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Interaction between telomeres and the nuclear envelope in human cells : dynamics and molecular mechanism / Interaction entre les télomères et la membrane nucléaire dans les cellules humaines : dynamique et mécanisme moléculaire

Kychygina, Ganna 25 September 2019 (has links)
Le matériel génétique contenant l'information des cellules humaines se présente sous forme de chromosomes linéaires dont l'extrémité est protégée par une structure appelée télomères. Les télomères correspondent à une séquence d'ADN répétée, recouverte de protéines spécifiques, qui permettent aux cellules d'étiqueter l'extrémité de leurs chromosomes afin de les différencier des cassures internes de l'ADN nécessitant une réparation. Ainsi, ils jouent un rôle prépondérant dans la protection du génome. Les chromosomes sont organisés et compartimentés dans le noyau de la cellule. Cette organisation est primordiale, la proximité des chromosomes à la membrane nucléaire qui délimite ce noyau est essentielle pour de nombreuses fonctions régulatrices du génome, comme l'activation et la répression des gènes contenant les informations. A chaque division cellulaire, cette organisation est perdue après le désassemblage de la membrane nucléaire et la condensation de la chromatine qui va permettre de correctement répartir les chromosomes entre les cellules filles. Après la division, les noyaux des cellules filles se reforment, la membrane nucléaire est rétablie, et les chromosomes sont repositionnés comme dans la cellule mère. Ce mécanisme de mémoire spatiale est encore inconnu mais est vital au maintien de la stabilité du génome. Une large proportion de télomères sont ancrés à la membrane nucléaire en fin de division, et y restent durant la reformation du noyau. Le laboratoire s'intéresse à cette association afin de caractériser son rôle pendant cette phase clé du cycle cellulaire. Nous cherchons à comprendre ce fonctionnement chez les cellules normales et les cellules de patients atteints de pathologies associées au vieillissement accéléré. Ce projet de thèse à pour but de comprendre l'impact d'une déformation de la membrane nucléaire sur le matériel génétique, et sur l'intégrité des télomères qui protègent l'information génétique. Nous utilisons des techniques de pointe de microscopie, et de biologie cellulaire et moléculaire afin de mieux comprendre le lien entre l'organisation du noyau et le maintien de la stabilité du génome. / The material that contains genetic information of human cells consists in linear chromosomes. The extremities of chromosomes are protected by a specific structure called telomeres. Telomeres are made of repeated DNA sequence, covered by special proteins that prevent cells to recognize extremities of their chromosomes as internal DNA break, thus not to perform unnecessary repair that will result in genome instability. Therefore, telomeres play a major role in genome protection. Chromosomes are spatially organized in the cell nucleus. This organization is important as positioning of chromosomes in the nucleus ensures proper regulatory functions of the genome, such as activation or repression of genes. During the cell division process, this organization is lost after nuclear membrane disassembly and the condensation of DNA, to allow correct segregation of chromosomes between daughter cells. After cell division, the nuclei of daughter cells are reformed, and nuclear membrane is reconstructed. The chromosomes are then relocated as in the mother cell. This mechanism of spatial memory is not well understood yet, but is key to maintain stability of the genome. A large proportion of telomeres are anchored to the nuclear membrane at the end of mitosis, and stay during nuclear envelope reformation. Our laboratory focuses on characterizing the role of telomere anchoring during this important phase of cell cycle. In particular, we want to understand this mechanism in normal cells and cells from patients with premature aging disease. This thesis aims to understand the impact of nuclear envelope abnormalities on the genetic material, in particular on telomere integrity, as telomeres protect genetic information. Here, we use microscopy approaches and techniques of molecular and cellular biology to better understand the link between nuclear organisation and genome stability maintenance.
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Mise au point et utilisation d'un test de mesure d'activités enzymatiques de réparation de l'ADN in vitro sur biopuces pour l'identification de marqueurs d'expositions à des agents génotoxiques de l'environnement / Development of an in vitro test for measuring DNA repair activities to identify biomarkers of exposure to genotoxic environmental agents in human cells

George, Carine 20 December 2017 (has links)
Les êtres humains sont constamment confrontés à des agents génotoxiques issus de l’environnement ou liés aux activités humaines. Ces agents induisent différents types de lésions sur l’ADN et peuvent conduire à un risque accru de développer des cancers. Pour préserver son intégrité génétique, la cellule possède divers mécanismes de réparation permettant leur élimination. L’impact de ces agents exogènes sur l’organisme a conduit à l’émergence d’un nouveau domaine, la biosurveillance. Elle vise à évaluer l’exposition des individus par l’identification d’indicateurs biologiques de l’exposition. Cependant, à ce jour, une des limites principales dans ce domaine est le manque de méthodes et de biomarqueurs disponibles. Afin de définir de nouveaux biomarqueurs, les conséquences de l’exposition de deux agents cancérigènes reconnus, le benzo[a]pyrène et le chlorure de vinyle, ainsi que leurs métabolites toxiques ont été évaluées dans deux modèles cellulaires. Pour cela, deux méthodes ont été utilisées : la chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse pour la quantification des lésions formées ainsi qu’un test de mesure des activités enzymatiques de réparation développé par la société LXRepair. Cette approche permet d’appréhender de manière globale l’exposition à ces composés en étudiant différents paramètres comme le seuil de déclenchement, la variabilité ainsi que la spécificité de la réponse cellulaire. L’étude a montré la difficulté de mettre en évidence une réponse spécifique à un agent donné. Cependant, les profils de réparation obtenus ont souligné la complexité des régulations mises en jeu et permettent de soulever de nouvelles pistes de recherches. / Humans are constantly exposed to environmental genotoxic agents. These agents can induce different types of DNA damage, which have been associated with an increased risk of developing cancer. In order to maintain genomic integrity, cells have multiple DNA repair mechanisms that help protect their DNA from injury. Investigation of the impact of these exogenous genotoxic agents on individuals leads to the emergence of a new field, biomonitoring. This field allows researchers to evaluate individual exposure to genotoxic agents based on the detection of biological markers of exposure. However, up to now, the major limitations in this area are the lack of relevant biomarkers, as well as the availability of methods to detect them. In order to define new biomarkers, two cell lines were exposed to two well-known carcinogenic compounds, benzo[a]pyrene and vinyl chloride, as well as their toxic metabolites, in order to determine the consequences of these exposures. Two methods were used: DNA lesions were quantified by HPLC-MS/MS and DNA repair activities were evaluated using a microarray assay developed by the start-up company, LXRepair. This approach allowed us to gain a global understanding related to the exposure of these compounds by considering different parameters, such as the specificity of different cellular responses to a given genotoxic agent and the minimum concentration needed to observe an effect with respect to its toxicity. This study underlines the complexity to obtain specific cellular responses to a given genotoxic agent. However, DNA repair signatures bring on the intricacy of the regulations of DNA repair mechanisms and open up new research avenues.
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Réduire la pollution ou réduire la production? : allocation des réductions d'émissions en présence d'effet d'apprentissage

Doiron, Martin 12 April 2018 (has links)
Dans ce travail, j'étudie comment des effets d'apprentissage sur les technologies interviennent dans la réduction de la pollution. L'apprentissage peut influencer le rendement d'une technologie permettant de réduire les émissions polluantes mais aussi de la technologie qui pollue. S'il est suffisamment important sur la technologie dépolluante, une utilisation précoce de celle-ci peut-elle s'avérer avantageuse ? Inversement, décourage-t-il le recours à une baisse de la production ? En présence d'une réglementation environnementale, un pollueur peut hésiter d'accroître son niveau de production ou même se décourager d'entreprendre de l'expansion. C'est pourquoi l'incorporation d'une technologie de dépollution peut être cruciale dans un contexte concurrentiel. En modélisant la stratégie optimale d'une entreprise, je tente de caractériser les paramètres économiques et technologiques déterminants dans une stratégie de réduction de la pollution. Le cas étudié est celui d'une entreprise-type qui doit faire l'arbitrage entre réduire ses émissions avec une technologie ou diminuer sa production pour se conformer à une réglementation environnementale.
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Étude du potentiel d'une souche albinos de Ceratocystis resinifera pour la protection biologique du bois contre le bleuissement

Morin, Chantal 11 April 2018 (has links)
Malgré le fait que la coloration de l'aubier par les champignons de bleuissement affecte seulement l'esthétique du bois sans altérer ses propriétés, elle abaisse sa valeur marchande et freine son exportation, causant des pertes financières importantes à l'industrie forestière. L'utilisation de souches albinos (non pigmentées) de champignons de bleuissement est une approche de lutte biologique prometteuse permettant de traiter les billots immédiatement après la coupe. L'objectif principal de ce projet de doctorat était donc de développer une souche albinos d'une espèce à croissance rapide, le Ceratocystis resinifera, afin de l'utiliser comme agent biologique de protection du bois contre le bleuissement. À partir d'ascospores de C. resinifera, nous avons réussi à isoler une souche albinos que nous avons nommée Kasper. Le potentiel de Kasper à prévenir le bleuissement du bois a été testé et comparé à celui de Cartapip-97, un agent de lutte biologique disponible sur le marché pour prévenir le bleuissement des billots de pin tordu et de pin rouge. Lors d'essais en laboratoire, Kasper a réduit jusqu'à 94.4% le bleuissement de billots d'épinette blanche, soit plus efficacement que Cartapip-97. Lors de quatre essais effectués sur le terrain dans la région de Québec, Kasper a permis de réduire jusqu'à 80% le bleuissement de billots d'épinette noire. Dans tous les cas, l'albinos de C. resinifera a été plus efficace que Cartapip-97 à l'exception d'un seul essai. Ces résultats suggèrent que des souches albinos dérivées du champignon C. resinifera pourraient être une source additionnelle d'agents de lutte biologique contre le bleuissement du bois. Pour s'assurer de l'innocuité environnementale de Kasper, des tests ont été effectués pour évaluer le pouvoir pathogène de ce dernier et de souches sauvages de C. resinifera sur des plants de conifères et de feuillus. C. resinifera a démontré un pouvoir pathogène parfois négligeable, parfois relativement élevé selon les conditions. Cependant, nous ne connaissons pas encore la nature des insectes vecteurs de C. resinifera, bien que cela semble peu probable que se soient des scolytes primaires capables d'attaquer des arbres sains. Nous n'avons donc pas pu conclure sur le risque de l'application opérationnelle de Kasper. Une étude sur la génétique et la structure des populations de C. resinifera a aussi été réalisée pour évaluer le risque d'utiliser Kasper à la grandeur du Canada et de perturber l'écologie de populations locales au cas où Kasper proviendrait d'une population génétiquement distincte des autres populations canadiennes. L'ADN de 129 isolats de C. resinifera provenant de neufs sites à travers le Canada a été amplifié avec 13 amorces qui ont généré 108 marqueurs RAPD (19 polymorphes, 54 allèles rares et 35 monomorphes). Les analyses de la fréquence allélique de ces marqueurs ont révélé une faible diversité génétique (//s = 0.045) ainsi qu'une différentiation génétique (OST= 27.4%) entre les populations de l'Est et celles de l'Ouest du Canada. La différentiation suggère la présence d'une barrière reproductive géographique située dans les Prairies canadiennes où la présence de plante-hôtes y est plus restreinte. Cependant, selon les analyses, cette barrière ne serait pas complètement impénétrable. / Sapstain of wood caused by ophiostomatoid fungi does not affect the structural properties of wood but, since it alters its appearance, it nevertheless reduces the value of wood products, thereby inducing considerable financial losses to the wood products industry. The application of albino strains derived from sapstain fungi is a promising biological control strategy against sapstain of wood. Therefore, the main objective of this Ph.D project was to develop an albino strain of an aggressive saspstain fungus, such as Ceratocystis resinifera, to prevent sapstain in freshly felled logs. We recovered an albino strain, named Kasper, from ascospores of C. resinifera and we tested its potential in preventing sapstain and compared its performance with an albino strain of O. piliferum, commercially available under the trade name Cartapip 97 as a biological control agent against sapstain on lodgepole pine and red pine logs. In a laboratory trial, Kasper reduced sapstain of white spruce logs up to 94.4% and was more efficient than Cartapip-97. In field trials conducted in an area north of Québec City, Kasper reduced sapstain of black spruce up to 80%. In three out of four field trials, Kasper was significantly more efficient than Cartapip-97 in reducing sapstain development. The exception was encountered in a 2003 trial conducted in a sawmill yard where Kasper did not reduce sapstain. These results suggest albino strains derived from C. resinifera might be an additional source of potential biocontrol agents against sapstain. To ensure the environmental innocuousness of large-scale applications of Kasper, we tested the pathogenicity of both wild-type and albino strains of C. resinifera in five greenhouse trials and in one field trial. This fungus showed weak to moderate pathogenic ability depending on conditions. However, we cannot conclude about the risk of using Kasper as a protective agent on logs since the nature of its insect vectors still remains unknown, although it is suspected to be fungal feeding insects that rarely attack healthy living trees. The development of a biological control agent derived from C. resinifera should include an assessment of the genetic variability and population structure of this fungus. This type of study, which is required for registration issues in countries such as Canada, would also help prevent the introduction of new genetic material into local populations, if Kasper were found to be genetically distinct. DNA of 129 isolates of C. resinifera from nine Canadian populations was amplifïed with 13 primers that generated 108 RAPD markers. The analysis of allelic frequencies showed an overall low genetic diversity among isolates (//s = 0.045). A notable genetic differentiation (OST= 27.4%) was nevertheless observed between Eastern and Western populations. This barrier of gene flow may resuit from the absence of host and intensive agriculture across the Great Plains but analysis suggested that this barrier is not totally impenetrable.
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Implication de l'oncogène STAT3 dans la réponse aux traitements de chimiothérapies : Application au cancer colorectal

Courapied, Sandy 24 November 2010 (has links) (PDF)
Les facteurs de transcription STAT3 sont activés et impliqués dans le développement tumoral par leurs effets sur la prolifération et la survie cellulaire. Lorsque STAT3 est phosphorylé sur la tyrosine 705, il semble impliqué dans la transformation cellulaire et dans l'échappement aux traitements classiques de chimiothérapie. Un second site de phosphorylation sur la sérine 727 a été décrit mais son implication dans la régulation de l'activité de STAT3 en réponse aux traitements a été peu étudiée. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de la phosphorylation de la sérine 727 de STAT3 dans la réponse de lignées cellulaires colorectales aux agents génotoxiques et plus particulièrement aux inhibiteurs de topoisomérases de type I. Le traitement entraine une perte de la transcription de la cycline D1 et de myc, gènes cibles de STAT3 phosphorylée sur tyrosine 705 et une activation de la kinase cdk5. Cette dernière va phosphoryler STAT3 sur son résidu sérine 727 ce qui va lui permettre de se fixer sur le promoteur du gène de la protéine de réparation Eme1, pour activer sa transcription. Ceci permet la réparation des dommages de l'ADN induits par le Sn38 et entraine une diminution de la sensibilité au traitement. D'autre part, l'inhibition des topoisomérases entraine une perte de la protéine myc normalement liée au promoteur d'Aurora A en phase G2/M et qui, associée au recrutement des répresseurs mad et miz aboutit à l'inhibition de la transcription de la kinase Aurora A. Une inhibition de la séparation des centrosomes est alors observée et entraine un arrêt en phase G2/M. En plus de la régulation de l'activité transcriptionnelle de STAT3 phosphorylée sur la sérine, nous nous sommes intéressés aux partenaires protéiques du facteur de transcription en réponse à sa phosphorylation. Par l'intermédiaire de la technique du double hybride et de la spectrométrie de masse, nous avons pu mettre en évidence deux nouveaux partenaires potentiels de STAT3. D'abord DDB2, protéine impliquée dans l'entrée en sénescence et dans la méthylation de l'ADN. Puis, ASPP2, une protéine qui confère à p53 une meilleure affinité de fixation à certains de ses promoteurs. Nous pensons que la phosphorylation de STAT3 sur la sérine 727 pourrait être impliquée dans l'induction de la sénescence et dans la réparation des dommages de l'ADN et que la cellule tumorale détournerait ces processus de protection pour réparer son ADN afin de résister au traitement. Les cellules pourraient alors proliférer avec un matériel génétique abimé, ce qui rendrait ces cellules instables sur le plan génomique. La détection de cette phosphorylation de STAT3 pourrait etre utilisée comme un marqueur de résistance aux inhibiteurs de topoisomérase. Ceci pourrait ainsi permettre de mieux prédire la réponse des patients à ce traitement.
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Concept de vulnérabilité appliqué à l'évaluation des risques générés par les phénomènes de mouvements de terrain

Leone, Frédéric 03 January 1996 (has links) (PDF)
Le présent travail s'inscrit dans une démarche globale d'aide à la perception du risque généré par les phénomènes de mouvements de terrain. L'approche privilégiée est l'analyse du concept de vulnérabilité, composante fondamentale et peu explorée de l'appréciation du risque. Pour développer ce concept dans le domaine spécifique des phénomènes de mouvements de terrain, il faut d'abord en structurer les différentes composantes de telle façon qu'au moment de l'évaluation du risque et de la prise de décision, il permette une approche quantitative. On mène ensuite une série d'analyses en retour sur des événements récents pour d'une part démontrer l'importance et la diversité des dommages imputables à des mouvements de terrain et d'autre part exploiter l'expérience correspondante pour bâtir une méthodologie d'évaluation de la vulnérabilité. Cette méthodologie est ensuite développée puis illustrée à travers deux applications. Elle repose sur les notions d'éléments exposés et d'intensité des sollicitations apportées par les phénomènes. Elle se structure autour de matrices d'endommagement qui offrent un cadre homogène de quantification de l'interaction entre ces éléments exposés et les phénomènes impliqués. Cette méthodologie a pour objectif de confronter les acteurs de la gestion du risque à des scénarios de ce qui peut les attendre en cas de manifestation de phénomènes pressentis. Elle reste reproductible et son principe peut être transposable à d'autres types de phénomènes naturels.
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Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Delouya, Guila 30 April 2014 (has links)
Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement. / Background: Prostate cancer is the most frequently diagnosed cancer in Canadian men and is the third deadliest after lung and colon cancers. Currently, prostate cancer treatments are based on results obtained of digital rectal exam, Gleason scores from biopsy specimens and serum PSA (Prostatic Specific Antigen) levels. The identification of specific biomarkers for diagnosis and prognosis, as well as new therapeutic targets, is quickly paving the way for personalized medicine. Ideally, in the future, patient care will include molecular signature of a patient's disease to guide for a more efficient treatment. In this thesis, we evaluated the DNA damage response (DDR) as a potential biomarker in prostate cancer. DNA lesions in mammalian cells trigger the DDR signalling cascade that orchestrates DNA repair and activate cell cycle checkpoints to preserve genome integrity. Loss of genome stability is usually associated with cancer development, and activated DDR signalling in cells with genomic instability act as a cancer barrier in several pre-neoplastic human lesions, including prostate cancer. Thus, the DDR is an important cancer suppression mechanism. The DDR is also activated in response to anti- cancer agents including radiation therapy (RT) and DNA-damaging chemotherapies. Pre- existing DDR levels in prostate cancer cells may influence the outcome of these cancer treatments. DDR signalling has been detected during human prostate cancer progression from low levels in normal prostate cells to high levels in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HG-PIN). However, DDR signalling variations detected from HG-PIN to adenocarcinoma remain unclear, and no correlations were performed with patient clinical outcome data. Our hypothesis is that the levels of persistent DDR signalling activity will be variable with different grades and aggressiveness of prostate cancer. The levels of this activity could be correlated with the clinical responses to treatments and could even predict this process. We believe that having new biomarkers will help personalizing cancer treatment and certainly increase treatments’ efficiency. Our objectives are to characterize the occurrence of DDR activation in prostate carcinoma and to correlate it with patients’ survival and responsiveness to treatment. Methods: We used tissue microarrays (TMAs) from human radical prostatectomy specimens of 300 men with prostate cancer and estimated the level of DDR protein expression in the stromal and epithelial compartments of normal and aggressive cancer tissues. The expression level of the DDR markers p53 binding protein-1 (53BP1), phosphorylated H2AX (p-H2AX), p65 (p65 subunit of Nuclear Factor (NF-κB) and phosphorylated checkpoint kinase-2 (p-CHK2) was quantified using immunofluorescence (IF) coupled to high-content automated imaging. The quantification of our DDR markers was first validated on an experimental TMA (TMA-cell) including normal and irradiated (to induce DDR signalling) cultured human fibroblasts. The data was quantified using binary layers commonly used to classify pixels in an image so areas could be analysed independently allowing the segregation of specific compartments including nuclei, epithelia and stroma. Arithmetic operations were performed to render values corresponding to DDR activation that were then correlated with clinical outcomes such as biochemical recurrence and occurrence of bone metastasis. Results: We found that low levels of p65 protein expression in the nuclear epithelial compartments of normal prostate tissue were associated with a reduced probability of biochemical failure (which corresponds to a rise in the serum level of PSA in prostate cancer patients following treatment, surgery in this cohort of patients). Moreover, we also observed that low levels of 53BP1 protein expression in the nuclear epithelial compartments of normal and cancerous prostate tissue were associated with a lower incidence of bone metastasis. Conclusion: These results confirm that p65 has prognostic value in patients with prostate adenocarcinoma. Based on our results, we suggest that 53BP1 marker may have a prognostic value as well. The validation of other markers and particularly DDR markers may correlate with patients’ outcome. With longer follow-up, it may translate into correlation with survival. Levels of DDR activity in cancer tissue could be used in daily clinic as part of the patient’s diagnostic profile as much as his prostatic specific antigen (PSA) or Gleason score in order to predict response and personalize the treatment in order to guide the patients towards the most appropriate treatment amongst all those available for their prostate cancer.
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Essai sur les finalités punitive et réparatrice des responsabilités civile et pénale en droit français et iranien / Essay on the punitive and remedial purposes of civil and criminal liability under French law and Iranian

Nory Yoshanloey, Jafar 21 June 2011 (has links)
La distinction contemporaine n’a pu empêcher les responsabilités civile et pénale de cheminer vers un rapprochement pratique tant en droit français qu’iranien. Nous avons démontré qu’à la fonction réparatrice de la responsabilité civile peut s’additionner une fonction punitive qui s’incarnerait dans "la peine privée", et à la fonction répressive de la responsabilité pénale une fonction réparatrice appelée "restitution pénale". Grâce au prononcé des dommages et intérêts officiellement indemnitaires, mais objectivement punitifs, les juridictions parviennent à réprimer des comportements qu’elles estiment devoir sanctionner. Ainsi, l’officialisation de la peine privée ne paraît pas seulement possible, elle serait, aussi, extrêmement utile. Parallèlement, la responsabilité pénale, développe une dimension restitutive incontestable, permettant d’assurer notamment la réparation de tous les chefs de dommages soufferts par une victime ou encore supprimer la situation illicite. La restitution est donc utilisée comme un outil de répression. Greffée aux poursuites, elle se transforme en un moyen de désencombrement des juridictions et contractualisation du procès pénal. Intégrée à la peine, elle permet d’individualiser la sanction pénale. Les deux modes de responsabilités doivent se rejoindre dans une perspective de cohérence d’une responsabilité juridique afin que la justice soit rendue avec une dimension sociale. / The contemporary distinction did not prevent the civil and criminal liability to move toward a practical reconciliation in both French and Iranian law. We have show that restorative function of the civil liability can add up to a punitive function that is embodied the “private punishment” and the repressive function of criminal liability create a restorative function called “criminal restitution”. Through the pronouncement of damages officially compensated but objectively punitive, the Courts are able to repress behaviors which they consider to be punishable. Thus, the formalization of punitive damage seems not onlypossible, but also extremely useful. At the same time, criminal liability develops an undeniable restorative dimension, making it possible to ensure the repair of all the heads of damages suffered by a victim or to further discourage the illegal situation. The restitution is thus used as a tool for repression. Graft prosecution, it becomes a way of relieving the courts and contracting of the criminal trial. Incorporated into the sentence, it allows individualizing the criminal sanction. The two modes of liability must come together in a coherent perspective of legal liability so that justice is done with a social dimension.
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L'intérêt d'assurance comme élément constitutif de la déclaration initiale de risque en assurance de dommages

Senécal, Nathalie 06 1900 (has links)
"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.)" / La question à laquelle ce travail tente de répondre est la suivante: l'intérêt d'assurance doit-il être considéré comme un élément constitutif de la déclaration initiale du risque en assurance de dommages? Notre hypothèse de travail dans ce contexte est que l'intérêt doit être déclaré dans la mesure où il constitue un risque moral. Afin de soutenir notre argumentation, nous avons divisé notre étude en deux parties. Premièrement, nous avons examiné toutes les facettes de l'intérêt d'assurance. Tout d'abord son historique, ensuite sa définition et enfin l'interprétation qu'en ont donnée les tribunaux au fil des ans. Puis, nous avons fait de même avec la notion de déclaration initiale de risque. Plus particulièrement, nous avons examiné les conséquences d'une brèche à l'obligation de l'assuré à l'étape de la formation du contrat. Les conclusions que nous avons tirées de cette analyse sont les suivantes: 1. Il existe toujours un questionnement quant au moment précis où l'assuré doit remplir son obligation de détenir un intérêt d'assurance. L'intérêt d'assurance pourrait être examiné uniquement à l'arrivée du sinistre, alors que la déclaration initiale de risque doit être examinée au moment de la souscription de l'assurance; 2. Les différents intérêts qu'une personne peut avoir dans un bien n'influent pas directement sur le risque assurable, contrairement à la déclaration initiale qui sert justement à circonscrire le risque. Cette conclusion est par ailleurs conforme à l'historique de l'exigence de l'intérêt lui-même, quoique certains jugements affirment le contraire; 3. L'intérêt d'assurance peut être modifié en cours de contrat sans entacher la validité du contrat alors que la déclaration initiale de risque ne peut être modifiée sans encourir le risque de voir la prime d'assurance augmentée ou le risque d'assurance refusé: 4. Par contre, l'intérêt particulier qu'une personne détient dans une chose peut constituer un risque subjectif accru pour l'assureur dans certaines circonstances. / This work tries to answer one question: should the insurable interest be an element of the initial declaration of risk? Our main hypothesis is to prove that the interest must be declared when it constitutes a moral risk. To support our opinion, we divided our argument in two parts. The first one is dedicated to the insurable interest : its definition, its history and its interpretation given by the court through the years. ln the second part, we discuss the representation of risk. Particularly, we examine the consequences of a breach in the insured's obligation to divulgate ail the pertinent information to the insurer. Our conclusions are the following : 1. An interrogation still exists concerning the insured's obligation of having an insurable interest at the moment of the loss or also at the signing of the contract. Some authors consider that the insurable interest has to exist only at the loss; 2. The different interest which a person can have should not influence directly the risk, contrarily to the initial declaration which is used to identify and Iimit the risk. This conclusion is conform to the historie background of the insurable interest; 3. The insurable interest can be modify without changing the validity of the contract. On the contrary, the initial declaration of risk can not be modified without a raise in the premium or a refusaI; 4. The particular interest detained by an individual can constitute an increased subjective risk for the insurer in certain circumstances.
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Les problèmes posés par la multiplicité de lois applicables dans les recours collectifs internationaux engagés à la suite d'accidents à grande échelle

Fournier, Johanne 05 1900 (has links)
Sous l'ère moderne, où le commerce n'a plus de frontières physiques, les catastrophes causant des dommages à grande échelle se sont multipliées. Lorsque de telles catastrophes surviennent, l'utilisation de procédures de recours collectif pour juger de l'ensemble des litiges semble être la solution indiquée. Pourtant, l'expérience nous démontre qu'il n'en est rien... Bien que le même événement cause des dommages à de multiples victimes, le recours judiciaire demeure l'exercice d'un droit personnel. Le tribunal devra alors rechercher l'application de règles matérielles spécifiques à ce recours. En l'absence de règles spécifiques, les règles de conflit de lois du tribunal saisi seront applicables. Or, ces règles ne sont pas uniformes et entraînent une multiplicité de lois applicables. Conséquemment, il est opportun de s'interroger sur la pertinence de réunir des recours individuels en un seul recours. L'expérience américaine nous démontre les difficultés engendrées par la multiplicité de lois applicables à un recours collectif, bien que des solutions législatives et jurisprudentielles aient été proposées. Ces solutions demeurent imparfaites, tant au niveau de leur constitutionalité que du respect des droits fondamentaux. Devant la complexité occasionnée par le regroupement de ces litiges, les tribunaux sont réfractaires à leur autorisation, dès lors qu'une multiplicité de lois applicables est démontrée. Ainsi, la solution juridique la mieux adaptée aux recours collectifs internationaux demeure celle de saisir les tribunaux, de plusieurs recours collectifs distincts; chacun regroupé en fonction de la loi applicable à chaque recours, déterminée, au préalable, par l'analyse des règles de conflit de lois du tribunal saisi. / When a catastrophic accident occurs, involving numerous victims from different states, we could, instinctively believe that justice will be best served by consolidation of all claims arising from such event. However, this idea isn’t completely right... Ironically, while catastrophic accident is a collective event, the claims pertaining such event remain a personal right of action. Therefore, the court might select the law applicable to each claim in accordance with its own conflict of laws rules. Because those rules aren't similar among states, the law applicable to each claim will differ accordingly. Consequently, the judge hearing a multi-state class action pertaining the same event will need to deal with multiplicity of laws. Historically, American federal courts have almost systematically rejected consolidation of claims when a multiplicity of laws appears. Many solutions to overwhelm problems arising from multiplicity of laws have been raised by the legal communauty. To date, none of those solutions seems perfect. It brings the conclusion that the idea of an international class action to resolve in a single lawsuit, all claims resulting from a single accident, might be an utopia. However, efficiency of class actions proceedings remains. As soon as litigants determine, prior to the certification request, the law applicable to each individual claims, in accordance with the relevant conflict-of-laws rules, in order to join all claims that are similarly conducted by the same law. In doing so, problems related to diversity of laws in class actions are avoided.

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