Photochrome Schalter (Photoschalter), wie Diarylethene (DAEs), Dihydropyrole (DHPs), Azobenzole und Spiropyrane sind für die Entwicklung von photoschaltbaren multifunktionalen Geräten interessant. Daher beschäftigt sich ein Großteil dieser Dissertation mit der Untersuchung der grundlegenden elektronischen Eigenschaften von Photoschaltern, u.a. Dipolmoment und Grenzniveaus. Ein besonderer Fokus liegt auf der dynamischen Anpassung der Energienieveaus zwischen den (in)organischen Halbleitern und den Photoschaltern mit externen Stimuli (z. B. Licht, Wärmeenergie). Zuerst werden die elektronischen Änderungen von DAE-Photoschaltern bei Lichtbeleuchtung durch direkt und inverse Photoemissionsspektroskopie und Dichtefunktionaltheorie nachgewiesen. Beispielsweise zeigt das höchste besetzte Molekülorbital (HOMO) von DAE-Dünnfilmen eine Differenz von 800 meV zwischen ihren beiden isomeren Zuständen. Mit diesen lichtgesteuerten Eigenschaften werden dann DAE-Moleküle verwendet, um die elektronische Struktur an Grenzflächen mit organischen und anorganischen Komponenten (z. B. P3HT, N2200, ZnO, ITO) zu modifizieren. Es wird gezeigt, dass DAE-Moleküle bei Lichtbeleuchtung die Energieniveauanordnung an der Grenzfläche um Hunderte von meV dynamisch und reversibel ändern können. Um Erkenntnisse über mehrere stimulationsinduzierte Schaltungen, z. B. Licht und Wärme, zu erhalten, wird hierfür ein Photoschalter Pyridyl-DHP (Py-DHP) vom T-Typ synthetisiert, da Py-DHP mit Licht in eine Richtung geschaltet und mit Wärmebehandlung zurückgeschaltet werden kann. Es hat sich herausgestellt, dass die schaltinduzierten elektronischen Änderungen durch ein Fermi-Level-Pinning aufgrund der Anwesenheit von molekularen Dipolen beeinflusst werden. Diese Studien bieten eine solide Grundlage für die Verwendung von Photoschaltern zur dynamischen Änderung der Energielevelanordnung und werden die Entwicklung verbesserter photoschaltbarer (opto-)elektronischer Geräte unterstützen. / Photochromic switches (photoswitches) such as diarylethenes (DAEs), dihydropyrenes (DHPs), azobenzenes and spiropyrans have attracted increasing interest for the development of photoswitchable multifunctional devices. The present work of this thesis is to investigate the fundamental electronic properties of photoswitches, i.e., dipole moment, and frontier levels. Particular focus is on dynamically tuning the frontier level alignment between the (in)organic semiconductors and photoswitches with external stimuli (e.g., light, heat). First, the electronic changes of DAE photoswitches upon light illumination are evidenced by direct and inverse photoemission spectroscopy together with density functional theory calculations, for example, the highest occupied molecular orbital (HOMO) of DAE thin films exhibits an 800 meV difference between their two isomeric states. With these light-controlled properties, DAE molecules are then employed to modify the electronic structure at interfaces with organic and inorganic components (e.g., P3HT, N2200, ZnO, ITO). It is proved that upon light illumination DAE molecules can indeed dynamically and reversibly switch the interface frontier level alignment by hundreds of meV. To obtain knowledge on multiple stimuli-induced switchings, e.g., light and heat, a T-type photoswitch pyridyl-DHP (Py-DHP) is synthesized for this purpose, since Py-DHP can be switched with light in one direction and switched back with heat treatment. It is found that, the switching-induced electronic changes are impacted by a Fermi level pinning due to the presence of molecular dipoles. These studies provide a solid basis for the use of photoswitches for dynamically manipulating energy level alignment, and will aid the development of improved photoswitchable (opto-)electronic devices.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第19318号 / 工博第4115号 / 新制||工||1634(附属図書館) / 32320 / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 松田 建児, 教授 北川 進, 教授 杉野目 道紀 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

付記する学位プログラム名: 充実した健康長寿社会を築く総合医療開発リーダー育成プログラム / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第21798号 / 工博第4615号 / 新制||工||1719(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 松田 建児, 教授 杉野目 道紀, 教授 浜地 格 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

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In dieser Arbeit wurden zwei Klassen von analog-sensitiven (AS) Kinaseinhibitoren, welche wichtige pharmakologische Instrumente für die Untersuchung von Signalwegen darstellen, durch den Einbau von lichtempfindlichen Komponenten in ihre Struktur photoschaltbar gemacht. Die Einführung eines Cyclohexa-1,3-diens anstelle des zentralen Benzolrings im Staralog-Grundgerüst ermöglicht eine reversible 6π Elektrozyklisierung analog zu Diarylethenen (DAEs). Nach der Entwicklung eines Synthesewegs führte die iterative Verbesserung des strukturellen Designs schließlich zu einer Reihe von Photoschaltern, die in reinem Wasser bestrahlt werden können. Eine detaillierte Untersuchung des photochemischen Verhaltens ergab effizientes Schalten für beide Bestrahlungsprozesse, was auf hohe Quantenausbeuten und eine ausreichende Bandenseparation zwischen beiden Isomeren zurückzuführen ist. Die vorgestellte Studie demonstriert das Potenzial von DAE-basierten Kinaseinhibitoren und stellt eine vielversprechende Möglichkeit dar, um die momentanen Einschränkungen anderer Photoschalterklassen zu überwinden. Um die katalytische Aktivität von TgCDPK1 zu kontrollieren, wurden auf Grundlage des 5-Aminopyrazol-4-carboxamid Gerüsts photoschaltbare Kinaseinhibitoren entwickelt, die auf einer lichtinduzierten E/Z Isomerisierung eines Arylazopyrazols basieren. Aus einer Bibliothek von synthetisierten Inhibitoren wurden die effektivsten Derivate identifiziert, die ein optimales Verhältnis zwischen guten photochemischen Eigenschaften und Affinität gegenüber der Kinase aufweisen. Tatsächlich konnte so eine reversible Kontrolle der katalytischen Aktivität von TgCDPK1 durch die Anwendung von Licht verschiedener Wellenlängen erreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit dieser Inhibitoren stark mit der Größe des Gatekeeper-Rests korreliert, was die Möglichkeit einer universellen Anwendung dieses Konzepts für die selektive lichtinduzierte Kontrolle von AS Kinasen in der Zukunft eröffnet. / In this work two general classes of analog-sensitive (AS) kinase inhibitors, which constitute pharmacological key elements for studying kinase-mediated signaling pathways, were rendered photoresponsive by implementing two photoswitchable moieties into the scaffold of their corresponding parent inhibitors. Photoswitchability was introduced to the staralog inhibitor scaffold by implementing a cyclohexa-1,3-diene capable of undergoing 6πelectrocyclization analog to diarylethenes (DAEs). A robust synthetic route was established, and iterative improvement of the structural design eventually led to a set of photoswitches which can be readily operated in pure water. In depth investigation of the photochemical behavior revealed high quantum yields for both processes resulting in efficient photoswitching and sufficient band separation between both isomers. This investigation illustrates the potential of DAE-based kinase inhibitors and presents an attractive strategy to address current limitations of other photoswitch classes and currently employed DAE motifs. Furthermore, photoswitchable kinase inhibitors based on the 5-aminopyrazolo-4-carboxamide (PCA) scaffold were used to control the catalytic activity of TgCDPK1 utilizing light-induced structural changes of an arylazopyrazole. Within a library of synthesized small molecule inhibitors, the best candidates exhibiting an optimal balance between good photochemical properties and target affinity were identified. A substantial difference in IC50 values was achieved between both photostationary states and consequently, the catalytic activity of TgCDPK1 was controlled effectively in a reversible fashion by applying light of different wavelengths. The potency of these inhibitors strongly correlates with the size of the gatekeeper residue, highlighting the potential of these photoswitchable inhibitors for the selective light-induced control over AS kinases in the future.

Development of synthetic routes toward two general organometallic frameworks was undertaken. The first project involved synthetic attempts of substituted and unsubstituted ferroceno[c]thiophene while the second one was the synthesis of 1,2-dithienylmetallocenes. The long-term goal of this work is to lay the foundations for study of electronic, electrochromic, redox, and optical properties of thiophene-based materials integrated with organometallic systems such as ferrocene, ruthenocene and cymantrene. The synthetic pathway for the target molecule in the first project involved converting 1,2-bis(hydroxymethyl)ferrocene to 1,2-bis(thiouroniummethyl)ferrocene with thiourea under acidic conditions. Refluxing the salt in base followed by acidification resulted in 1,2-bis(mercaptomethyl)ferrocene, which is oxidized to the cyclic ferroceno[d]-1,2-dithiane. Ring contraction of cyclic dithiane gave the thioether, ferroceno[c]-2,5-dihydrothiophene. Periodate oxidation of the thioether gave ferroceno[c]-2,5-dihydrothiophene-S-oxide (1), a potential precursor for ferroceno[c]thiophene via Pummerer dehydration. Attempts to dehydrate 1 and to trap the resulting thiophene in situ indicated instability of the target compound. Synthesis of ferroceno[c]thiophene with electron-donating as well as electron-withdrawing substituents at the 2,5-positions of the thiophene ring was attempted. 1,2–Dithienylethenes and their derivatives have gained increased attention due to their exceptional photochromic property. They tend to be thermally irreversible but photochemically reversible, which is a vital for their potential use in optical memories, switches and other optoelectronic applications. Inspiration of the second project was that incorporation of 1,2-dithienyl systems into metallocenes would enhance the general properties of the molecule, including stability, fatigue resistance, solid-state reactivity and higher sensitivity. 1,2-Dithienylferrocene was successfully synthesized. The synthetic pathway for 1,2-dithienylferrocene involved the reaction of α-bromo-3-acetyl-2,5-dimethylthiophene (1) with ethyl 4-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-3-oxobutanoate (2) to give 2,3-diarylcyclopent-2-en-1-one (3). Compounds 1 and 2 were synthesized following literature methods. Compound 3 was then converted to its cyclopentadienide form by first reducing the ketone to alcohol using LAH, followed by dehydration and then deprotonation of the substituted cyclic diene using butyllithium to give 1,2-bis(2,5-dimethylthiophene)-2,4-cyclopentadien-1-yl)lithium (4). [Fe(fluorenyl)(Cp)] was then used as a transfer reagent and reacted with 4 to yield the target compound.

Photochrome Diarylethene haben die einzigartige Eigenschaft, dass ihr pi-Elektronensystem durch den Isomerisierungsprozess stark verändert wird, was zu einer Verschiebung von HOMO und LUMO Niveaus führt. Zur Verwendung von Diarylethenen zur Steuerung von Funktionen, wie katalytische Aktivität, supramolekulare Assoziation oder Ladungstransport, muss die photochrome Baueinheit den spezifischen Anforderungen angepasst und ihre Schalteigenschaften, die Ermüdungsresistenz sowie das Ausmaß der elektronischen Modulation verbessert werden. In dieser Arbeit wird durch systematische Variation der zentralen Komponenten und der terminalen Substituenten eine Serie von elektronisch modulierten Diarylethenen synthetisiert. Durch umfangreiche Untersuchungen zur photochemischen Bildung eines Nebenprodukts, ein Prozess der bei nahezu allen Diarylethenen auftritt, können Strukturen identifiziert werden, die über eine große Zahl von Schaltzyklen ermüdungsresistent sind und gleichzeitig eine hohe strukturelle und synthetische Flexibilität bieten. Weiterhin erlauben bestimmte Substitutions-muster die orthogonale elektro- und photochemische Steuerung des Isomerisierungsprozesses. Durch geeignete strukturelle Modulation wird die Nebenproduktbildung bei der oxidativen Zyklisierungsreaktion unterdrückt und es kann ein Einblick in den zugrunde liegenden Mechanismus erhalten werden. Der Einfluss verschiedener Substitutionsmuster auf das pi Elektronensystem von Diarylethenen wird untersucht und es wird gezeigt, dass HOMO und LUMO Level über einen großen Energiebereich moduliert werden können. Die so erhaltenen elektronisch modulierten Diarylethene werden als aktive Elemente in Licht gesteuerten organischen Dünnschichttransistoren eingesetzt. In einem weiteren Ansatz die schaltbaren elektronischen Änderungen in Diarylethenen zu nutzen, wird ein potentiell katalytisch aktives Guanidin mit der photochromen Einheit gekoppelt, mit dem Ziel einen photoschaltbaren Organokatalysator zu konstruieren. / Photochromic diarylethenes have the unique property that the pi-electronic structure of their molecular backbone significantly alters during the isomerization process, resulting in a marked shift of HOMO and LUMO levels. In order to employ diarylethenes for the reversible light-controlled manipulation of specific functions, such as catalytic activity, association behavior, or charge transport, the photochromic scaffold has to be improved in terms of its switching efficiency, fatigue resistance, and extent of electronic modulation. In this work, a series of diarylethenes is synthesized by systematically varying the constituents of the hexatriene core and the terminal substituents. By the in-depth characterization of the photochemical reaction to a by-product, an ubiquitous phenomenon of diarylethene photochromism, fatigue resistant structures are identified that allow for the reliable operation of the photochrome over many switching cycles and at the same time guarantee a high degree of structural and synthetic flexibility. Furthermore, a distinct substitution pattern is found to enable the orthogonal electro- and photochemically mediated isomerization of diarylethenes. By proper modulation of the structure, the fatigue observed during the oxidative cyclization reaction is minimized and insights into the underlying mechanism are gained. The impact of different substitution patterns on the pi-electronic structure of the diarylethene core is studied and it is shown that HOMO and LUMO levels can be tuned over a broad energy range. The electronically tuned diarylethenes are applied as active building blocks in light-controllable organic thin film transistors. In a second approach to exploit the isomerization induced electronic modulations, a potentially catalytically active guanidine unit is coupled to the diarylethene core in order to construct a photoswitchable organocatalyst.

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Die Aufgabe des synthetischen Chemikers besteht darin neue Moleküle, Bauelemente oder Medikamente aus einfachen Edukten herzustellen. Die wachsende Komplexität dieser synthetischen Produkte bedingt jedoch, dass die Entwicklung der dazu benötigten Werkzeuge ebenso schritthalten muss. Licht ist mit seiner herausragenden räumlichen, zeitlichen und energetischen Auflösung sowie seinem nicht-invasiven Charakter den traditionell verwendeten Stimuli überlegen. In dieser Arbeit wurde durch die Kombination eines molekularen Photoschalters mit der Diels-Alder-Reaktion die Photokontrolle über eine dynamisch-kovalente Reaktion erlangt. Das Ergebnis der Reaktion eines furyl-substituierten Diarylethens mit Maleinimid konnte ausschließlich durch die Bestrahlung mit Licht unterschiedlicher Farbe bestimmt werden. Dieses prototypische System wurde dann unter Erhalt seiner photochemischen Eigenschaften für die Anwendung unter physiologischen Bedingungen weiterentwickelt. Es konnte die photoreversible Freisetzung therapeutisch wirksamer Konzentrationen verschiedener Anti-Tumor-Medikamente in gepufferter, wässriger Lösung bei Körpertemperatur durch bioorthogonales sichtbares Licht ausgelöst werden. Weiterhin wurden die Feinabstimmung der Freisetzung dieser photoschaltbaren Diels-Alder-Addukte und eine ausführliche Untersuchung der Freisetzungs-Dynamiken gezeigt. Hierdurch wurde das System auf eine Stufe gehoben, an der in vivo Anwendungen erwägt werden können. Des Weiteren wurden die Grundlagen zur Implementierung der photokontrollierbaren Diels-Alder-Reaktion in der reversiblen kovalenten Funktionalisierung von Kohlenstoffnanoröhren gelegt. Trotzdem noch keine erfolgreiche Funktionalisierung nachgewiesen werden konnte, wurde durch die Untersuchung der zugrundeliegenden Prinzipien der Weg für die Anwendung fortgeschrittener Techniken zur Modulation physikochemischer Eigenschaften von sp2-Kohlenstoff Allotropen geebnet. / The synthetic chemist’s profession is devoted to the formation of chemical bonds to create new molecules, building blocks, or drugs from basic starting materials. However, the growing complexity of these synthetic products necessitates that the development of the tools to fulfill this task must also keep pace. Light as a stimulus with its superior spatial, temporal, as well as energetic resolution in combination with its non-invasive character outperforms the traditional means to control a chemical reaction, such as heat, pressure, or pH, clearly. In this work, the unprecedented reversible photocontrol over a dynamic covalent reaction was established by the combination of a molecular photoswitch and the well-known Diels-Alder reaction. The outcome of the reaction of a furyl-substituted diarylethene and maleimide could be determined exclusively by illumination with differently colored light. This prototypical system was then advanced for the application under physiological conditions while retaining its superior photochemical properties. The release of therapeutically effective concentrations of different antitumor agents could be photoreversibly triggered in buffered, aqueous solution at body temperature employing bioorthogonal visible light. It is shown how the release properties of these photoswitchable prodrugs can be fine-tuned and a thorough investigation of the release dynamics is presented promoting this system to a level where in vivo application can be considered. Furthermore, the foundations for the implementation of the photocontrollable Diels-Alder reaction in the reversible covalent functionalization of carbon nanotubes have been laid. Despite the fact that a successful functionalization has not yet been achieved, the basic principles were investigated and have paved the way for the application of more advanced techniques to effectively modulate the physicochemical properties of sp2-carbon allotropes.

Le travail de recherche s’intéresse au contrôle, par la lumière, des propriétés de la matière. Dans ce vaste domaine, notre équipe s’est focalisée sur les molécules organiques photochromes de type diaryléthène. Nous avons cherché à étudier des interactions de type métal-photochrome et aspirons ainsi à moduler les propriétés optiques, redox ou l’affinité des ligands pour un métal ou un ion. Un premier ligand biphotochrome de type terthiazole a été synthétisé, comportant une sphère de coordination de type Salen (N2O2) proche du cœur photochrome. Le ligand peut effectuer une réaction de photocyclisation ou un transfert de proton à l’état excité (ESIPT). Ces propriétés ont été étudiées par spectroscopie UV-Visible stationnaire et transitoire nanoseconde et femtoseconde. Ce ligand a été valorisé par la complexation et des calculs quantiques de type DFT ont permis d’apporter des éléments de réponse quant au quenching du photochromisme pour certains complexes. Une deuxième famille de photochrome-Salen a été synthétisée en éloignant la sphère de coordination du cœur photochrome. Une étude de l’influence de différents substituants sur les propriétés a été menée. Finalement, le travail se conclue par l’étude d’un système photochrome dont le potentiel redox est modulé par la réaction photochimique. Cette modulation du potentiel a permis de contrôler, par la lumière, un transfert d’électron entre le diaryléthène et un complexe métallique approprié. / This work is devoted to the design of novel photo-responsive systems. In this field of research, our team focuses on organic photochromic molecules called diarylethene. We try to understand the interactions between a metal and a photochromic ligand and aim to modulate the optical or redox properties or the affinity of the ligand towards a metal or an ion. We report here on the synthesis of a new biphotochromic terthiazole ligand, having a Salen type coordination sphere (N2O2) close to the photochromic core. The ligand can undergo either a photocyclization reaction or an excited state intramolecular proton transfer (ESIPT). These properties are studied by steady state or femto/nanosecond transient UV-Visible absorption spectroscopy. Complexes are obtained and DFT quantum calculations are undergo to explain the photochromic quenching of a few complexes. Then, a second family of Salen type photochromic ligands are synthesized, with the coordinating Salen sites being separated from the photochromic cores. The effect of substitution is studied. Finally, this work is concluded by a photochromic diarylethene whose redox potential can be switched by the photochemical reaction. This switching can then be used to photo-control an electron transfer between the diarylethene and an appropriate metal complex.