Le travail présenté dans ce mémoire a porté dans un premier temps sur l’élaboration et le développement d’une stratégie générale d’accès aux tétrahydro-2-benzazépines diversement substituées sur les positions 3, 4 et 5 de l’unité azépinique avec contrôle des centres stéréogéniques intégrés dans la charpente. Ce défi synthétique a été assuré par un certain nombre de réactions d’a-alkylation et/ou d’addition nucléophiles 1,2 sur des SAMP-hydrazones, voire encore par des réactions d’addition 1,4 sur des esters a,ß-insaturés. Nous avons ensuite concentré nos efforts sur une nouvelle voie d’accès visant à substituer asymétriquement la dernière position du cycle azépinique « épargnée » lors du processus évoqué précédement : la position 1. Ainsi, nous avons élaboré une nouvelle voie de synthèse énantiosélective de 1-alkyl-2-benzazépin(on)es associant une attaque diastéréosélective sur des SAMP-hydrazones chirales et une réaction de métathèse cyclisante appliquée à des diènehydrazides énantioenrichis. La viabilité de notre méthode a été garantie en travaillant sur différents modèles poly et diversement substitués sur le noyau aromatique, et en incorporant une chaîne alkyle de longueur variable en position 1 du noyau azépine. Enfin, désireux de montrer l’étendue du potentiel synthétique de la méthodologie développée dans le deuxième chapitre, nous avons, dans la dernière partie de ce mémoire, élaboré la première voie de synthèse asymétrique d’un alcaloïde de la famille des phénanthroquinolizidines, récemment découvert dans le monde végétal et d’importance pharmacologique avérée : la Boehmériasine A. / The work reported in this manuscript was initially concerned with the development of a conceptually new asymmetric approach to a variety of 2-benzazepines differentially substituted at C-3, C-4 and C-5. The control of the stereogenic centres was ensured by the use of a-alkylation and/or nucleophilic 1,2-addition reactions on SAMP-hydrazones, or by 1,4-addition processes on structurally related a,ß-unsaturated esters. We also embarked on a synthetic approach liable to ensure the stereochemistry at C-1. For this purpose, we have developed a new general asymmetric synthesis of 1-alkyl-2-benzazepin(on)es, which is based upon the combination of the highly diastereoselective nucleophilic 1,2-addition on chiral SAMP-hydrazones with a ring-closing metathesis. Viability of our method was ensured by the assembling of poly and diversely substituted models, and by varying the length of the alkyl chain at C-1 on the azepine ring system.Finally, in order to extend the feasibility of the methodology developed in the second chapter, we have disclosed the first asymmetric total synthesis of an phenanthroquinolizidin alkaloid recently extracted from vegetal sources and endowed with established pharmacological properties: Boehmeriasin A.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les composés fluorés ont montré une importance croissante dans le développement d'agents pharmaceutiques en raison des propriétés exceptionnelles de l'atome de fluor. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur la synthèse des composés énantiopurs contenant de l'azote.A partir de l'aldimine trifluorométhylée, une réaction d’aza-Baylis-Hillman asymétrique a été réalisée et a permis d’obtenir un nouvel acide (R)-α-méthylène-β-CF3-β-aminé avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité. Puis, en utilisant une réaction d’allylation dans les conditions de Barbier, de nouveaux acides aminés trifluorométhylés cycliques à cinq ou six chaînons ont été obtenus avec de bons rendements et d’excellents diastéréosélectivités. En particulier des acides γ et β-aminés, comme la CF3-β-proline, qui est très intéressante dans la synthèse peptidique.Enfin, grâce à l'addition d'éther de vinyle sur l’aldimine trifluorométhylée, différentes amines trifluorométhylées ont été obtenues. Parmi ces composés, les amino-alcools CF3 qui sont très utiles pour la conception de médicaments et dans la synthèse asymétrique, et les amines cycliques trifluorométhylées qui peuvent servir de bon substrat pour synthétiser des composés CF3-cycliques plus fonctionnalisés. / Fluorinated compounds have shown a growing importance in the development of pharmaceutical agents owing to the outstanding properties of the fluorine atom. In this thesis, we focused on the synthesis of enantiopure trifluoromethyl nitrogen-containing compounds.Starting from the trifluoromethyl aldimine, firstly, an asymmetric aza-Baylis–Hillman reaction was realized with high reaction rates, and diastereoselectivities, and the previously unknown enantiomerically pure (R)-α-methylene β-CF3 β-amino acid was obtained in good yield. Then, through aza-Barbier reaction, the five-membered and six-membered trifluoromethyl cyclic amino acids were obtained, including β-amino acid and γ-amino acid, especially CF3-β-proline, which is very interesting in the further peptide synthesis.Finally, through the addition of vinyl ether to imine, different novel trifluoromethylated amines were afforded. Among these compounds, CF3-amino alcohols are very useful in drug design and asymmetric synthesis, and enantiopure CF3-cyclic amine is a very good substrate to synthesize more functionalized CF3-cyclic compounds.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'azaelliptitoxine, molécule antitumorale, a été élaborée par modélisation moléculaire à partir des structures de l'ellipticine et de l'étoposide. La présence de deux motifs 2 et 3-indolylméthanamines dans le squelette de ses dérivés 11-aminés, aussi biologiquement actifs, nous a conduit à développer deux stratégies de synthèse stéréosélectives de ces composés, basées sur la méthodologie d'addition nucléophile de l'indole sur les nitrones alpha-chirales développée au laboratoire. La première stratégie a nécessité la préparation énantiosélective d'un nouveau sérinal précurseur de la nitrone considérée, dont le motif bêta-aminoalcool est protégé sous la forme d'une oxazolidinone. L'addition nucléophile de l'indole en milieu acide sur cette nitrone a permis l'obtention de deux hydroxylamines diastéréoisomères, conduisant à la formation stéréosélective de quatre dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine avec de bons rendements. Une seconde stratégie a été imaginée, mettant en jeu une addition nucléophile d'un 2-lithioindole sur deux dérivés électrophiles de type N-Boc-oxazolidine ou nitrone, dérivés de la L-sérine. Les travaux réalisés ont permis d'accéder à certains de ces intermédiaires clé. Cette étude nous a permis de mettre en évidence des conditions de pivaloylation chimiosélective du noyau indolique vs. une fonction amine secondaire. Les études résultant de la déprotection de ce noyau indolique ont montré une déprotection chimiosélective de ce même noyau vis-à-vis d'une amine primaire préalablement N-pivaloylée, mais aussi une déprotection chimiosélective des amines secondaires préalablement N-pivaloylée vis-à-vis des amines pimaires.

Ce manuscrit expose deux projets distincts qui ont été traité au cours de cette thèse : Nous nous sommes tout d'abord intéressé à la synthèse de motifs 1,3-diols syn α-éthyléniques, puisque ceux-ci sont présents dans de nombreux produits naturels dont certains possèdent une activité biologique intéressante. Le fragment 1,3-diol syn a été introduit en effectuant une addition conjuguée intramoléculaire sur un accepteur de Michael original de type vinyl hétéroaromatique sulfone. Plusieurs accepteurs comme les vinyl benzothiazolyl sulfones, les vinyl pyridinyl sulfones et les vinyl pyridinyl sulfones méthylés en position allylique ont été préparés. Les produits hétéroaromatique sulfone 1,3-diols syn protégés sous forme de benzylidene acétal obtenu, ont ensuite été directement engagé dans des réactions d'oléfination de Julia modifiée pour ainsi introduire la double liaison en position α. Les benzothiazolyl sulfones ont donné les meilleurs résultats en terme de rendements et de diastéréosélectivités. Notre méthodologie permet d'accéder à ce motif de manière diastéréosélective en seulement deux étapes. Notre intérêt s'est ensuite porté sur la synthèse du tricycle ABC de l'acide hexacyclinique. La stratégie convergente développée auparavant au laboratoire a été reprise en modifiant le double accepteur de Michael, en utilisant un ester méthylique supposé facilement hydrolysable. Plusieurs étapes de synthèse des précurseurs ont été améliorées, notamment la réaction d'aldolisation de Crimmins. Un nouveau problème a été rencontré ensuite, concernant la réaction de Michael diastéréosélective sur ce nouveau double accepteur. En effet, par rapport à un ester éthylique, l'adduit de Michael de type ester méthylique a été obtenu avec un rapport diastéréosélectif moins important qu'auparavant. Ce résultat nous a permis de mieux comprendre le fonctionnement de cette réaction et plusieurs hypothèses ont été émises. Une réaction radicalaire a ensuite permit la fermeture du cycle B, et donc l'obtention d'un précurseur avancé du tricycle ABC de l'acide hexacyclinique.

Les travaux décrits dans ce mémoire portent sur la synthèse du fragment C28-C46 de l'Hémicalide, un produit naturel extrait d'une éponge marine possédant une puissante activité antitumorale. Les étapes-clé de la synthèse sont : une addition conjuguée d'un boronate vinylique sur une lactone insaturée, une hydroxylation et une hydrogénation diastéréosélectives pour contrôler respectivement les centres C39, C40 et C42. La double liaison C34-C35 a été créée par une oléfination de Julia-Kocienski. Dans le cadre de ces travaux, une nouvelle méthode de synthèse diastéréosélective de delta-lactones alpha-hydroxylées a été mise au point mettant en jeu un réarrangement sigmatropique et une cyclisation catalysée par des complexes de métaux de transition. / The work described in this manuscript concerns the synthesis of the C28-C46 fragment of Hemicalide, a natural product extracted from a marine sponge exhibiting a highly potent antitumoral activity. The key steps of the synthesis are : a diastereoselective conjugate addition of a vinyl boroante on an unsaturated lactone, hydrogenation and hydrogenation to control the centers C39, C40 and C42, respectively. The C34-C35 double bond was created by a Julia-Kocienski olefination. During this work, a new method for the diastereoselective synthesis of delta-lactones was developed, involving a sigmatropic rearrangement and a cyclization catalyzed by transition metal complexes.

Les cyclopropanes sont rencontrés dans de nombreux produits naturels ou synthétiques bioactifs. Les travaux exposés dans ce manuscrit portent sur le développement de réarrangements sigmatropiques [3,3] impliquant des dérivés de cyclopropénylcarbinols pour accéder à des alkylidènecyclopropanes fonctionnalisés, précurseurs de cyclopropanes diversement substitués. Le réarrangement des cyanates de cyclopropénylcarbinyle a permis d'obtenir des dérivés N-acylés d'alkylidène(aminocyclopropanes). Une méthode efficace et stéréosélective, impliquant le réarrangement d'Ireland-Claisen des glycolates et glycinates de cyclopropénylcarbinyle, a également été mise au point pour synthétiser des alkylidènecyclopropanes possédant un motif α-hydroxy ou α-amino acide. Le champ d'application de ce réarrangement a été étendu avec succès à des gem-difluorocyclopropènes. L'hydrogénation diastéréosélective des alkylidènecyclopropanes diversement substitués issus de ces rérrangements sigmatropiques a ensuite permis d'obtenir des cyclopropanes fonctionnalisés. / The cyclopropane ring is ubiquitous in natural and biologically active compounds. [3,3]-Sigmatropic rearrangements of cyclopropenylcarbinol derivatives have been developed to access functionalized alkylidenecyclopropanes, which are useful precursors of diversely substituted cyclopropanes. We have shown that the rearrangement of cyclopropenylcarbinyl cyanates could be accomplished under mild conditions to obtain N-acyl alkylidene(aminocyclopropanes). The Ireland–Claisen rearrangement of glycolates or glycinates derived from secondary cyclopropenylcarbinols has been developed as an efficient and stereoselective method for the synthesis of alkylidenecyclopropanes possessing an α-hydroxy or α-amino acid moiety. The scope of this transformation was successfully extended to gem-difluorocyclopropenes. The alkylidenecyclopropanes resulting from these latter sigmatropic rearrangements are valuable precursors of substituted cyclopropanes by diastereoselective hydrogenation of the exocyclic olefin.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'acide nonactique est un motif présent dans de nombreux composés naturels, tels que les macrotétrolides, qui présentent des activités biologiques remarquables et variées (antibiotiques, antitumorales, insecticides...). Le composé de base de cette famille est la nonactine, molécule qui a déjà fait l'objet de plusieurs synthèses. En revanche, il n'existe à notre connaissance qu'un seul exemple de préparation d'analogue de ce macrotétrolide.<br /> Cette thèse a pour objectif la préparation d'une série d'acides nonactiques modifiés et leur cyclisation en macrotétrolide. Cette synthèse sera réalisée en phase homogène avant d'être transposée sur support solide.<br /> La stratégie développée repose sur trois étapes clés diastéréosélectives : une séquence d'alkylation / réduction d'ester, suivie par la formation d'un motif tétrahydrofuranique par cyclisation électrophile et enfin une réaction de déshalogénation radicalaire. Les substrats de départ, des b-cétoesters, sont réduits en b-hydroxyesters de façon racémique mais également en version énantiosélective, puis protégés sous forme d'éthers de benzyle. Ces derniers ont tout d'abord été engagés dans une réaction tandem d'alkylation / réduction. Cependant, l'efficacité et la sélectivité de cette séquence ne s'est pas montrée satisfaisante. Nous avons alors envisagé de dissocier ces deux étapes. L'alkylation de l'ester en cétone puis réduction de celle-ci, ou la réduction de l'ester en aldéhyde qui est ensuite alkylé, ont conduit à une amélioration de l'efficacité et de la sélectivité de cette première étape. Finalement, une réaction d'allylation de l'aldéhyde suivie d'une séquence d'homologation de la double liaison a permis l'obtention de façon hautement stéréosélective des intermédiaires de type 1,3-diols bishomoallyliques. Leur cyclisation en tétrahydrofuranes a été réalisée en présence de dibrome ou de bromure d'iode. Cette réaction présente une excellente diastéréosélectivité en faveur des motifs THF cis-2,5-disubstitués. Enfin, une réaction de déshalogénation radicalaire a conduit, avec un de ces dérivés tétrahydrofuraniques, à un analogue de l'acide nonactique. La voie de synthèse optimisée, en phase homogène, est constituée de neuf étapes, qui permettent la transformation de façon énantiosélective et hautement diastéréosélective d'un b-cétoester en produit désiré avec un rendement global de 39%.<br /> La formation du macrotétrolide a été effectuée selon une stratégie classique de cyclisation d'un tétramère linéaire. Le rendement global de cette séquence est de 15%.