Twitch muscle fibers type II with glycolytic metabolism. The activation of the glycolytic pathway in murine myoblasts increases Ankk1 expression. All this confirms the relationship between the expression of ANKK1 and the glycolytic metabolism and explains the specific location of the protein in Fast-twitch muscle fibers. The location of ANKK1 in the muscles of patients with different muscular dystrophies has also been investigated. The myoblasts of patients with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) present an altered expression of ANKK1. The decrease in nuclear ANKK1 in these myoblasts is associated with a more undifferentiated cell stage, defined by the increase in the expression of PAX7. In parallel, in biopsies from patients with different muscular dystrophies, the expression of ANKK1 is associated with regenerative cell populations, that is to say, SCs and regenerating fibers. Regarding the study of its function, we have investigated the participation of ANKK1 in the cell cycle. The overexpression of the polymorphic variants of ANKK1 (A1-A2) in HeLa cells increases the rate of progression of the cell cycle, while overexpression of the catalytically inactive isoform (K51R) decreases it. In all cases, the percentage of cells that reach mitosis is reduced. All this indicates that the expression of ANKK1 affects both the progression of the cell cycle and the number of cells that complete the cycle. Finally, we have studied the kinase activity of ANKK1. Under the conditions studied, this activity has not been detected in vitro. However, given that it is a RIP kinase and its kinase domain is homologous to the rest of the members of the RIP family, we cannot rule out that ANKK1 does not present this activity. In summary, this Doctoral Thesis shows for the first time the participation of the ANKK1 protein in muscle biology from embryonic development to adult muscle. Thus, we propose ANKK1 as a candidate protein to be studied as a biomarker of muscular disease. / En la present tesi doctoral es mostra l'estudi de la proteïna Ankyrin repeat and kinase domain containing 1 (ANKK1) en el llinatge miogènic durant el desenvolupament i en l'edat adulta. El gen ANKK1 ha estat àmpliament relacionat amb trastorns neuropsiquiàtrics i endofenotips dopaminèrgics en el cervell. No obstant això, la funció de la seua proteïna és encara desconeguda. La localització del gen ANKK1 en un clúster genòmic conservat al llarg de l'evolució que podria estar implicat en neurogènesi, i l'expressió de la seua proteïna en progenitors neurals i la seua relació amb el cicle cel¿lular, han relacionat aquest gen amb el neurodesenvolupament. ANKK1 pertany a la família Receptor-interacting Proteins (RIP), els membres de la qual participen en la diferenciació de diversos teixits incloent el muscular. L'observació d'ANKK1 en miotúbuls embrionaris murins ens va portar a plantejar-nos la hipòtesi de la possible participació d'aquesta proteïna en l'origen, el desenvolupament i la regeneració muscular. Els nostres resultats mostren que ANKK1 és una proteïna que participa en la biologia muscular. Es localitza en precursors miogènics durant el desenvolupament embrionari murí i en les cèl¿lules satèl¿lit del múscul adult. A més, els estudis in vitro utilitzant mioblasts murins i humans mostren un patró específic de la dinàmica de les seues isoformes: les isoformes ANKK1 quinasa (ANKK1-k) i ANKK1 completa (ANKK1-fl) s'expressen en mioblasts i cèl¿lules satèl¿lit (SCs) quiescents, mentre que només ANKK1-fl està present en miotúbuls i SCs activades. El transport nucli-citoplasmàtic d'ANKK1 a mioblasts durant la diferenciació primerenca es bloqueja mitjançant l'addició de leptomicina B, el que indica que la seua eixida del nucli està mediada per exportines. En el múscul adult ANKK1 s'expressa en les fibres de contracció ràpida tipus II de metabolisme glicolític. L'activació de la via glicolítica en mioblasts murins incrementa l'expressió d'Ankk1. Tot això confirma la relació entre l'expressió d'ANKK1 i el metabolisme glicolític i explica la localització específica de la proteïna en fibres musculars de contracció ràpida. També s'ha investigat la localització d'ANKK1 en músculs de pacients amb diferents distròfies musculars. Els mioblasts de pacients amb distròfia muscular de Duchenne (DMD) presenten una expressió alterada d'ANKK1. La disminució d'ANKK1 nuclear en aquests mioblasts s'associa amb un estadi cel¿lular més indiferenciat, definit per l'increment d'expressió de PAX7. Paral¿lelament, en biòpsies procedents de pacients amb diferents distròfies musculars, l'expressió d'ANKK1 s'associa amb poblacions cel¿lulars regeneratives, és a dir, SCs i fibres regeneratives. En quant a l'estudi de la seua funció, s'ha investigat la participació d'ANKK1 en el cicle cel¿lular. La sobreexpressió de les variants polimòrfiques d'ANKK1 (A1-A2) en cèl¿lules HeLa incrementa la velocitat de progressió del cicle cel¿lular, mentre que la sobreexpressió de la isoforma catalíticament inactiva (K51R) la disminueix. En tots els casos, el percentatge de cèl¿lules que arriba a la mitosi està reduït. Tot això indica que l'expressió d'ANKK1 afecta tant la progressió del cicle cel¿lular com al nombre de cèl¿lules que completen el cicle. Finalment, hem estudiat l'activitat quinasa d'ANKK1. En les condicions estudiades, no s'ha detectat aquesta activitat in vitro. No obstant això, atès que és una RIP quinasa i el seu domini quinasa és homòleg a la resta dels membres de la família RIP, no podem descartar que ANKK1 presente aquesta activitat. En resum, aquesta tesi doctoral mostra per primera vegada la participació de la proteïna ANKK1 en la biologia muscular des del desenvolupament embrionari fins al múscul de l'adult. Sens dubte, ANKK1 és una proteïna candidata a ser estudiada com a biomarcador de malaltia muscular. / Rubio Solsona, E. (2018). ESTUDIO DE LA PROTEÍNA ANKK1 EN LA FIBRA MUSCULAR: IMPLICACIONES EN DISTROFIAS MUSCULARES [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/100850 / TESIS

[EN] Heart failure is a multifactorial syndrome characterized by alterations in ventricular function and cardiac chambers dilation, being a cause of increase of morbidity, mortality and health costs. Dilated and ischemic cardiomyopathies are frequent causes of this syndrome. Despite the progress in treatment of heart failure, the prognosis has not improved significantly in the last years, because of that, we need a development of novel treatment strategies, given the limited efficacy of current therapies. This syndrome can be associated to alterations in heart contraction. Endoplasmic reticulum is the major intracellular calcium storage necessary for heart contraction onset. On the other hand, ion channels regulate heart contraction and are responsible for the ion currents that determine and influence the action potential of heart muscle. In this Thesis we aimed to study, in a group of patients with heart failure, the changes existing in the structural and stress response proteins of the endoplasmic reticulum, as well as the gene expression of cardiac ion channels, relating these alterations with ventricular dysfunction of these patients. Our results showed the presence of alterations in the majority of structural and stress proteins of the endoplasmic reticulum, being the structural protein RRBP1 related to ventricular dysfunction and also to the stress protein XBP1. This evidences a specific dependency between stress and structure in this organelle and an influence of structural changes in ventricular function of patients. Additionally, we showed different expression changes of a large number of cardiac ion channels through microarrays and RNA sequencing techniques. Of these channels, down-regulation of CACNG8 related to ventricular function improvement and increased levels of KCNJ2 and KCNN3 with ventricular dysfunction in dilated cardiomyopathy. In ischemic cardiomyopathy, reduced levels of TRPM7 channel were related to a better ventricular function. Differential gene expression of this category in both cardiomyopathies, could explain the changes in the different ion currents that affect the myocardial contraction process in heart failure. In conclusion, we show alterations in the expression of two key components of cardiac muscle contraction that could provide novel basis for their study and regulation as possible therapeutic targets for the improvement of cardiac contractility in patients with heart failure. / [ES] La insuficiencia cardíaca es un síndrome multifactorial que se acompaña de alteraciones en la función ventricular y dilatación de las cámaras cardíacas, siendo causa de aumento de morbilidad, mortalidad y gasto sanitario. Las miocardiopatías dilatada e isquémica son causas muy frecuentes de este síndrome. A pesar de los avances que se han producido en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, el pronóstico no ha mejorado significativamente en los últimos años. Es por ello, que existe una necesidad de desarrollar nuevas estrategias para su tratamiento, dada la eficacia limitada de las terapias actuales. Este síndrome puede estar asociado a alteraciones en la contracción del corazón. El retículo endoplásmico es el principal almacén de calcio intracelular necesario para el inicio del proceso de contracción del corazón. Por otro lado, los canales iónicos regulan la contracción del músculo cardíaco y son responsables de las corrientes de iones que determinan e influyen sobre el potencial de acción cardíaco. En esta Tesis nos planteamos estudiar, en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca, los cambios existentes en las proteínas que conforman la estructura y participan en la respuesta a estrés del retículo endoplásmico, así como analizar la expresión génica de canales iónicos cardíacos y relacionar estas alteraciones con la disfunción ventricular de estos pacientes. Nuestros resultados muestran la presencia de alteraciones en la mayoría de proteínas estructurales y de respuesta a estrés del retículo endoplásmico, siendo RRBP1 la que presenta relaciones significativas con la disfunción cardíaca de los pacientes y también con la proteína de estrés XBP1. Ello evidencia una dependencia específica entre estructura y estrés de este orgánulo y una influencia de estas alteraciones estructurales sobre la función ventricular de los pacientes. Además, mostramos diferentes cambios de expresión en un gran número de canales iónicos cardíacos mediante microarrays y secuenciación de ARN. De estos canales, en la miocardiopatía dilatada encontramos que los niveles reducidos de CACNG8 se relacionan con una mejora en la función y los niveles aumentados de KCNJ2 y KCNN3 se relacionan con una mayor disfunción ventricular. En el caso de estas alteraciones en la miocardiopatía isquémica, los niveles reducidos del canal TRPM7 favorecen una mejora de la función del ventrículo izquierdo. La expresión génica diferencial de esta categoría en ambas miocardiopatías, podría explicar las alteraciones en las diferentes corrientes iónicas que afectan al proceso de contracción del miocardio en la insuficiencia cardíaca. En conclusión, demostramos la presencia de alteraciones en dos componentes clave para la contracción del miocardio que pueden proporcionar nuevas bases para su estudio y regulación como diana de posibles tratamientos para la mejora de la alteración en la contractilidad del corazón en pacientes con insuficiencia cardíaca. / [CA] La insuficiència cardíaca és una síndrome multifactorial que s'acompanya d'alteracions en la funció ventricular i dilatació de les cambres cardíaques, a més de ser causa d'augment de morbiditat, mortalitat i cost sanitari. Les miocardiopatíes dilatada i isquèmica són causes molt freqüents d'esta síndrome. A pesar dels avanços que s'han produït en el tractament de la insuficiència cardíaca, el pronòstic no ha millorat significativament en els últims anys. És per això que hi ha una necessitat de desenvolupar noves estratègies per al seu tractament, donada l'eficàcia limitada de les teràpies actuals. Esta síndrome s'associa amb alteracions en la contracció del cor. El reticle endoplàsmic és el principal magatzem de calci intracel·lular necessari per a l'inici del procés de contracció del cor. D'altra banda, els canals iònics regulen la contracció del múscul cardíac i són responsables dels corrents d'ions que determinen i influïxen sobre el potencial d'acció cardíac. En esta Tesi ens plantegarem estudiar, en un grup de pacients amb insuficiència cardíaca, els canvis existents en les proteïnes que conformen l'estructura i participen en la resposta a estrés del reticle endoplàsmic, així com analitzar l'expressió gènica de canals iònics cardíacs i relacionar estes alteracions amb la disfunció ventricular dels pacients. Els nostres resultats mostren la presència d'alteracions en la majoria de proteïnes estructurals i de resposta a estrés del reticle endoplàsmic, sent la proteína estructural RRBP1 la que presenta relacions significatives amb la disfunció cardíaca dels pacients i també amb la proteïna d'estrés XBP1. Aixó evidencia una dependència específica entre estructura i estrés d'este orgànul i una influència d'estes alteracions estructurals sobre la funció ventricular dels pacients. A més, mostrem diferents canvis d'expressió en un gran nombre de canals iònics cardíacs per mitjà de microarrays i sequenciació d'ARN. D'estos canals, trobem que els nivells reduïts de CACNG8 es relacionen amb una millora en la funció i els nivells augmentats de KCNJ2 i KCNN3 es relacionen amb una major disfunció ventricular en la miocardiopatía dilatada. En el cas d'estes alteracions en la miocardiopatía isquèmica, els nivells reduïts del canal TRPM7 afavorixen una millora de la funció del ventricle esquerre. L'expressió gènica diferencial d'esta categoria en ambdós miocardiopatíes, podria explicar les alteracions en els diferents corrents iònics que afecten el procés de contracció del miocardi en la insuficiència cardíaca. En conclusió, demostrem la presència d'alteracions en dos components clau per a la contracció del miocardi que poden proporcionar noves bases per al seu estudi i regulació com a diana de possibles tractaments per a la millora de l'alteració en la contractilitat del cor en pacients amb insuficiència cardíaca. / Ortega Gutiérrez, A. (2016). Bases genómicas y celulares de la contracción ventricular. Papel del retículo endoplásmico y los canales iónicos en la insuficiencia cardiaca humana [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/68491 / TESIS

Objetivo: Demostrar el efecto inhibidor del extracto etanólico de Cyperus rotundus (Piri-Piri) sobre la contractibilidad de la fibra uterina in vitro en ratas albinas. Método: Estudio de tipo experimental, diseño pre clínico. La muestra de estudio estuvo constituida por 15 ratas cepa Holtzman albinas con peso entre 250-300gr. Previo al experimento se estrogenizó a cada rata con cipionato de estradiol 0,1mg/kg IM. Luego, se extrajo en total 30 cuernos de útero de rata, los cuales se colocaron en el equipo de órgano aislado (Modelo LE 1-046) para el registro de los componentes de la contracción: intensidad, frecuencia y duración, obtenidas a través de la estimulación con oxitocina 0.01UI; posterior a ello, se administró secuencialmente las diferentes dosis del extracto etanólico de Cyperus rotundus (Piri-Piri): 0,5mg/ml, 1mg/ml, 10mg/ml, 50mg/ml, 100mg/ml y 200mg/ml, siendo el tiempo de estabilización entre cada dosis de 60 minutos con lavados de solución tyrode cada 10 minutos. Los datos obtenidos se analizaron en el programa Statistics SPSS versión 22.0, se utilizaron las pruebas de Wilconxon para comparación de medianas de cada componente de la contracción, la prueba Kruskal-Wallis para comparación de medianas de los porcentajes de reducción y la prueba Post Hoc de Dunn para comparaciones múltiples entre las diferentes concentraciones. Resultados: Para el primer componente de la contracción, se observó una disminución de la intensidad mediana a partir de la dosis 1mg/ml de Cyperus rotundus (Piri-Piri) con un porcentaje de reducción de 1.6%, evidenciándose un mayor efecto a medida que las dosis aumentan logrando una disminución completa de la intensidad para las concentraciones 100mg/ml y 200mg/ml de Cyperus rotundus con un porcentaje de reducción de 85.3% y 98.2%, respectivamente; de igual forma se observó para el componente duración, observándose un efecto tocolítico a partir de la dosis 1mg/ml con porcentaje de reducción de 3.7%, siendo mayor a dosis más altas, así para la dosis 100mg/ml y 200mg/ml la disminución de la duración fue completa con porcentajes de reducción de 86,6% y 98,7%, respectivamente Al analizar el componente frecuencia, se observó disminución de la frecuencia mediana desde la primera dosis (0,5mg/ml) con reducción de 12.1%, además se obtuvo una inhibición completa de la frecuencia a dosis de 100mg/ml y 200mg/ml con porcentajes de reducción de 92,2% y 98,7%., respectivamente. Tanto para el componente intensidad como duración, se evidenció diferencia significativa (p<0.05) a partir de la dosis 10mg/ml del Cyperus rotundus (Piri-Piri), mientras que para la frecuencia la diferencia significativa (p<0.05) fue a partir de la dosis 0.5mg/ml. Al comparar los porcentajes de reducción de intensidad, duración y frecuencia, se constató que existe diferencia significativa entre las diferentes concentraciones para los porcentajes de reducción de cada componente (p<0.05). Asimismo, al realizar comparaciones entre cada grupo de concentraciones de Cyperus rotundus (Piri-Piri) según los tres componentes, se encontró que la dosis necesaria para obtener una reducción significativa fue 10mg/ml para intensidad, 50mg/ml para duración y frecuencia. Conclusión: El extracto etanólico del Cyperus rotundus (Piri-Piri) presenta efecto inhibidor de manera dosis dependiente sobre la contractibilidad de la fibra uterina in vitro en ratas. / Tesis

El concreto es uno de los materiales más utilizados en el mundo de la construcción, de las cuales cada material en la mezcla depende de la resistencia que se requiera de acuerdo al análisis estructural. Dentro del proceso de producción de concreto debemos garantizar que el cemento reaccione químicamente y desarrolle la resistencia para la cual fue diseñada, para esto es importante mantenerlo hidratado en ese tiempo mediante el proceso de curado. Una técnica aún no tan conocida es el auto-curado del concreto, por lo cual es una necesidad saber cuál es su influencia en el desarrollo de la resistencia y en la disminución del porcentaje de agrietamiento del concreto en estado plástico. El objetivo de esta tesis es determinar la influencia que tiene el reemplazar un cierto porcentaje de ladrillo triturado como reemplazo del agregado grueso; evaluando la resistencia a la compresión, resistencia a la flexión, y el agrietamiento por contracción plástica del concreto. Se desarrolló con 3 diferentes porcentajes de reemplazo de ladrillo triturado que son: 15%, 21%, 27% del peso del agregado grueso para la resistencia a la compresión (f’c) de 280 kg/cm2. Se concluyó que reemplazo del agregado grueso por ladrillo triturado es efectivo cuando es usado hasta un máximo de 21%. Los resultados obtenidos son óptimos y viables en el tiempo, mostrándonos un aumento en la resistencia a la compresión, resistencia a la flexión y la disminución del porcentaje de fisuras en estado plástico. / Concrete is one of the most used materials in the world of construction, of which each material in the mixture depends on the strength required according to the structural analysis. Within the concrete production process, we must ensure that the cement reacts chemically and develops the resistance for which it was designed, for this it is important to keep it hydrated at that time through the curing process. A technique not yet so well known is the self-curing of concrete, so it is a necessity to know what its influence is in the development of resistance and in the reduction of the percentage of cracking of concrete in the plastic state. The objective of this thesis is to determine the influence of replacing a certain percentage of crushed brick as a replacement for coarse aggregate; evaluating the compressive strength, flexural strength, and cracking by plastic shrinkage of concrete. It was developed with 3 different percentages of crushed brick replacement that are: 15%, 21%, 27% of the weight of the coarse aggregate for the compressive strength (f’c) of 280 kg / cm2. It was concluded that replacement of coarse aggregate with crushed brick is effective when used up to a maximum of 21%. The results obtained are optimal and viable over time, showing an increase in compressive strength, flexural strength and a decrease in the percentage of cracks in the plastic state. / Tesis

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¿Es posible abordar cuestiones pictóricas en Kandinsky en función del tiempo más bien que del espacio?, ¿cómo puede el tiempo ser la medida de un trabajo de Kandinsky cuando lo pictórico se manifiesta básicamente por una extensión sobre un soporte material?En Cours du Bauhaus, una recopilación de anotaciones de Kandinsky, aparecen términos como origen, transformación, adaptación, movimiento, evolución, etc. Son conceptos extraídos de estudios y experimentos vinculados con las ciencias de la naturaleza. Kandinsky traslada los resultados de la experimentación sobre las transformaciones que se dan en los organismos vivos al trabajo pictórico. Manuscritos de Kandinsky publicados recientemente confirman su interés por las teorías evolucionistas. Kandinsky conocía los principios postulados por Darwin. Si bien parece que acepta la idea darwiniana de un antepasado común, en un texto de Punkt und Linie afirmará que las leyes que rigen las semejanzas formales en los seres vivos no son directamente aplicables al trabajo artístico.En una anotación de Cours du Bauhaus destaca la importancia del vitalismo, una doctrina que sostiene que los fenómenos vitales poseen un carácter singular y específico que les aleja de toda concepción que los reduce a fenómenos mecánicos o físico-químicos. La referencia bibliográfica de este apunte es Die Kultur der Gegenwart, la misma publicación de la que extrae algunos de los esquemas que aparecen en Punkt und Linie. Es la única vez que aparece el nombre de Henri Bergson en un texto de Kandinsky.Kandinsky elabora un sistema de representación a partir de unos escritos teóricos que ven en el cambio la realidad más profunda de las cosas, una gramática formal en la que la evolución de la forma sustituya a cada una de las formas realizadas una a continuación de otra, y en la que en el movimiento haya más que en las sucesivas posiciones de un móvil. La teoría darwiniana de la selección natural intentaba explicar la adaptación de las especies al medio. Kandinsky definirá unas leyes que regulen la adaptación de los elementos formales entre sí. Una forma es el resultado de una mutua adaptación entre lo material y lo psicológico. Kandinsky introduce en algunos de sus trabajos un artificio que suscita movimiento: el péndulo, un aparato que se adapta perfectamente a los mecanismos que nuestro intelecto usa para reproducir el movimiento. El péndulo se adecua al yo interior del observador, lugar donde se da el tiempo verdadero, nunca fuera de éste. El péndulo es, en el sistema kandinskyano, el elemento formal paradigmático del movimiento.La gramática kandinskyana no se basa en unas leyes que requieran un conocimiento previo. Los contornos de los elementos formales son lo suficientemente permeables para que nuestro yo inserte su acción y los modifique según sus necesidades. Kandinsky no pretende mostrarnos unos acontecimientos, sino que asistamos a ellos; no debemos observar algo que acontece delante nuestro, porque lo que acontece ante nosotros somos nosotros mismos. Presenciamos un balanceo entre dos extremos aparentemente opuestos; a continuación presenciamos el cambio, nos instalamos en el movimiento. Es el momento de la adaptación recíproca entre nuestro tiempo y el de la composición. El lenguaje kandinskyano, basado en la acción, se conjuga en presente.Concluiremos que dibujo de Kandinsky no es la representación de algo estable, sino una sucesión de vistas: el resultado de un esfuerzo para situarse en el devenir. Aunque estamos sobre un soporte material, las formas todavía no han perdido su contacto con el movimiento. Los elementos formales que percibimos se dan en el devenir. Son dibujos que se hunden más en una dimensión temporal que espacial: duran porque los hacemos durar en nuestra duración. Concluiremos, también, que Essai sur les données immédiates de la conscience, "Introduction à la métaphysique" y L'Évolution créatrice, escritos de Bergson, son fuentes primarias que configuran el trabajo de Kandinsky. / It is possible to raise pictorial questions in Kandinsky depending on the time rather than the space? How can time be the measure of a Kandinsky work when the pictorial becomes basically apparent by an extension on a material support?In Cours du Bauhaus, a compilation of Kandinsky notes, appear terms such origin, transformation, adaptation, movement, evolution, etc. There are concepts extracted from studies and experiments linked with natural sciences. Kandisnky transfers the results of the experimentation about transformations that arise in alive organisms in pictorial work. Kandinsky manuscripts recently published, confirm his interest about evolutionist theories. Kandinsky knew the principles proposed by Darwin. Although seems that he accepts the Darwinian idea of a common ancestor, in a text of Punkt und Linie will assert that laws that govern the formal similarities between living beings, are not directly applicable in artistic work. In a Cours du Bauhaus note emphasizes the importance of the vitalism, a doctrine that supports that vital phenomenons have a singular and specific character that moves away every conception that reduces to mechanical or physic-chemical phenomenons. The bibliographic reference of this note is Die Kultur der Gegenwart, the same publication of which he extracts some of the outlines that appear in Punkt und Linie. It is the only time that appears the name of Herni Bergson in a Kandinsky text.Kandinsky develops a representation system from a theoretical writings that see in the change the deeper reality of things, a formal grammar in which evolution form will substitute each forms made one following the other, and in which the movement has more than in the successive positions of a mobile. Darwinian natural selection theory, tried to explain species adaptation to environment. Kandisnky will define laws which will regulate adaptation between formal elements. One shape is the result of a mutual adaptation between the material and the psychological. Kandinsky introduces in some of his works a device that causes movement: the pendulum, a device that fits perfectly to the mechanisms that our intellect uses to reproduce movement. The pendulum is adapted to the observer's interior self, a place where the given time is true, never outside this one. The pendulum is in the Kandinskyan system, the paradigmatic formal element of the movement.Kandinskyan grammar is not based in laws that require a previous knowledge. The outlines of the formal elements are enough permeable to make one self insert its action and modify it according to his needs. Kandinsky does not pretend to show us some events but to attend them; we do not have to observe something that happens in front of us, because what happens in front of us is ourselves. We witness a swing between two ends apparently opposites, then we witness the change, we are in the movement. Is the moment of the reciprocal adaptation between our and the composition time. Kandinskyan language, based on the action, combines in present.We will conclude saying that a Kandinsky drawing is not a representation of something steady but a views succession: the result of an effort placed in the future. Although we are on a material support, the shapes had not lost their contact with movement yet. The formal elements we perceive are given in the future. Are drawings that sink in a temporal dimension rather than a space dimension: they last because we make them last in our duration. We will end also saying: Essai sur les données immédiates de la conscience, "Introduction à la métaphysisque" and L'Évolution créatice, Bergson documents, are primary sources that configure Kandinsky work.

Desde que L.A. Zadeh presentó la teoría de conjuntos difusos en 1965, esta se ha usado en una amplia serie de áreas de las matemáticas y se ha aplicado en una gran variedad de escenarios de la vida real. Estos escenarios cubren procesos complejos sin modelo matemático sencillo tales como dispositivos de control industrial, reconocimiento de patrones o sistemas que gestionen información imprecisa o altamente impredecible. La topología difusa es un importante ejemplo de uso de la teoría de L.A. Zadeh. Durante años, los autores de este campo han buscado obtener la definición de un espacio métrico difuso para medir la distancia entre elementos según grados de proximidad. El presente trabajo trata acerca de la bicompletación de espacios casi-métricos difusos en el sentido de Kramosil y Michalek. Sherwood probó que todo espacio métrico difuso admite completación que es única excepto por isometría basándose en propiedades de la métrica de Lévy. Probamos aquí que todo espacio casi-métrico difuso tiene bicompletación usando directamente el supremo de conjuntos en [0,1] y límites inferiores de secuencias en [0,1] en lugar de usar la métrica de Lévy. Aprovechamos tanto la bicompletitud y bicompletación de espacios casi-métricos difusos como las propiedades de los espacios métricos difusos y difusos intuicionistas para presentar varias aplicaciones a problemas del campo de la informática. Así estudiamos la existencia y unicidad de solución para las ecuaciones de recurrencia asociadas a ciertos algoritmos formados por dos procedimientos recursivos. Para analizar su complejidad aplicamos el principio de contracción de Banach tanto en un producto de casi-métricas no-Arquimedianas en el dominio de las palabras como en la casi-métrica producto de dos espacios de complejidad casi-métricos de Schellekens. Estudiamos también una aplicación de espacios métricos difusos a sistemas de información basados en localidad de accesos. / Castro Company, F. (2010). Fuzzy Quasi-Metric Spaces: Bicompletion, Contractions on Product Spaces, and Applications to Access Predictions [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/8420 / Palancia