Submitted by Emanuel Varela Cardoso (emanuel.varela@ufcg.edu.br) on 2018-09-26T18:52:42Z No. of bitstreams: 1 ANA PAULA TRINDADE ROCHA – TESE (PPGEP) 2006.pdf: 2605471 bytes, checksum: 29c8f1076e79512504affafce03e4657 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-26T18:52:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ANA PAULA TRINDADE ROCHA – TESE (PPGEP) 2006.pdf: 2605471 bytes, checksum: 29c8f1076e79512504affafce03e4657 (MD5) Previous issue date: 2006-12-22 / CNPq / O presente trabalho teve como objetivo estudar o recobrimento contínuo de grânulos de quebra pedra em leito de jorro. Os grânulos foram obtidos a partir do processo de granulação por via úmida do extrato seco de quebra pedra, utilizando como ligante o PVPK30. Utilizou-se um recobridor em leito de jorro de configuração tronco-cilíndrica, construído em acrílico com base cônica de 60o, diâmetro da coluna de 15 cm, altura de 45 cm e diâmetro de entrada do ar de 3,0 cm. A suspensão polimérica a base de Eudragit foi atomizada sobre o leito de partículas, através do bico atomizador de duplo-fluido, localizado na parte superior da coluna. Trabalhou-se com uma carga de grânulos de 0,4 kg formada por partículas cuja distribuição granulométrica variou de 1,7 a 3,35 mm. Inicialmente, foi realizado o levantamento das curvas características e a partir dos resultados destas, juntamente com os resultados dos testes preliminares de recobrimento elaborou-se um planejamento experimental 23 com 6 pontos axiais e três repetições no ponto central, totalizando 17 experimentos de recobrimento. As variáveis operacionais foram: pressão de atomização, vazão de suspensão de recobrimento e temperatura do ar de secagem. Os resultados experimentais permitiram investigar as variáveis respostas: eficiência de recobrimento, crescimento relativo das partículas, índice de aglomerados e taxa de evaporação. A eficiência do processo variou de 40,78 a 93,19 %, o crescimento relativo de 7,31 a 15,86 %, o índice de aglomerado de 0 a 38,82% e a taxa de evaporação de 3,16 g/min a 10,9 g/min. O planejamento experimental forneceu modelos estatisticamente significativos para o índice de aglomerados e crescimento de partículas. Quanto à taxa de evaporação o modelo obtido além de estatisticamente significativo, foi também preditivo. Foram realizados ensaios de dissolução para avaliar o filme de recobrimento nos experimentos com maior eficiência, com menor eficiência e no ponto central. O principio ativo avaliado nesses testes foi o teor de flavonóides totais. Os resultados reforçam a importância do estudo da dissolução in vitro e que o processo de revestimento em leito de jorro é uma alternativa viável para modificação do perfil de liberação de formas farmacêuticas granulares. / The present work aimed to study the continuous coating process of stone breaker (Phylanthus niruri L.) granules in spouted bed. The granules were obtained from the granulation process, through humid via of stone breaker’s dry extract, in which the PVP-K30 was utilized as a binder. It was used a cone-cylindrical spouted bed coater, built of Plexiglass, whose dimensions were: angular base of 60o, column diameter of 5cm, column height of 45cm and inlet orifice diameter of 3.0 cm. The aqueous polymeric suspension of Eudragit was sprayed on the particles bed through the double-fluid atomizer nozzle located at the top the bed. The experiment carried out granules of 0.4kg formed by particles whose granulometric distribution varied from 1.7 to 3.35 mm. Initially, the characteristic curves had been analyzed and then, after these results were taken into consideration along with the coating preliminary tests, a 23 factorial design - with 3 central points and 6 axial points, 17-run full factorial design - was employed to evaluate the effects of the operational variables on the coating process. The independent variables studied were the air pressure of atomization, flow rate of suspension and the air inlet temperature. The responses analyzed were the process efficiency, the particles growth, the agglomeration index and the evaporation rate. The process efficiency varied from 40.78 to 93.19%, the relative growth from 7.31 to 15.86%, the agglomeration index from 0 to 38.82% and the evaporation rate from 3.16 to 10.9 g/min. The factorial design provided statistically significant models to the agglomeration index and the particles growth. As for the evaporation rate, besides being statistically significant, the model obtained was also predictive. Dissolution tests were carried out to analyze the coating film in the runs with lower and higher efficiency and with central point. The active ingredient evaluated in these tests was the total flavonoids content. The results point out the importance of the in vitro dissolution study and also that the coating process in spouted bed is a viable alternative to the profile modification in the granular pharmaceutic form’s release.

Submitted by Gabriela Lopes (gmachadolopesufpel@gmail.com) on 2018-07-10T17:45:09Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Versão Final.pdf: 2650724 bytes, checksum: 0735a2bb9f056999c0b6a14b82b893b4 (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2018-07-16T17:00:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação Versão Final.pdf: 2650724 bytes, checksum: 0735a2bb9f056999c0b6a14b82b893b4 (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2018-07-16T17:36:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação Versão Final.pdf: 2650724 bytes, checksum: 0735a2bb9f056999c0b6a14b82b893b4 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-16T17:36:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação Versão Final.pdf: 2650724 bytes, checksum: 0735a2bb9f056999c0b6a14b82b893b4 (MD5) Previous issue date: 2015-12-07 / Anacauíta (Schinus molle L.) é uma espécie arbórea de ocorrência nativa no Rio Grande do Sul, pioneira de pequeno porte, com importância ecológica, bioquímica e farmacológica, contudo suas sementes apresentam dormência, fato que dificulta a produção de mudas em escala comercial. Este trabalho objetivou avaliar métodos de superação de dormência das sementes de S. molle de um lote com 15 meses de armazenamento em câmara fria seca e germinação inicial de 5% quando submetidas a tratamento para superação de dormência com ácido sulfúrico por 160 minutos, utilizando diferentes tempos de escarificação mecânica (150, 300, 450 e 600 segundos) em escarificador elétrico equipado com lixa grão 80. O tratamento de 150 segundos de escarificação mecânica proporcionou maior percentual de germinação (61%), menor número de sementes mortas e plântulas anormais, maior massa seca e comprimento de plântulas aos sete dias, maior embebição e maior índice de velocidade de emergência (2,28). Para a produção de mudas desta espécie foram testados dois volumes de tubetes (100 e 175 mL) e quatro níveis de adubação com fertilizante de liberação controlada (FLC) Osmocote Plus, em um experimento fatorial 2 x 4. Os níveis de adubação com FLC foram zero, quatro, oito e doze gramas por litro de substrato. Os resultados quanto aos parâmetros de crescimento e qualidade de mudas, onde foram avaliados altura, diâmetro do coleto, número de folhas, relação altura/diâmetro do coleto, massa seca da raiz, massa seca da parte aérea, massa seca total, relação massa seca da parte aérea e massa seca da raiz, volume de raiz, índice de qualidade de Dickson, índice de clorofila, teor de clorofila a, clorofila b e carotenoides ao longo de 120 dias após a emergência das plântulas, revelou que o tubete de 175 mL e a dosagem de oito gramas de FLC por litro de substrato foi superior aos demais tratamentos por produzir mudas de anacauíta de alta qualidade. / Anacauita (Schinus molle L.) is arborea, native species in a Rio Grande do Sul small pioneer with ecological, biochemical and pharmacological importance, but its seeds present dormancy , a fact that hinders the production of seedlings on a commercial scale. This study aimed at evaluating methods of overcoming seed dormancy of S. molle of a batch of 15 months of storage in dry cold chamber and 5% germination when undergoing treatment to overcome dormancy with sulfuric acid for 160 minutes, using different times mechanical scarification (150, 300, 450 and 600 seconds) in electric scarifier equipped with 80 grit sandpaper. Treatment of 150 seconds of mechanical scarification showed higher germination percentage (61%), fewer dead seeds and abnormal seedlings, imbibition largest and most emergency velocity index (2.28). For the production of seedlings of this species were tested two volumes of tubes (100 and 175 mL) and four levels of fertilizer controlled release fertilizer (CRF) Osmocote Plus in 2 x 4 factorial experiment. Nutrient levels were CRF zero, four, eight and twelve grams per liter of substrate. The results regarding the growth parameters and quality seedlings, which were assessed height, stem diameter, number of leaves, height / stem diameter, root dry mass, dry mass of shoots, total dry matter, dry weight ratio of shoot and root dry mass, root volume, Dickson quality index, chlorophyll index, chlorophyll content a, chlorophyll b and carotenoids over 120 days after seedling emergence, revealed that the plastic tube 175 ml and the dose of CRF eight grams per liter substrate was superior to the other treatments for producing seedlings of high quality anacauita.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:27:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Resveratrol (3, 4, 5-trihidroxiestilbeno) é um polifenol produzido por uma grande variedade de plantas em resposta ao estresse e encontrado predominantemente em cascas de uvas. Este princípio ativo apresenta vários benefícios à saúde, como a capacidade antioxidante, relacionada à prevenção de diversos tipos de câncer e do envelhecimento precoce da pele. No entanto, apresenta baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral, o que torna interessante sua aplicação tópica. O principal objetivo deste trabalho foi a incorporação de resveratrol em hidrogéis poliméricos para obtenção de um sistema de liberação utilizado topicamente contra o desenvolvimento de desordens cutâneas, como o envelhecimento cutâneo e o câncer de pele. As matrizes poliméricas compostas por poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP), poli(etileno glicol) (PEG) e ágar ou PVP e propano-1,2,3-triol (glicerina) e irradiadas a 20 kGy foram caracterizadas pelos ensaios de fração gel e intumescimento; sua biocompatibilidade preliminar foi avaliada in vitro por meio do ensaio de citotoxicidade utilizando o método de incorporação do vermelho neutro. Devido à baixa solubilidade do resveratrol em água, verificou-se o efeito da adição de 2% de etanol às matrizes. Todas as matrizes estudadas, contendo ou não álcool, apresentaram alto grau de reticulação, capacidade de intumescimento e não apresentaram toxicidade em ensaio preliminar de biocompatibilidade. Os dispositivos foram obtidos pela incorporação de resveratrol nas matrizes poliméricas, realizada de forma direta e indireta, ou seja, antes e após irradiação, respectivamente. Os dispositivos obtidos pelo método direto foram submetidos aos ensaios de fração gel, intumescimento e citotoxicidade e apresentaram-se semelhantes às respectivas matrizes. Os dispositivos contendo 0,05% de resveratrol obtidos pelo método direto e os dispositivos contendo 0,1% de resveratrol obtidos pelo método indireto foram submetidos ao ensaio de cinética de liberação durante 24 h. A quantificação do resveratrol liberado foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Apenas os dispositivos obtidos pelo método indireto apresentaram capacidade de liberar o resveratrol incorporado, que apresentou capacidade antioxidante após liberação. / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-25T16:19:05Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-26T12:41:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-26T12:41:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia Palmerston Mendes - 2012.pdf: 4748282 bytes, checksum: 95e0ba08ba139d722a516556a62d965e (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-09-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Nanostructured polymeric and lipid systems are capable of improving therapeutic index of encapsulated drugs, especially when it comes to antitumor drugs. In this work, co-encapsulation of paclitaxel (PTX) and genistein (GEN) was obtained by developing a multilayered nanocarrier for controlled release of drugs. Nanocapsules (NC) encapsulating PTX were obtained by interfacial deposition of preformed polymer method. They were further coated with a phospholipid bilayer entrapping GEN and their physical-chemical properties were characterized. Coated nanoparticles presented an entrapment efficiency of about 98% for both drugs. Particles were in the range of 150 nm and showed a monomodal distribution. Multiple light scattering analyses presented an increase of only 2% of the backscattering profile both in the top and in the bottom of the sample, indicating a slight sedimentation and creaming behaviors, both reversible phenomena. In vitro drug release showed that GEN was completely released within 48 hours, whereas in that same period, less than 10% of PTX was released and reached almost 70% after 60 days of analysis. The results suggest that we have developed a biodegradable device for a sustained release of GEN and PTX in different stages. In vivo antitumor activity assays with Ehrlich ascites tumor (EAT) bearing mice evaluated intra-tumoral administration of the developed formulation in three different concentrations of PTX in the presence or absence of GEN. Results presented more than 90% tumor inhibition in EAT-bearing mice compared to the control group when a dose of nanostructured PTX about 5 times lower than the equivalent dose used in conventional chemotherapy was used. When a low dose of PTX (0.2 mg/kg/day) was used in the treatment, 11% tumor inhibition was achieved, but when associated with a dose of 12 mg/kg/day of GEN, there was 44% tumor inhibition and a decrease of about 58% in VEGF levels compared to animals treated with blank nanoparticles. The antiangiogenic effect of GEN was evident when associated with PTX, inhibiting formation of new vascular network formed by tortuous and congested vessels in peritoneal region of mice when compared with groups treated only with PTX. Co-encapsulation of GEN and PTX in a controlled-release multicompartimental nanosystem promoted additive effect of antiangiogenic activity associated with antitumor effect, intending to be a formulation with high potential for anticancer treatment. / Sistemas poliméricos e lipídicos nanoestruturados são capazes de melhorar o índice terapêutico dos fármacos encapsulados, principalmente quando se trata de fármacos antitumorais. Neste trabalho a co-encapsulação do paclitaxel (PTX) e da genisteína (GEN) foi obtida através do desenvolvimento de nanocápsulas poliméricas (NC) recobertas por bicamada lipídica para a liberação controlada desses fármacos. NC contendo PTX encapsulado foram obtidas através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Em seguida, as NC foram recobertas por bicamada lipídica contendo GEN e suas propriedades físicoquímicas foram caracterizadas. As NC recobertas mostraram eficiência de encapsulação de aproximadamente 98% para ambos os fármacos, apresentandose na faixa de 150 nm, com distribuição monomodal. Análise das NC recobertas por multiple light scattering a 25 °C por 24 horas apresentou aumento de apenas 2% no perfil de backscattering tanto no topo quanto no fundo da amostra, indicando sutil sedimentação e cremagem, ambos fenômenos reversíveis. A cinética de liberação in vitro mostrou que a GEN foi completamente liberada nas primeiras 48 horas, enquanto que nesse mesmo período, menos de 10% do PTX foi liberado, atingindo 70% de liberação após 60 dias de análise. Esses resultados demonstram a obtenção de um dispositivo biodegradável para liberação controlada de GEN e PTX em diferentes estágios. Nos ensaios de atividade antitumoral in vivo em camundongos portadores do tumor ascítico de Ehrlich, foi avaliada a administração intra-tumoral da formulação desenvolvida com 3 concentrações diferentes de PTX na presença ou ausência de GEN. A inibição de mais de 90% do tumor comparada a um grupo controle foi alcançada com uma dose de PTX cerca de 5 vezes menor que a dose equivalente utilizada na quimioterapia convencional com PTX. Quando uma baixa dose de PTX (0,2 mg/kg/dia) foi usado para o tratamento, foi obtida uma inibição tumoral de 11%, mas, quando associada a uma dose de 12 mg/kg/dia de GEN, houve 44% de inibição do tumor e uma diminuição de cerca de 58% nos níveis do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) em comparação com animais tratados com nanopartículas sem fármaco. O efeito antiangiogênico da GEN foi evidente quando associada ao PTX, inibindo a formação de nova rede vascular formada por vasos tortuosos e congestos na região peritoneal quando em comparação com grupos tratados apenas com PTX. A co-encapsulação de GEN e PTX em um nanosistema multicompartimental de liberação controlada promoveu efeito combinado da atividade antiangiogênica aliada à atividade antitumoral, mostrando-se uma formulação com grande potencial para tratamento antineoplásico.

A hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) é um éter de celulose que possui estrutura variável dependendo da quantidade de grupos metila, apolares, e hidroxipropoxila, polares, inseridos na cadeia polimérica celulósica. A polaridade do polímero é controlada através da quantidade de grupos metila (DS) e de hidroxipropoxila (MS) e afeta as propriedades de filmes poliméricos finos e espessos, além de alterar as características de liberação controlada de princípios ativos (neste caso nicotina) incorporados em filmes de HPMC, reticulados através de uma reação de esterificação com ácido cítrico. Com exceção do polímero com baixo DS e alto MS (e por consequência mais polar), filmes finos apresentam valores de energia superficial próximos aos de poliestireno ou poli(metacrilato de metila) (~41 mJ/m/2), indicando forte orientação molecular dos grupos metila ao ar, de acordo com um modelo apresentado. Esta orientação favoreceu as interações com o ar, que se organizou na superfície, formando pequenas cavidades superficiais, de acordo com imagens de microscopia de força atômica (AFM). Apesar de seguirem a mesma ordem de acordo com a polaridade dos polímeros, os valores de energia superficial observados para filmes espessos foram mais elevados, devido a uma menor quantidade de grupos metila orientados ao ar, acarretados por uma maior interação intermolecular no \"bulk\" do filme polimérico e uma consequente diminuição nos graus de liberdade da molécula polimérica. Um modelo para a estrutura de filmes espessos é proposto, no qual a variação nos valores de DS e MS explica as diferentes estruturas superficiais observadas em imagens de AFM. A incorporação de nicotina em filmes espessos também sofre influência dos valores de DS e MS; uma maior incorporação do princípio ativo foi observada em maiores DS e menores MS. A liberação controlada do princípio ativo também é influenciada por esses fatores estruturais, porém o pH do meio externo também é um fator a ser considerado: somente em pHs maiores que 8,8, onde a nicotina se encontra majoritariamente na sua forma neutra/desprotonada, pode-se observar uma cinética mais lenta e controlada para o polímero de maior MS e menor DS. A força iônica também influencia a cinética de liberação, porém em uma extensão muito menor que uma variação no pH. Os resultados obtidos também foram analisados segundo o modelo de liberação de Korsmeyer-Peppas, que quantifica a interação princípio ativo-matriz polimérica e descreve o mecanismo de liberação através do parâmetro difusional n. Ao final, baseado nos resultados obtidos, pode-se recomendar para uso tópico o polímero J, com menor DS e maior MS, como sendo o mais indicado para Terapia de Reposição de Nicotina (TRN), devido à sua liberação quantitativa e em velocidades mais lentas, possuindo a menor retenção de nicotina ao final do processo dentre os polímeros estudados; em casos de peles fortemente oleosas, mais alcalinas, a indicação do polímero E, com maior DS e menor MS, é recomendada pela sua capacidade de liberar uma maior quantidade de princípio ativo quando em pHs mais elevados. / Hydroxypropyl-methyl-cellulose (HPMC) is a cellulose ether with variable structure, depending on the amount of methyl groups, with apolar characteristics, and hydroxypropyl groups, with polar characteristics, inserted on the polymer backbone chain. The polymer polarity is controlled through the amount of methyl (DS) and hydroxypropyl (MS) groups, and affects the properties of thin and thick polymer films, as well as impacts the active principle release rate (in this case, nicotine) from HPMC polymer films, crosslinked through a esterification reaction with citric acid. With exception of the polymer with low DS and high MS (and consequently, more polar), thin films present surface energy values close to those determined for polystyrene or poly(methyl-methacrylate) (~41 mJ/m2), indicating strong orientation of the methyl groups to the air, according to a proposed model. This orientation favored the interactions with the air, which has been organized at the surface, forming small superficial cavities, according to Atomic Force Microscopy (AFM) images. Despite following the same pattern according to the polymer\'s polarities, values of surface energy observed for thick films were higher, due to a lower amount of methyl groups oriented to the air, driven by a higher interchain interaction in the bulk polymer film and consequent lowering in the polymer molecule degrees of freedom. A model to the thick films structure has been proposed, where the variation in the values of DS and MS explains the differences observed in the AFM images. Nicotine incorporation in thick films is also influenced by the values of DS and MS; a higher incorporation of the active principle has been observed in higher DS and lower MS. The active principle\'s controlled release is influenced by these structural parameters as well, although the medium\'s pH should also be considered: only at pHs higher than 8,8, where nicotine can be found mostly at its neutral/non-protonated form, a slower and controlled release can be observed for the polymer with higher MS and lower DS. The ionic strength influences the release kinetics too, but in a much minor extension than the medium pH does. The results obtained were analyzed using the Korsmeyer-Peppas model, which quantifies the active principle-polymer matrix interaction and describes the release mechanism through the diffusional parameter n. At the end, based on the results obtained, the polymer J, with higher MS and lower DS, can be the most indicated for Nicotine Replacement Therapy (NRT), due to its quantitative release and at lower rates and constant amounts over time, allowing the lowest nicotine retention at the end of the process amongst all evaluated polymers; at highly oily skin, more alkaline, the polymer E, with higher DS and lower MS, can be recommended by its characteristics of more quantitative release under higher pHs.

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. / The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.

A via oral é considerada preferencial para a administração de fármacos, sobretudo no tratamento de doenças crônicas. Entretanto, princípios ativos administrados por essa via podem apresentar biodisponibilidade variável e/ou limitada. Diversos tipos de sistemas de liberação vêm sendo desenvolvidos com o objetivo de melhorar esse parâmetro, dentre os quais se destacam as nanopartículas de poli (alquil-cianoacrilato) (PACA). Pelo exposto, no presente trabalho foram desenvolvidas nanopartículas de poli(n-butilcianoacrilato) (PBCA) contendo aciclovir (ACV), revestidas por N,N,N-trimetilquitosana (TMQ), um promissor promotor de absorção. A TMQ foi sintetizada com elevado rendimento e grau de quaternização de aproximadamente 73%. As nanopartículas de PBCA foram obtidas com rendimento adequado e apresentaram características físico-químicas semelhantes às descritas na literatura. Após o revestimento, foi observado um aumento no diâmetro médio, bem com uma inversão nos valores de potencial zeta. Essas observações podem indicar a ocorrência do revestimento. A partir das análises de DSC, pôde-se comprovar a eficiência do revestimento das nanopartículas pelo derivado sintetizado, já que o comportamento das nanopartículas de PBCA-TMQ foi diferente daquele obtido para a mistura física entre os constituintes da formulação. Nessa mesma perspectiva, análises de FTIR foram conduzidas e a ocorrência do revestimento foi corroborada. Além disso, as análises morfológicas por Microscopia de Força Atômica (AFM) revelaram que as nanopartículas revestidas apresentam baixa tendência à agregação, o que pode ser um indicativo de estabilidade para a formulação desenvolvida. Em relação aos ensaios de citotoxicidade, foi evidenciado que as nanopartículas de PBCA não apresentaram toxicidade significativa frente às células Caco-2, ao passo que a formulação revestida mostrou um efeito tóxico dose-dependente influenciado pelo grau de quaternização. Além disso, as nanopartículas desenvolvidas foram capazes de diminuir, reversivelmente, a Resistência Elétrica Transepitelial (RET) da monocamada de células. A fim de quantificar o fármaco associado às nanopartículas, foi desenvolvido e validado método analítico por espectrofotometria derivada com detecção no UV. Tal método mostrou-se capaz de eliminar a interferência dos excipientes, permitindo a quantificação do ACV na formulação de nanopartículas com precisão e exatidão adequadas. Assim, a porcentagem de fármaco associado às nanoestruturas pode ser calculada, obtendo-se um valor satisfatório. De maneira semelhante, foi desenvolvido e validado método por CLAE para a quantificação do fármaco nos ensaios de permeação. A metodologia proposta mostrou-se adequada considerando-se as recomendações da RE 899/03. Por meio dos ensaios de permeabilidade em células Caco-2, foi constatado que a formulação desenvolvida aumentou em 3 vezes o valor de Permeabilidade aparente (Papp) do fármaco em estudo. Além disso, as nanopartículas revestidas foram capazes de propiciar a liberação controlada do ACV nos ensaios de liberação in vitro utilizando meios com diferentes valores de pH (1,2; 6,8 e 7,4). / The oral route is considered for the administration of drugs, especially in the treatment of chronic diseases. However, drugs administered by this route may have variable and/or limited bioavailability. Various types of delivery systems have been developed with the goal of improving this parameter, among which stand out the nanoparticles of poly (alkylcyanoacrylate) (PACA).Such nanomaterials have been coated to improve stability in the gastrointestinal tract, promote greater solubility or enhance permeation. Therefore, in this work were developed nanoparticles of poly (n-butilcianoacrilato) (PBCA) containing acyclovir (ACV), coated with N,N,N-trimethylchitosan (TMC), a promising absorption promoter. The TMC was synthesized with high-yield and approximately 73% of quaternization. The PBCA nanoparticles presented physico-chemical characteristics similar to those described in the literature. After the coating, it was observed an increase in the average diameter, and a inversion on the values of zeta potential. These observations may indicate the occurrence of coating. DSC analysis could proved the efficiency of the coating of nanoparticles, since the behavior of nanoparticles of PBCA-TMC was different from those obtained for the physical mixture between the constituents of the formulation. In this same perspective, FTIR analyses were conducted and the occurrence of coating was corroborated. In addition, morphological analyses by Atomic Force Microscopy (AFM) showed that nanoparticles coated presented low tendency to aggregate, which can be an indication of stability for the formulation developed. In relation to cytotoxicity assays, it was evidenced that the PBCA nanoparticles showed no significant toxicity against the Caco-2 cells, whereas the coated formulation showed a dose-dependent toxic effect influenced by the degree of quaternization. In addition, the nanoparticles developed were able to decrease, reversibly, Transepitelial Electric Resistance (TEER) of the monolayer. In order to quantify the drug associated with nanoparticles, was developed and validated analytical method by derivative spectrophotometry with UV detection. This method was able to eliminate the interference of excipients, allowing the quantification of ACV in the formulation of nanoparticles with appropriate precision and accuracy. Thus, the percentage of drug associated with nanostructures can be calculated, obtaining a satisfactory value. Similarly, has been developed and validated HPLC method for the quantification of drug permeation tests. The proposed methodology was appropriate considering the recommendations of the RE 899/03. Through the permeability assays in Caco-2 cells, it has been found that the formulation developed increased by 3 times the value os Apparent Permeability (Papp) of ACV. In addition, the nanoparticles were able to provide controlled release of ACV in vitro using media with different pH values (1.2; 6.8 and 7.4).

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Ce projet consiste à fabriquer et à étudier des micelles à la fois biocompatibles et capables de relarguer des molécules volatiles bioactives à partir d’une solution aqueuse sous l’influence de stimuli extérieurs tel que le pH, la température ou la concentration. Pour atteindre ce but, nous avons étudiés un nouveau type d’objets micellaires qui sont formés par l’auto-assemblage d’amphiphiles covalents dynamiques (DCAs), des surfactants peu onéreux formés de l’association moléculaire réversible d’un bloc hydrophile et d’un bloc hydrophobe. Ces systèmes peuvent relarger une large gamme de fragrances à partir d’une solution, que cela soit à partir du coeur hydrophobe de la micelle ou alors à partir de l’amphiphile (profragrance). Ils ont aussi été capables de stabiliser en solution des aldéhydes sensibles à l’hydrolyse. / This project relies on the simple design and the study of biocompatible responsive micelles, capable of releasing a hydrophobic bioactive volatile from an aqueous solution and that, depending on the modulation of external factors such as pH, temperature, and concentration. To reach this goal, we have taken advantages of a new kind of micellar objects that are formed by the efficient self-assembly of biodegradable Dynamic Covalent Amphiphiles (DCAs), low cost surfactants that are made by the reversible molecular association of one hydrophilic and one hydrophobic block. These systems can release a broad variety of fragrances from solution, both from the hydrophobic micellar core or directly from the amphiphile (profragrance). It also proved able to stabilise some sensitive aldehydes in solution.

Dans le but de développer des matériaux actifs antimicrobiens biodégradables à libération contrôlée, des mélanges de deux polymères biodégradables incompatibles ont été mis en oeuvre par les voies classiques de transformation des matériaux plastiques (extrusion). L'originalité de ces mélanges réside dans la recherche d'une stratégie de contrôle de la libération d'espèces actives incorporées dans l'une des phases du système et générée par la tortuosité/disponibilité de chemins de diffusion sélectifs obtenue en jouant sur les proportions relatives des 2 polymères en présence. Les systèmes binaires étudiés sont : [amidon de maïs plastifié, PLS et poly(butylène succinate-co-adipate) ou PBSA] et un système référence [(poly(oxyethylène) PEO et PBSA]. Dans ces mélanges, les polymères polaires (PLS ou PEO) jouent le rôle de matrice hôte pour solubiliser les migrants actifs ou modèles, souvent polaires et le polymère semipolaire,le PBSA, compense la faiblesse des propriétés mécaniques et barrières à l'eau de la phase amylacée et /ou hydrophile tout en présentant une température de fusion basse (85°C) compatible avec une stratégie à plus long terme d'incorporation d'actifs peu thermostables. Les systèmes obtenus sont caractérisés afin de corréler les différentes morphologies obtenues en jouant sur la composition des mélanges (phase dispersées dans une matrice continue, ou continuité partielle ou totale, systèmes pseudo-multicouches) aux phénomènes de transport de diverses molécules. Les caractérisations effectuées ont alors pour objectif d'élucider les morphologies obtenues par i) extraction sélective par voie solvant (ou hydrolyse) enrichie par des observations microscopiques ii) par utilisation de sondes gazeuses via les propriétés de transport de vapeur d'eau (qui privilégiera les chemins offerts par la matrice polaire) ou de l'oxygène (qui, lui, privilégiera les chemins de diffusions offerts par le PBSA) iii) par la réalisation des isothermes et cinétiques de sorption d'eau et enfin iv) par l'étude de la libération dans l'eau de migrants actifs ou modèles préalablement incorporés dans la phase polaire (fluorescéinate de sodium, acides organiques, glycine, di-glycine). Il a ainsi pu être montré pour les mélanges PLS/PBSA que les phénomènes de diffusion sont contrôlés par la tortuosité générée par la présence de PBSA dans le cas du relargage de la fluorescéine et par l'hydratation limitée de la phase polaire en présence de fortes teneurs en PBSA dans le mélange pour les phénomènes de sorption d'eau. Ainsi, la diffusion de la fluorescéine, par exemple, est nettement plus influencée que celle de l'eau par la tortuosité (elle-même gouvernée par la composition du mélange), très probablement en raison de sa plus grande masse moléculaire. Pour les mélanges PEO/PBSA, des comportements distincts ont été mis en évidence selon la composition des mélanges. Pour les mélanges à faibles teneurs ou teneurs intermédiaires en PBSA, un transport rapide se produit principalement via la dissolution du PEO. La morphologie ne semble pas influencer les cinétiques de libération. Pour des teneurs élevées en PBSA, la cinétique de libération est cette fois dépendante de la morphologie présente un temps de latence caractéristique d'une cinétique de perméation (libération proportionnelle au temps). En conclusion, les matériaux élaborés par les voies migrants polaires tels que des conservateurs pour élaborer par exemple des emballages actifs antimicrobiens / In order to develop biodegradable and active materials s, blends of two incompatible biodegradable polymers have been implemented by conventiona plastic material processing (extrusion). The originality of these blends lies in the search for a strategy to control the release of active species included in one of the phases of the system. Therefore, the tortuosity / availability of selective diffusion paths obtained by varying the relative proportions of the two polymers involved will be exploited. Studied binary systems consist of: [plasticized corn starch, PLS and poly (butylene succinate-co-adipate) or PBSA] and a reference system [(poly (oxyethylene) PEO and PBSA]. In these blends, polar polymers (PLS or PEO) play the role of host matrix to solubilize the active migrants or model molecules which are often polar, and the semi-polar polymer (PBSA) compensates for the weakness of the mechanical properties of the starchy and / or hydrophilic phase while having a low melting temperature (85 ° C) consistent with a longer-term strategy of incorporation of thermostable active molecules such as lysozyme or nisin. The resulting systems were characterized to correlate the different morphologies obtained by varying the composition of the blends (dispersed phase in a continuous matrix, partial or total continuity, or pseudo-layer systems) to the transport phenomena of various molecules. The performed characterizations aim to elucidate the morphologies by i) selective solvent extraction method (or hydrolysis) enriched by microscopical observations ii) using gaseous probes via the determination of water vapor transport properties (water will favor the paths provided by the polar matrix) or oxygen transport properties (O2 will favor the diffusion paths provided by the PBSA matrix) iii) by determining water sorption isotherms and kinetics and finally iv) by the study of the release in water of active or model migrants previously incorporated in the polar phase (sodium fluoresceinate, organic acids, glycine, diglycine). It has been observed that the diffusion phenomena in PLS / PBSA blends are controlled by the tortuosity generated by the presence of PBS and by the limited hydration of the polar phase at high PBSA contents in the blends for water sorption phenomena. Thus, the diffusion of fluorescein, for example, is much more influenced by the tortuosity (itself governed by the composition of the blends) than that of water, which is likely due to its higher molecular weight. For PEO / PBSA blends, distinct behaviors were observed according to the blends composition. For the blends with low or intermediate content of PBSA, rapid transport occurs mainly via the dissolution of the PEO. The morphology did not seem to influence the release kinetics. For high contents of PBSA, the release kinetics were dependent on the morphology and a time lag which is characteristic of permeation kinetics (release proportional to time) appeared. In conclusion, the multiphasic materials prepared by plastic processing look promising for the controlled release of polar migrants such as food preservatives to develop antimicrobial active packaging