L’amélioration des systèmes de conversion d’énergie rend les dispositifs à base de SiC très attractifs pour leur efficacité, compacité et robustesse. Cependant, leur comportement en réponse à un défaut de court-circuit doit être soigneusement étudié pour assurer la fiabilité des systèmes. Ce travail de recherche porte sur les problèmes de robustesse et de fiabilité du MOSFET SiC sous contraintes de court-circuit. Cette étude repose sur des caractérisations électriques et microstructurales. La somme de toutes les caractérisations avant, pendant et après les tests de robustesse ainsi que l’analyse microstructurale permet de définir des hypothèses sur l’origine physique de la défaillance pour ce type de composants. De plus, la mesure de la capacité est introduite au cours des tests de vieillissement en tant qu’indicateur de santé et outil clé pour remonter à l’origine physique du défaut. / The improvement of power conversion systems makes SiC devices very attractive for efficiency, compacity and robustness. However, their behavior in response to short circuit mode must be carefulli studied to ensure the reliability of systems. This research work deals with the SiC MOSFET robustness and reliability issues under short-circuit constraints. It is based upon electrical and microstructural characterizations. The sum of all the characterizations before, during and after the robustness tests as well as microstructural analysis allow to define hypotheses regarding the physical origin of failure of such components. Also, caoacitance measurement is introduced during aging tests as a health indicator and a key tool to go back to the physical origin of the defect.

Les travaux présentés portent sur l'étude de modèles numériques multi-fidèles, déterministes ou stochastiques. Plus précisément, les modèles considérés disposent d'un paramètre réglant la qualité de la simulation, comme une taille de maille dans un modèle par différences finies, ou un nombre d'échantillons dans un modèle de Monte-Carlo. Dans ce cas, il est possible de lancer des simulations basse fidélité, rapides mais grossières, et des simulations haute fidélité, fiables mais coûteuses. L'intérêt d'une approche multi-fidèle est de combiner les résultats obtenus aux différents niveaux de fidélité afin d'économiser du temps de simulation. La méthode considérée est fondée sur une approche bayésienne. Le simulateur est décrit par un modèle de processus gaussiens multi-niveaux développé dans la littérature que nous adaptons aux cas stochastiques dans une approche complètement bayésienne. Ce méta-modèle du simulateur permet d'obtenir des estimations de quantités d'intérêt, accompagnés d'une mesure de l'incertitude associée. L'objectif est alors de choisir de nouvelles expériences à lancer afin d'améliorer les estimations. En particulier, la planification doit sélectionner le niveau de fidélité réalisant le meilleur compromis entre coût d'observation et gain d'information. Pour cela, nous proposons une stratégie séquentielle adaptée au cas où les coûts d'observation sont variables. Cette stratégie, intitulée "Maximal Rate of Uncertainty Reduction" (MRUR), consiste à choisir le point d'observation maximisant le rapport entre la réduction d'incertitude et le coût. La méthodologie est illustrée en sécurité incendie, où nous cherchons à estimer des probabilités de défaillance d'un système de désenfumage. / The presented works focus on the study of multi-fidelity numerical models, deterministic or stochastic. More precisely, the considered models have a parameter which rules the quality of the simulation, as a mesh size in a finite difference model or a number of samples in a Monte-Carlo model. In that case, the numerical model can run low-fidelity simulations, fast but coarse, or high-fidelity simulations, accurate but expensive. A multi-fidelity approach aims to combine results coming from different levels of fidelity in order to save computational time. The considered method is based on a Bayesian approach. The simulator is described by a state-of-art multilevel Gaussian process model which we adapt to stochastic cases in a fully-Bayesian approach. This meta-model of the simulator allows estimating any quantity of interest with a measure of uncertainty. The goal is to choose new experiments to run in order to improve the estimations. In particular, the design must select the level of fidelity meeting the best trade-off between cost of observation and information gain. To do this, we propose a sequential strategy dedicated to the cases of variable costs, called Maximum Rate of Uncertainty Reduction (MRUR), which consists of choosing the input point maximizing the ratio between the uncertainty reduction and the cost. The methodology is illustrated in fire safety science, where we estimate probabilities of failure of a fire protection system.

Dans les systèmes manufacturiers de plus en plus complexes, les variations du processus de fabrication et de ses paramètres opératoires ainsi que leurs effets sur l’ensemble du système doivent être maîtrisés, mesurés et contrôlés. Cette thèse propose un cadre d’optimisation pour l’élaboration d’un plan d’inspection optimal qui permet une prise de décision opérationnelle afin d’assurer la satisfaction des objectifs stratégiques (réduction des coûts, amélioration de la qualité, augmentation de la productivité, …). La prise de décision se divise en trois questions : Quoi contrôler ? Comment contrôler ? Quand contrôler ? Le manque d'informations fiables sur les processus de production et plusieurs facteurs environnementaux est devenu un problème important qui impose la prise en compte de certaines incertitudes lors de la planification des inspections. Cette thèse propose plusieurs formulations du problème d’optimisation de la planification du processus d'inspection, dans lesquelles, les paramètres sont incertains et les machines de production sont sujettes aux défaillances. Ce problème est formulé par des modèles de programmation mathématique avec les objectifs : minimiser le coût total de fabrication, maximiser la satisfaction du client, et minimiser le temps de la production totale. En outre, les méthodes Taguchi et Monte Carlo sont appliquées pour faire face aux incertitudes. En raison de la complexité des modèles proposés, les algorithmes de méta-heuristiques sont utilisés pour trouver les solutions optimales. / Quality inspection in multistage production systems (MPSs) has become an issue and this is because the MPS presents various possibilities for inspection. The problem of finding the best inspection plan is an “inspection planning problem”. The main simultaneous decisions in an inspection planning problem in a MPS are: 1) which quality characteristics need to be inspected, 2) what type of inspection should be performed for the selected quality characteristics, 3) where these inspections should be performed, and 4) how the inspections should be performed. In addition, lack of information about production processes and several environmental factors has become an important issue that imposes a degree of uncertainty to the inspection planning problem. This research provides an optimization framework to plan an inspection process in a MPS, wherein, input parameters are uncertain and inspection tools and production machines are subject to breakdown. This problem is formulated through several mixed-integer mathematical programming models with the objectives of minimizing total manufacturing cost, maximizing customer satisfaction, and minimizing total production time. Furthermore, Taguchi and Monte Carlo methods are applied to cope with the uncertainties. Due to the complexity of the proposed models, meta-heuristic algorithms are employed to find optimal or near-optimal solutions. Finally, this research implements the findings and methods of the inspection planning problem in another application as hub location problem. General and detail concluding remarks are provided for both inspection and hub location problems.

Nos travaux de thèses s’intéressent au pronostic de défaillance de composant critique et à l’estimation de la durée de vie résiduelle avant défaillance (RUL). Nous avons développé des méthodes basées sur l’expérience. Cette orientation nous permet de nous affranchir de la définition d’un seuil de défaillance, point problématique lors de l’estimation du RUL. Nous avons pris appui sur le paradigme de Raisonnement à Partir de Cas (R à PC) pour assurer le suivi d’un nouveau composant critique et prédire son RUL. Une approche basée sur les instances (IBL) a été développée en proposant plusieurs formalisations de l’expérience : une supervisée tenant compte de l’ état du composant sous forme d’indicateur de santé et une non-supervisée agrégeant les données capteurs en une série temporelle mono-dimensionnelle formant une trajectoire de dégradation. Nous avons ensuite fait évoluer cette approche en intégrant de la connaissance à ces instances. La connaissance est extraite à partir de données capteurs et est de deux types : temporelle qui complète la modélisation des instances et fréquentielle qui, associée à la mesure de similarité permet d’affiner la phase de remémoration. Cette dernière prend appui sur deux types de mesures : une pondérée entre fenêtres parallèles et fixes et une pondérée avec projection temporelle. Les fenêtres sont glissantes ce qui permet d’identifier et de localiser l’état actuel de la dégradation de nouveaux composants. Une autre approche orientée donnée a été test ée. Celle-ci est se base sur des caractéristiques extraites des expériences, qui sont mono-dimensionnelles dans le premier cas et multi-dimensionnelles autrement. Ces caractéristiques seront modélisées par un algorithme de régression à vecteurs de support (SVR). Ces approches ont été évaluées sur deux types de composants : les turboréacteurs et les batteries «Li-ion». Les résultats obtenus sont intéressants mais dépendent du type de données traitées. / Our thesis work is concerned with the development of experience based approachesfor criticalcomponent prognostics and Remaining Useful Life (RUL) estimation. This choice allows us to avoidthe problematic issue of setting a failure threshold.Our work was based on Case Based Reasoning (CBR) to track the health status of a new componentand predict its RUL. An Instance Based Learning (IBL) approach was first developed offering twoexperience formalizations. The first is a supervised method that takes into account the status of thecomponent and produces health indicators. The second is an unsupervised method that fuses thesensory data into degradation trajectories.The approach was then evolved by integrating knowledge. Knowledge is extracted from the sensorydata and is of two types: temporal that completes the modeling of instances and frequential that,along with the similarity measure refine the retrieval phase. The latter is based on two similaritymeasures: a weighted one between fixed parallel windows and a weighted similarity with temporalprojection through sliding windows which allow actual health status identification.Another data-driven technique was tested. This one is developed from features extracted from theexperiences that can be either mono or multi-dimensional. These features are modeled by a SupportVector Regression (SVR) algorithm. The developed approaches were assessed on two types ofcritical components: turbofans and ”Li-ion” batteries. The obtained results are interesting but theydepend on the type of the treated data.

Les convertisseurs de forte puissance sont des éléments critiques des futurs réseaux HVDC. À ce titre, leur fiabilité et leur endurance sont primordiales. La défaillance d’un composant se produit soit en circuit ouvert, ou en court-circuit. Le composant défaillant en circuit ouvert est inadmissible pour les convertisseurs utilisant une topologie de mise en série. En particulier, dans certaines applications HVDC, les modules doivent être conçus de telle sorte que lorsqu'une défaillance se produit, le module défaillant doit se comporter comme un court-circuit et supporter ainsi le courant nominal qui le traverse. Un tel comportement est appelé “défaillance en court-circuit” ou “failure-to-short-circuit”. Actuellement, tous les modules de puissance ayant un mode de défaillance en court-circuit disponibles dans le commerce utilisent des semi-conducteurs en silicium. Les potentialités des semi-conducteurs en carbure de silicium (SiC) poussent, aujourd’hui, les industriels et les chercheurs à mener des investigations pour développer des modules Fail-to-short à base des puces SiC. C’est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, visant à concevoir un module à base de puces SiC offrant un mode de défaillance de court-circuit. Pour cela nous présentons d’abord une étude de l’énergie de défaillance des puces SiC, afin de définir les plages d’activation du mécanisme Fail-to-short. Ensuite, nous démontrons la nécessité de remplacer les interconnexions classiques (fils de bonding) par des contacts massifs sur la puce. Enfin, une mise en œuvre est présentée au travers d’un module “demi pont” à deux transistors MOSFET. / The reliability and endurance of high power converters are paramount for future HVDC networks. Generally, module’s failure behavior can be classified as open-circuit failure and short-circuit failure. A module which fails to an open circuit is considered as fatal for applications requiring series connection. Especially, in some HVDC application, modules must be designed such that when a failure occurs, the failed module still able to carry the load current by the formation of a stable short circuit. Such operation is referred to as short circuit failure mode operation. Currently, all commercially available power modules which offer a short circuit failure mode use silicon semiconductors. The benefits of SiC semiconductors prompts today the manufacturers and researchers to carry out investigations to develop power modules with Fail-to-short-circuit capability based on SiC dies. This represents a real challenge to replace silicon power module for high voltage applications in the future. The work presented in this thesis aims to design a SiC power module with failure to short-circuit failure mode capability. The first challenge of the research work is to define the energy leading to the failure of the SiC dies in order to define the activation range of the Fail-to-short mechanism. Then, we demonstrate the need of replacing the conventional interconnections (wire bonds) by massive contacts. Finally, an implementation is presented through a "half bridge" module with two MOSFETs.

Cette thèse a pour cadre général l'étude de la sécurité des structures, sous un double aspect - probabiliste et possibiliste - de la modélisation des variabilités et incertitudes des variables de calcul introduites dans les états limites. Après avoir rappelé les expressions classiques de la sécurité des structures (approches semi-probabiliste et probabiliste), l'attention est portée sur la définition de pré-mesures de confiance pour l'évaluation du risque de dépassement d'états limites. Divers concepts relatifs à l'expression et à la modélisation des incertitudes sont rappelés, en accentuant les particularités des mesures de possibilité et leur positionnement vis-à-vis des mesures de probabilité. Les notions essentielles de la théorie probabiliste de la fiabilité sont également rappelées. Une démarche analogue à la théorie probabiliste de la fiabilité est choisie pour développer une nouvelle théorie de la fiabilité. Nommée théorie possibiliste de la fiabilité, elle adopte une démarche possibiliste de la modélisation des variabilités et incertitudes liées aux variables de calcul ; deux définitions importantes sont d'ailleurs données dans cette étude - celle de la possibilité de défaillance et celle de l'indice possibiliste de la fiabilité. Les similitudes théoriques entre les deux théories de la fiabilité sont nombreuses et une comparaison entre les approches est présentée, en illustrant d'exemples numériques. Les formulations théoriques sont données pour des états limites linéaires et non linéaires, n'introduisant que des variables distinctes et non liées modélisées par des intervalles flous. Les développements théoriques mettent en évidence des simplifications de calcul remarquables, puisque la détermination de l'indice possibiliste de fiabilité et de la possibilité de défaillance se limite à la recherche d'un minimum scalaire. Ceci est réalisé grâce à la règle des signes, dont le principe est détaillé et illustré. Un exemple concret concernant le calcul de la durée de vie en fatigue d'assemblages soudés, est enfin proposé pour illustrer la démarche possibiliste de la fiabilité. Un soin particulier a été apporté à la modélisation des incertitudes, en utilisant le concept de la régression floue.

Une démarche globale pour l'estimation et l'élaboration de la fiabilité de systèmes mécaniques aux différentes étapes de leur processus de conception est proposée. Elle repose sur une approche multidisciplinaire exploitant une représentation système, physique et probabiliste des scénarios de défaillance. Combinant leurs interprétations système sans physique et physique sans système, elle assure la construction de modèles de fiabilité à la fois physiques et systèmes. Plusieurs stratégies d'évaluation sont alors déployées. Utilisant les outils du couplage mécano-fiabiliste (e.g. chaos polynomial, FORM/SORM), elles fournissent des mesures de fiabilité traditionnelles et permettent également la définition de chaînes de mesures d'importance originales. Celles-ci détaillent le poids et l'influence de chaque scénario et de chacun de leurs paramètres sur la réalisation des défaillances. L'optimisation de la conception est alors en partie assurée par l'analyse de fiabilité elle-même

Le niveau d’hémoglobine (Hb) d’un nouveau-né diminue dans les premiers mois de vie. Cette anémie dite physiologique est plus sévère chez les nourrissons admis aux soins intensifs néonataux (SIN), et ceux-ci nécessitent souvent une transfusion sanguine. En néonatalogie, les indications de transfuser sont controversées et les pratiques transfusionnelles sont très variables. Pour mieux comprendre ces pratiques, nous avons mené l’étude prospective «Epidemiology and determinants of red blood cells transfusion in a neonatal intensive care unit: a cohort study». 13.4% des patients consécutifs admis aux SIN pendant l’étude ont reçu au moins une transfusion sanguine. Les prématurés nés à moins de 28 semaines d’âge gestationnel ont reçu la majorité des transfusions (62.2%) mais les nourrissons à terme admis aux SIN sont aussi fréquemment transfusés (4.9% des transfusions). Les principales justifications évoquées par les cliniciens prescrivant des transfusions sont un niveau bas d’Hb, la maladie de base et le désir d’améliorer l’oxygénation des organes. Notre étude a confirmé une grande variabilité du seuil d’Hb justifiant une transfusion, s’étendant de 62 à 137 g/L. Le syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV), défini par l’observation simultanée d’au moins deux dysfonctions d’organes, est un facteur important de mortalité-morbidité chez les enfants traités en soins intensifs pédiatriques. L’association entre SDMV et transfusions est bien décrite dans cette population. Deux listes de critères diagnostiques du SDMV pédiatrique sont utilisées dans la littérature médicale : celles de Proulx et de Goldstein. Nous avons entrepris l’étude de cohorte prospective «Multiple organ dysfunction syndrome in critically ill children : clinical value of two lists of diagnostic criteria» dans le but de valider et de comparer leur valeur diagnostique respective. Nos résultats ont démontré que l’épidémiologie du SDMV varie selon la définition utilisée : l’incidence était de 21.4% vs. 37.3% selon les critères de Proulx et de Goldstein respectivement. Les deux listes de critères diagnostiques ont une bonne reproductibilité inter- et intra-observateur; celle de Proulx est cependant associée à une plus haute mortalité à 90 jours (17.8% vs. 11.5%, p = 0.038). Le SDMV a été décrit chez les nouveau-nés en SIN en utilisant le NEOMOD, un score adapté à cette population. Avec une meilleure caractérisation, le SDMV deviendrait un critère de jugement intéressant pour les essais cliniques randomisés en médecine transfusionnelle en néonatologie. / In the first few months of life, the level of hemoglobin (Hb) in the newborn normally decreases. This physiological anemia is more severe in neonates admitted to a neonatal intensive care unit (NICU), who frequently require a red blood cells (RBC) transfusion. In neonatal medicine, the indications for transfusion are controversial and practices are highly variable. To better understand those practices, we conducted the prospective study: «Epidemiology and determinants of red blood cells transfusion in a neonatal intensive care unit: a cohort study». Among the patients consecutively admitted to NICU during the study period, 13.4% received at least one RBC transfusion. Although premature babies born at less than 28 weeks gestation received the majority of transfusions (62.2%), term neonates admitted to NICU were also frequently transfused (4.9% of transfusions). The main justifications for giving a RBC transfusion were: low Hb level, underlying illness and to improve oxygen delivery. We also observed a wide range of Hb thresholds that triggered a decision to transfuse (from 62 to 137 g/L). The multiple organ dysfunction syndrome (MODS), which is defined as the simultaneous dysfunction of at least two organs or systems, is highly associated with mortality and morbidity in critically ill children. The association between MODS and transfusions is also well described in this population. Two sets of criteria of pediatric MODS are currently used in the medical literature: one by Proulx, and another by Goldstein. We did the prospective cohort study «Multiple organ dysfunction syndrome in critically ill children : clinical value of two lists of diagnostic criteria» to validate and compare the diagnostic value of those two definitions of MODS. We observed that the epidemiology of MODS varies according to which list of criteria is used: the incidence was 21.4% vs. 37.3% with Proulx and Goldstein criteria, respectively. Both sets of criteria have a good inter- and intra-rater reproducibility. The diagnostic of MODS according to Proulx criteria is associated with higher 90-days mortality (17.8% vs. 11.5%, p = 0.038). MODS is also described in neonates, using a score adapted to this population, the NEOMOD. Neonatal MODS represents an interesting outcome measure in clinical trials in neonatal transfusion medicine. However, prior to that, it needs to be better characterized.

Thèse réalisée en cotutelle (Université de Montréal et Université Paris Diderot - Paris 7) / Antonin Artaud et Jean Genet ont respectivement connu l’enfermement asilaire et carcéral. Ils conçoivent tous les deux l’écriture comme le théâtre, sur le même plan que la vie, et partagent en outre la même conviction que la littérature, comme toute forme d’art, peut quelque chose pour nous. Malgré leurs nombreux points de contact biographiques, poétiques et éthiques, leurs œuvres n’ont jamais fait l’objet d’un rapprochement exclusif, une étonnante lacune que l’introduction substantielle de cette étude se donne pour tâche d’éclairer. En fait, si les œuvres d’Artaud et de Genet sont souvent comparées, c’est invariablement de façon limitée : brièvement, par le biais d’un tiers auteur et au plan du théâtre. Or toute leur écriture est théâtrale : c’est la prémisse sur laquelle se base ce travail qui constitue, donc, la première étude comparative approfondie de leurs œuvres. Dans un premier temps, nous étudions la conception du théâtre d’Artaud et de Genet dans la perspective de la tragédie qu’ils privilégient, parce qu’ils estiment primordiale la reprise vivante de l’œuvre par chacun de nous. En fait, nous nous intéressons à Genet et Artaud aussi bien en tant qu’écrivains que lecteurs, en analysant la manière singulière dont ils puisent l’un et l’autre de grandes figures dans les textes de la mythologie, de la littérature et de l’histoire pour les faire intervenir, indifféremment de leur provenance, dans leur propre texte. Pour démontrer ce travail de "reconfiguration" tout à la fois biographique, esthétique et éthique chez Artaud et Genet, nous analysons leur traitement de la figure tragique par excellence d’Antigone, dans "Antigone chez les Français" et "Journal du voleur". Dans un second temps, nous examinons comment Artaud et Genet s’en prennent à la dialectique du jugement qui préside à la lecture univoque qu’ils récusent : d’une part, par la conjuration, dans les textes qu’ils rédigent en 1948 pour une même série radiophonique, "Pour en finir avec le jugement de dieu" et "L’Enfant criminel" (tous deux censurés) et, d’autre part, par la révélation, en pratiquant ce que nous appelons une écriture de l’évanouissement – qui n’a rien de sublime, qui ne conserve en fait de la relève hégélienne que la structure du coup de théâtre, à savoir l’interruption qu’elle introduit dans la délibération de la conscience. Nous analysons alors les commentaires de dessins d’Artaud et les nombreuses scènes d’évanouissement dans l’œuvre de Genet. Dans un troisième temps, nous suggérons d’approcher de manière éthique les troublants termes de "cruauté" et de "trahison" qu’Artaud et Genet nous ont légués. Plus que des notions, celles-ci, avançons-nous, sont des méthodes visant l’acquisition d’un nouveau mode de lecture. Par l’entremise de ces concepts anti-conceptuels, Artaud et Genet nous invitent en fait à vivre comme ils écrivent et lisent : à "voire" la réalité. Pour le démontrer, nous proposons une micro-lecture du "Théâtre et son double" d’Artaud au regard de "La Sentence" de Genet, texte dont la publication toute récente vient confirmer la pertinence du rapprochement que nous établissons dans cette étude. / Antonin Artaud and Jean Genet experienced confinement in an asylum and a prison respectively. They both also conceived of writing as theatre, on the same level of tragedy as life, and shared the same conviction that literature, like all forms of art, has the power to do something for us. Despite their many points of contact in terms of biography, poetics, and ethics, their works have never been the object of an exclusive comparative study, a surprising omission that the substantial introduction of this study sets out to elucidate. In fact, if the works of Artaud and Genet are often compared, it is inevitably in a limited fashion: briefly, via a third author, and in terms of the theatre. Yet all their writing is theatrical: it is the premise on which this, the first full-length comparative study of their works, is based. Firstly, I study Artaud and Genet’s conception of theatre from the perspective of the tragic which they both privilege, because above all they value the reanimation of their work performed by the reader. In fact, I engage with Genet and Artaud as both writers and readers, analysing the singular way in which each takes great figures from mythology, literature, and history, in order to introduce them, irrespective of their provenance, into their own works. To demonstrate this work of "reconfiguration" in Artaud and Genet, which is at once biographical, aesthetic, and ethical, I analyse their treatment of Antigone, in "Antigone chez les Français" and "Journal du voleur". Secondly, I examine how Artaud and Genet defy the dialectic of judgement ruling the univocal reading which they oppose. In part, I focus on their defiance in the texts that they composed in 1948 for the same radio broadcast, "Pour en finir avec le jugement de dieu" and "L’Enfant criminel" (both of which were censored). And in part I focus on the defiance they practice by way of a revelation that I call a writing of fainting—which has nothing of the sublime in it, which in fact only retains the structure of the interruption from the Hegelian Aufhebung, that is to say the coup de theatre that it introduces in the deliberation of consciousness. I further analyse the commentaries of Artaud on his drawings and numerous scenes of fainting in Genet’s works. Thirdly, I put forward an ethical way of approaching the troubling terms "cruelty" and "treason" that Artaud and Genet have bequeathed us. More than being notions, I propose, these are methods aiming towards a new mode of reading. By the intervention of these anti-conceptual concepts Artaud and Genet invite us to live in the same way they write and read, that is to say in the same way they "see" the multiplicities of reality. As an exemplification, I advance a close reading of Artaud’s "Théâtre et son double" in relation to Genet’s "La Sentence"—a text whose recent publication confirms the pertinence of the comparative approach taken in this study.

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus. / Moxonidine, an antihypertensive sympatholytic imidazoline compound, reduces blood pressure by selective activation of non-adrenergic imidazoline I1-receptors (also known as nischarin) in brainstem medulla. Moxonidine prevents left ventricular hypertrophy development in hypertensive rats, associated with reduced cardiac DNA synthesis and early transient increase in DNA fragmentation. It is likely that the anti-proliferative and apoptotic effects occur in fibroblasts, as cardiomyocyte apoptosis may deteriorate cardiac function. The effects also occurred to sub-hypotensive doses, suggesting a blood-pressure-independent mechanism and pointing to a local cardiac action. Imidazoline I1-receptors have been identified in cardiac tissues, and their ex vivo activation by moxonidine stimulates ANP release, demonstrating that cardiac imidazoline I1-receptors are functional without the contribution of the central nervous system. Based on the above studies and on i) the role of natriuretic peptides in inhibition of myocardial cell apoptosis and ii) studies linking imidazoline I1-receptors to the maintenance of the extracellular matrix and PC12 cell survival, we propose that apart from centrally-mediated sympatholytic function, imidazoline I1-receptors in the heart may control cell growth and death. Activation of imidazoline receptors may delay the progression of cardiac pathologies into heart failure by inhibition of maladaptive proliferative signalling and downstream apoptotic pathways. In order to test this hypothesis studies were performed to: 1. Explore the in vivo effects of moxonidine on cardiac structure and function in SHR and cardiomyopathic hamsters. 2. Define the pathways involved in the observed changes following moxonidine treatment, specifically, on inflammatory markers and pathways involved in LVH and cardiac cell survival/death (MAPK and Akt). 3. Explore in vitro the effect of imidazoline I1-receptor activation by moxonidine, on cell survival by over-expressing nischarin in HEK293 cells, to circumvent the lack of specific imidazoline I1-receptor agonists and antagonists. 4. Investigate in vitro, imidazoline I1-receptor localization (cardiomyocytes and fibroblasts), regulation and implication in cell growth/death in response to cardiac remodelling-associated stimuli: norepinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α), and oxidants (H2O2). The studies reveal that hypotensive and sub-hypotensive concentrations of moxonidine improve cardiac structure and performance in SHR by mechanisms that involve inhibition of cytokines, p38MAPK, and Akt signalling pathways. In cardiomyopathic hamsters moxonidine improves cardiac performance, in association with differential inflammatory/anti-inflammatory responses that culminate in attenuated cardiomyocyte death and fibrosis and altered collagen type expression. HEK293 cells, transfected with nischarin cDNA, show increased viability/proliferation in response to moxonidine. The overall survival response is associated with moxonidine’s inhibition of ERK, JNK, and p38MAPK. Nischarin also opposes the reduced cell viability in response to oxidative stimuli (TNF-α, IL-1β and H2O2), with differential responses to moxonidine. Furthermore, the imidazoline I1-receptor is expressed in cardiac fibroblasts and myocytes and its activation inhibits norepinephrine-induced cardiomyocyte death and fibroblast proliferation, through differential effects on MAPKs and Akt. Moxonidine/imidazoline I1-receptor protects cardiomyocytes and facilitates elimination of myofibroblasts in inflammatory conditions, through opposite effects on JNK, p38MAPK and iNOS activity. These studies emphasize the potential importance of imidazoline I1-receptor/nischarin as an anti-hypertrophic and anti-fibrotic target. Identification of the cardio-protective mechanisms of cardiac nischarin could result in specifically-tailored cell/gene-driven nischarin treatments, which could be important for patients with heart disease. Also, while the antihypertensive action of centrally acting compounds is appreciated, new cardiac-selective I1-receptor agonists may confer additional benefit.