Face aux agressions constantes que subit l’ADN, les cellules ont développé des mécanismes de protection, nommés checkpoints pour maintenir l’intégrité de leur génome. Chez Saccharomyces cerevisiae, la kinase Rad53 joue un rôle central dans ces voies et son activation conduit à de nombreux effets cellulaires tels que le ralentissement du cycle cellulaire, le ralentissement de la réplication, l’activation de la transcription de certains gènes, l’activation de la réparation… Lors d’un crible transcriptomique, utilisant une souche exprimant une forme hyperactive de Rad53, nous avons identifié le gène HUG1 comme l’un des gènes les plus transcrits suite à l’activation de la voie RAD53. Cependant les fonctions de Hug1 demeurent énigmatiques.Pour mieux comprendre les fonctions de Hug1 dans la réponse aux dommages de l’ADN, nous avons recherché ses partenaires physiques et avons identifié les protéines Rnr2 et Rnr4, les deux composants de la petite sous-unité de la Ribonucléotide Réductase (RNR). La RNR est un complexe enzymatique qui catalyse l’étape limitante de synthèse des nucléotides. Nous avons alors cherché à caractériser cette interaction par diverses méthodes. Nous avons ainsi montré que Hug1 est une protéine intrinsèquement désordonnée capable d’interagir physiquement avec la petite sous-unité de la RNR et qu’au moins onze acides aminés de Hug1 sont impliqués dans son interaction avec la RNR. Lors de nos investigations, nous avons observé que le fait d’étiqueter Rnr2 en position C-terminale sensibilisait les souches aux stress génotoxiques et que cette sensibilité était supprimée si on abrogeait la fonction de HUG1, faisant de Hug1 un nouvel inhibiteur de la RNR. Ainsi nous sommes parvenus à proposer un modèle de régulation de la RNR par Hug1. / To maintain genome integrity, cells have developed protection mechanisms, called checkpoints, in response to DNA damage insults. In Saccharomyces cerevisiae, Rad53 protein kinase is one of the major actors in these mechanisms, and its activation triggers several cellular responses such as cell cycle delay, replication delay, transcription modifications, activation of DNA repair pathways… Using an hyperactivative allele of RAD53, we identified HUG1, as one of the most induced gene in a transcriptomic analysis upon RAD53 pathway activation. However Hug1’s functions remains elusive.To better understand Hug1’s functions in DNA damage response, we searched for physical partners and identified Rnr2 and Rnr4 proteins, which are the two small subunits of Ribonucleotide Reductase (RNR). The RNR is an enzymatic complex that catalyses nucleotide reduction, a step limiting for dNTPs synthesis. We next experimentally tackled the Hug1-RNR interaction using various methods. We showed so that Hug1 is a small intrinsically disordered protein able to interact physically with the small RNR subunit and that at least eleven amino acids in Hug1 are involved in this interaction. During our investigations, we observed that C-terminal tagging of Rnr2 sensitizes strains to genotoxics stress and that this sensitivity was suppressed when HUG1’s function is abrogated. Hence, we showed that Hug1 is a negative RNR regulator and propose a model for Hug1’s function.

No description available.

L'entrée des cellules en mitose se caractérise par l'augmentation d'expression de la kinase Aurora A. Nous avons caractérisé l'effet du sn38, métabolite actif de l'irinotecan utilisé dans le traitement du cancer colorectal sur l'expression de cette kinase. En absence de traitement, le facteur de transcription c-myc se lie au promoteur d'Aurora A et l'active. Cependant, le traitement des cellules avec du sn38 induit l'inhibition de c-myc et son absence du promoteur d'Aurora A s'accompagnant de l'induction du processus de sénescence. Nous avons également étudié l'effet de l'oncogène Ras sur la kinase Aurora A. Cet oncogène induit une diminution d'expression d'Aurora A par une modulation de l'activité des cofacteurs transcriptionnels de c-myc. En résumé, nos résultats indiquent qu' Aurora A est une cible des traitements de chimiothérapie et des mécanismes de contrôles oncogéniques. Le blocage de son expression constitue certainement une protection contre le développement tumoral.

La notion de ville fragmentée, utilisée dans sa version descriptive pour qualifier les métropoles latino-américaines, convient aux territoires urbains de Managua. Ceux-ci se caractérisent par la juxtaposition d'espaces urbains circonscrits, séparés les uns des autres par de vastes terrains vagues arborés. Les Managuas expliquent cette discontinuité de l'urbanisation et de ses logiques par le séisme du 23 décembre 1972, qui a détruit une grande partie de la capitale nicaraguayenne. Si cet événement a joué un indéniable rôle d'accélérateur, d'autres témoignages indiquent que tous les endommagements, variés et récurrents, qui affectent Managua, contribuent depuis longtemps à ce processus, sans toutefois en être l'unique moteur. S'ensuit-il une accentuation de la polarisation sociale et une dissolution des pratiques citadines ? Les risques dits "naturels", qui résultent des interactions entre les processus physiques d'endommagement (aléas anthropisés) et les facteurs de peuplement (vulnérabilités), entrent effectivement en résonance avec le processus de fragmentation urbaine par l'intermédiaire des facteurs de peuplement dont ils partagent certaines composantes socio-spatiales.<br />La marque d'unité à l'origine de la construction de Managua au milieu du XIXe siècle est ainsi sans cesse remise en cause à la fois par les manifestations constatées des risques et par les interactions des composantes socio-spatiales qui préexistent à l'endommagement. Par exemple, on constate peu d'endommagements sur les territoires urbains construits par les habitants aisés. Grâce à leurs choix socio-économiques, culturels, institutionnels, ils s'en protègent, mais les répercutent sur les territoires moins fortunés. En incriminant la nature et en refusant le principe de solidarité envers des fragments urbains déjà fortement différenciés, les nantis renforcent le processus de fragmentation urbaine, c'est-à-dire la disparition de la ville en tant que système. Paradoxalement, les risques apparaissent parfois comme des éléments de contre-fragmentation : des habitants aisés acceptent la proximité spatiale avec un quartier précaire quand ce dernier, en échange d'avantages compensatoires, joue le rôle d'amortisseur des dommages, prouvant une certaine instrumentalisation des risques dans le processus de fragmentation urbaine.

La loi Spinetta du 4 janvier 1978, est la loi fondamentale en matière de construction immobilière . Elle régit à la fois la responsabilité des constructeurs ainsi que les assurances obligatoires (responsabilité et assurance dommages ouvrage) . En raison de ses lacunes et ses imperfections, elle offre au juge judiciaire une marge d'interprétation prépondérante, le conduisant ainsi à faire une oeuvre jurisprudentielle très créatrice, dérogeant parfois au Code civil et au Code des assurances . Dans le souci de parvenir à la protection efficace des maîtres d'ouvrage, commandée par la philosophie de cette loi, le juge s'appuie sur les capacités financières des assureurs pour atteindre cet objectif, au point, finalement, d'élargir l'objet de la responsabilité des constructeurs et de l'assurance construction . Cette action dynamique du juge a ainsi pour résultat de perturber l'équilibre du système d¤assurance construction, notamment en ce qui concerne le mécanisme de préfinancement des dommages et le mécanisme de la subrogation . L'assureur dommages ouvrage ne parvient pas toujours à récupérer les fonds qu'il a avancés . En dépit de ces dysfonctionnements, ce système d'assurance reste selon les professionnels de la construction globalement satisfaisant et de loin le plus protecteur au niveau européen . Reste à savoir si ce système pourra servir de modèle, s'il est un jour question d'harmonisation

Cette thèse de doctorat porte sur l'analyse des dommages et sur l'évaluation des coûts induits sur les habitations par les submersions marines. L'étude se base sur les données d'assurance de deux évènements récents ayant touché la France et causé des submersions sur les côtes bretonnes et atlantiques : les tempêtes Johanna (mars 2008) et Xynthia (février 2010).Dans un premier temps, l'analyse des données d'expertise et d'indemnisation d'assurance, en lien avec celle des paramètres de l'aléa et des enjeux exposés, a eu pour but la meilleure compréhension des différents types de dommages, et l'explication des coûts observés. En parallèle, un travail de modélisation de l'aléa a été réalisé à une échelle régionale, afin de déterminer des indicateurs des forçages météo-marins, et à une échelle locale, afin de préciser les processus d'endommagement sur les sites étudiés pour les deux tempêtes. La caractérisation de la vulnérabilité et de la valeur des enjeux (coûts de construction) a été menée à l'aide de différents paramètres issus de bases de données nationales (INSEE et IGN) et de campagnes de terrain.Dans un second temps, les informations recueillies ont permis la construction de modèles empiriques de prédiction du coût des dommages aux habitations spécifiques à l'aléa submersion marine, outils aujourd'hui inexistants en France. Les différents types de modèles testés sont basés sur des approches statistiques univariées (fonctions d'endommagement) et multivariées. L'apport des données d'assurance à la réalisation de tels modèles est discuté, et des recommandations ainsi que des perspectives de recherche sont évoquées, afin de rendre ces modèles opérationnels et d'augmenter leur capacité de prédiction des coûts d'évènements catastrophiques futurs.

La question à laquelle ce travail tente de répondre est la suivante: l'intérêt d'assurance doit-il être considéré comme un élément constitutif de la déclaration initiale du risque en assurance de dommages? Notre hypothèse de travail dans ce contexte est que l'intérêt doit être déclaré dans la mesure où il constitue un risque moral. Afin de soutenir notre argumentation, nous avons divisé notre étude en deux parties. Premièrement, nous avons examiné toutes les facettes de l'intérêt d'assurance. Tout d'abord son historique, ensuite sa définition et enfin l'interprétation qu'en ont donnée les tribunaux au fil des ans. Puis, nous avons fait de même avec la notion de déclaration initiale de risque. Plus particulièrement, nous avons examiné les conséquences d'une brèche à l'obligation de l'assuré à l'étape de la formation du contrat. Les conclusions que nous avons tirées de cette analyse sont les suivantes: 1. Il existe toujours un questionnement quant au moment précis où l'assuré doit remplir son obligation de détenir un intérêt d'assurance. L'intérêt d'assurance pourrait être examiné uniquement à l'arrivée du sinistre, alors que la déclaration initiale de risque doit être examinée au moment de la souscription de l'assurance; 2. Les différents intérêts qu'une personne peut avoir dans un bien n'influent pas directement sur le risque assurable, contrairement à la déclaration initiale qui sert justement à circonscrire le risque. Cette conclusion est par ailleurs conforme à l'historique de l'exigence de l'intérêt lui-même, quoique certains jugements affirment le contraire; 3. L'intérêt d'assurance peut être modifié en cours de contrat sans entacher la validité du contrat alors que la déclaration initiale de risque ne peut être modifiée sans encourir le risque de voir la prime d'assurance augmentée ou le risque d'assurance refusé: 4. Par contre, l'intérêt particulier qu'une personne détient dans une chose peut constituer un risque subjectif accru pour l'assureur dans certaines circonstances. / This work tries to answer one question: should the insurable interest be an element of the initial declaration of risk? Our main hypothesis is to prove that the interest must be declared when it constitutes a moral risk. To support our opinion, we divided our argument in two parts. The first one is dedicated to the insurable interest : its definition, its history and its interpretation given by the court through the years. ln the second part, we discuss the representation of risk. Particularly, we examine the consequences of a breach in the insured's obligation to divulgate ail the pertinent information to the insurer. Our conclusions are the following : 1. An interrogation still exists concerning the insured's obligation of having an insurable interest at the moment of the loss or also at the signing of the contract. Some authors consider that the insurable interest has to exist only at the loss; 2. The different interest which a person can have should not influence directly the risk, contrarily to the initial declaration which is used to identify and Iimit the risk. This conclusion is conform to the historie background of the insurable interest; 3. The insurable interest can be modify without changing the validity of the contract. On the contrary, the initial declaration of risk can not be modified without a raise in the premium or a refusaI; 4. The particular interest detained by an individual can constitute an increased subjective risk for the insurer in certain circumstances. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.)"

Sous l'ère moderne, où le commerce n'a plus de frontières physiques, les catastrophes causant des dommages à grande échelle se sont multipliées. Lorsque de telles catastrophes surviennent, l'utilisation de procédures de recours collectif pour juger de l'ensemble des litiges semble être la solution indiquée. Pourtant, l'expérience nous démontre qu'il n'en est rien... Bien que le même événement cause des dommages à de multiples victimes, le recours judiciaire demeure l'exercice d'un droit personnel. Le tribunal devra alors rechercher l'application de règles matérielles spécifiques à ce recours. En l'absence de règles spécifiques, les règles de conflit de lois du tribunal saisi seront applicables. Or, ces règles ne sont pas uniformes et entraînent une multiplicité de lois applicables. Conséquemment, il est opportun de s'interroger sur la pertinence de réunir des recours individuels en un seul recours. L'expérience américaine nous démontre les difficultés engendrées par la multiplicité de lois applicables à un recours collectif, bien que des solutions législatives et jurisprudentielles aient été proposées. Ces solutions demeurent imparfaites, tant au niveau de leur constitutionalité que du respect des droits fondamentaux. Devant la complexité occasionnée par le regroupement de ces litiges, les tribunaux sont réfractaires à leur autorisation, dès lors qu'une multiplicité de lois applicables est démontrée. Ainsi, la solution juridique la mieux adaptée aux recours collectifs internationaux demeure celle de saisir les tribunaux, de plusieurs recours collectifs distincts; chacun regroupé en fonction de la loi applicable à chaque recours, déterminée, au préalable, par l'analyse des règles de conflit de lois du tribunal saisi. / When a catastrophic accident occurs, involving numerous victims from different states, we could, instinctively believe that justice will be best served by consolidation of all claims arising from such event. However, this idea isn’t completely right... Ironically, while catastrophic accident is a collective event, the claims pertaining such event remain a personal right of action. Therefore, the court might select the law applicable to each claim in accordance with its own conflict of laws rules. Because those rules aren't similar among states, the law applicable to each claim will differ accordingly. Consequently, the judge hearing a multi-state class action pertaining the same event will need to deal with multiplicity of laws. Historically, American federal courts have almost systematically rejected consolidation of claims when a multiplicity of laws appears. Many solutions to overwhelm problems arising from multiplicity of laws have been raised by the legal communauty. To date, none of those solutions seems perfect. It brings the conclusion that the idea of an international class action to resolve in a single lawsuit, all claims resulting from a single accident, might be an utopia. However, efficiency of class actions proceedings remains. As soon as litigants determine, prior to the certification request, the law applicable to each individual claims, in accordance with the relevant conflict-of-laws rules, in order to join all claims that are similarly conducted by the same law. In doing so, problems related to diversity of laws in class actions are avoided.

Les rayonnements ionisants sont connus pour induire des dommages critiques au sein de la matière biologique et spécialement au sein de l'ADN. Parmi ces dommages, les cassures doubles brins de l'ADN (DSB) sont considérées comme les principales responsables des effets létaux des rayonnements. Comprendre et prédire comment ces cassures sont créées et réparées dans les noyaux cellulaires demeure un défi dans la recherche en radiobiologie. Ce travail s'inscrit dans ce contexte, dans la modélisation des cassures double brin de l'ADN (DSB) à partir des dépôts d'énergie créés par l'irradiation au niveau intracellulaire. Le détail topologique au niveau nanométrique des dépôts d'énergie nécessaire à ce travail est obtenu par modélisation Monte Carlo à l'aide du code Geant4 et, en particulier son extension Geant4-DNA pour des processus à très faible énergie. Les dommages étudiés étant ceux localisés dans l'ADN, le premier objectif de ce travail a été de réaliser une géométrie détaillée de celui-ci afin de l'implémenter dans les calculs Monte Carlo. Deux types de noyaux cellulaires, représentant un fibroblaste et un endothélium, ont été décrits afin d'évaluer l'influence de la densité d'ADN dans les résultats sur la topologie des dépôts pouvant donner lieux à des cassures de la molécule. Cette géométrie nous permet d'effectuer une première sélection des dépôts d'énergie pouvant contribuer aux cassures car situées sur la chaîne sucre-phosphate. Ces dépôts sont ensuite analysés à l'aide d'un algorithme de clustérisation de manière à les regrouper sous forme d'agrégats afin d'étudier leur localisation et complexité. Néanmoins, dans cette étude, seule les interactions physiques entre les rayonnements ionisants et la cible sont modélisées, il n'est donc pas possible d'obtenir un nombre absolu de cassures de brins car cette modélisation n'inclue pas l'étape de création et de transport des radicaux libres pouvant donner lieu à des dommages indirects. Ainsi, le but de ce travail était d'évaluer la dépendance relative des dommages radio-induits directs avec la densité d'ADN, la qualité du rayonnement, la morphologie du noyau ou encore la condensation de la chromatine. Les différentes modélisations réalisées ont permis de quantifier l'influence de ces différents paramètres dans le nombre et la complexité des dommages directs induits dans l'ADN, pouvant ensuite contribuer aux effets tardifs sur le devenir cellulaire.

L'étude des effets biologiques des radiations ionisantes à l'échelle de la cellule individuelle et en particulier sur l'ADN du noyau cellulaire reste un enjeu majeur de la radiobiologie actuelle. L'objectif principal des recherches actuelles est de déterminer quels peuvent être les effets biologiques délétères des radiations ionisantes pour la santé humaine, en particulier dans le domaine des faibles doses de radiation. Afin d'étudier précisément la réponse des cellules aux radiations ionisantes, de nombreuses études expérimentales des effets des radiations ionisantes sur les cellules, tissus et organismes biologiques aux basses énergies ont accumulées de grandes quantités de données de qualité sur la réponse de cellules aux radiations. Il existe également de nombreux modèles semi-empiriques de survie cellulaire qui incorporent des paramètres biologiques et physiques. En parallèle, des stochastiques basées sur la technique " Monte Carlo " pour modéliser les processus élémentaires en physique, chimie et biologie sont en cours de développement. L'outil Geant4 développé dès 1993 (CERN et KEK) en utilisant des techniques informatiques de dernière génération (C++) permet à l'utilisateur de construire une simulation complète grâce à de nombreuses fonctionnalités : formes géométriques, matériaux, particules élémentaires, processus physiques électromagnétiques et hadroniques, visualisation, analyse de données, interactivité et extensibilité... Cependant, Geant4 présente un certain nombre de limitations pour la simulation des effets biologiques des radiations ionisants à l'échelle subcellulaire : les modèles standard ne prennent pas compte le technique " pas-à-pas ", les modèles physique sont limités à basse énergie, il n'a pas des descriptions des cibles moléculaires et Geant4 n'est pas capable de simuler les étapes physico-chimique et chimique nécessaire pour déterminer l'oxydation des bases et les éventuelles cassures d'ADN.Dans ce contexte, le projet Geant4-DNA propose d'étendre Geant4 afin de modéliser les interactions des radiations ionisantes à l'échelle de la cellule biologique et la molécule d'ADN et aux basses énergies. Au cours du travail de thèse, j'ai tout d'abord validé les modèles physiques en comparant les résultats de simulation à une grande collection de données expérimentales disponibles dans la littérature. L'accord entre les valeurs de sections efficaces totales et différentielles et les mesures expérimentales a été quantifié à l'aide du test statistique Kolmogorov-Smirnov. J'ai par la suite amélioré les classes des processus de diffusion élastique des électrons et travailler sur les calculs théoriques du modèle de diffusion élastique des protons et des alphas dans l'eau liquide auparavant inexistant dans Geant4-DNA. J'ai effectué une combinaison des processus multi-échelles des modèles de Geant4-DNA (à l'échelle microscopique) avec les modèles électromagnétiques disponibles dans l'outil Geant4 (les processus d'interaction des photons et autres modèles de Geant4). A la fin de mon travail, j'ai participé à l'estimation des performances de Geant4-DNA pour la dosimétrie dans des géométries de petite taille (jusqu'à l'échelle du nanomètre) dans l'eau liquide à l'aide des distributions " Dose Point Kernel ". J'ai ensuite calculé les fréquences de dépôts d'énergie dans des petits cylindres de dimensions nanométriques correspondant à des cibles biologiques et des modèles de noyau cellulaire humain simplifié pour l'estimation des cassures directes simple et double. Mon travail de thèse a fournit les premiers résultats de Geant4-DNA pour la prédiction de cassure de brin d'ADN combinant physique et géométries à l'échelle de l'ADN. Enfin, nous avons développé des classes de processus et modèles basés sur l'approche CTMC-COB (Classical Trajetory Monte Carlo avec critère d'Over Barrier) spécifique aux bases de la molécule d'ADN et à l'eau liquide.