Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010 / Os tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) são raros, porém vêm ganhando importância no cenário epidemiológico devido ao aparente aumento de sua incidência e de sua mortalidadeem vários países ao longo das últimas décadas, especialmente entre idosos. Este incremento parece ser explicado apenas parcialmente pela maior disponibilidade de acesso aos cuidados com a saúde, principalmente aos meios de diagnóstico por imagem. Apesar dos avanços na pesquisa epidemiológica e de genética molecular, a etiologia destes tumores ainda permanece pouco conhecida. Este estudo descritivo tem por objetivo determinar o padrão da mortalidade por tumores do SNC no município do Rio de Janeiro no período de 1980 a 2007. O desenvolvimento deste trabalho deu origem a dois artigos que compõem a estrutura desta dissertação. O primeiro artigo aborda questões mais relevantes que emergem nos estudos da epidemiologia destes tumores em crianças e adolescentes e aponta para a diminuição da mortalidade por estes tumores em menores de 20 anos de idade em ambos os sexos. Já o segundo artigo, aborda as questões que envolvem os adultos acometidos por esta neoplasia e aponta para o aumento da mortalidade de 1,1 por cento ao ano no período. O incremento foi maior nas mulheres: 2 por cento ao ano. Em resumo, os resultados observados acompanham as tendências mundiais. A análise da mortalidade é um passo importante para o conhecimento do perfil epidemiológico das neoplasias do SNC na população estudada, mas idealmente deve ser complementada por estudos de incidência e de sobrevida. / Tumors of the central nervous system (CNS) are rare but have been gaining importance in the epidemiological scenario due to the apparent increase in its incidence and mortality in several countries over the past decades, especially among the elderly. This increase seems to be only partially explained by the greater availability of access to health care, primarily to diagnostic imaging. Despite advances in epidemiological research and molecular genetics, the etiology of these tumors remains unclear. This descriptive study aims to determine the pattern of mortality from CNS tumors in Rio de Janeiro in the period 1980-2007. The development of this work resulted in two articles that make up the structure of this dissertation. The first article discusses the most relevant issues that emerge in studies of the epidemiology of these tumors in children and adolescents and points to the reduction in the mortality from these tumors in individuals less than 20 years of age in both sexes. The second article discusses the issues involving adults affected by this cancer and points to the increased mortality of 1.1% per annum in the period. The increase was higher in women: 2% per year. In summary, the results observed follow worldwide trends. The analysis of mortality is an important step towards the knowledge of the epidemiology of CNS tumors in the studied population, but ideally should be complemented by studies of incidence and survival.

Made available in DSpace on 2015-06-26T02:29:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000471145-Texto+Completo-0.pdf: 569 bytes, checksum: eb2876b2ade6978e29977d58295e97ea (MD5) Previous issue date: 2015 / Glioblastoma multiform (GBM) is a highly aggressive tumor of the central nervous system and has a few available therapies. In GBM, proinflammatory signaling pathways, such as STAT3 and NF-κB are aberrantly activated and associated with cell proliferation, survival, invasion and resistance to chemotherapy. Therefore, inhibition of these pro-inflammatory pathways has been suggested as a strategy to combat malignant cells. Resolvins of D-series promote resolution of inflammation by decreasing the activation of NF-κB. The Resolvin D2 (RvD2) is derived from a double sequence of docosahexaenoic acid lipoxygenation, which is derived from the essential fatty acid Omega-3. Our hypothesis is that the resolvins, by direct or indirect inhibition of pro-inflammatory pathways, could compromise the survival and growth of glioma. Our goal is to assess the role of RvD2 and its precursor 17 (R) HDHA (HR17) on tumor cell proliferation and survival in murine glioma model. For this, murine glioma cell line (GL261) was treated in vitro with RvD2 and HR17, and cell death and proliferation were evaluated. Furthermore, the effect of RvD2 and HR17 was evaluated in vivo after GL261 brain implantation; histopathological characteristics and immunohistochemistry for activated caspase-3 were evaluated to. It was found that RvD2 GL261 induces apoptosis in vitro. Furthermore, in vivo treatment of RvD2 and HR17 increased the number of tumor cells positive for activated caspase-3, although not alter tumor area. Interestingly, the HR17 treatment reduces tumor mitotic index in vivo. These results suggest that RvD2 and HR17 have a potential role in the induction of apoptosis in murine glioma cells. / Glioblastoma multiforme (GBM) é um tumor altamente agressivo do Sistema Nervoso Central e possui poucas terapias disponíveis. Em GBM, vias de sinalização pró-inflamatórias, como da STAT3 e NF-κB, são aberrantemente ativadas e associadas com a proliferação celular, sobrevivência, invasão e resistência à quimioterapia. Por conseguinte, a inibição dessas vias próinflamatórias tem sido sugerida como uma estratégia para combater as células malignas. As resolvinas da série D promovem resolução da inflamação diminuindo a ativação de NF-κB. A Resolvina D2 (RvD2) deriva de uma sequencia de dupla lipoxigenação do ácido docosahexaenóico, o qual é derivado do ácido graxo essencial Omega-3. Nossa hipótese é que as resolvinas, por inibição direta ou indireta de vias pró-inflamatórias, poderiam comprometer a sobrevivência e o crescimento do glioma. Nosso objetivo consiste em avaliar o papel da RvD2 e de seu precursor 17(R)HDHA (HR17) sobre a proliferação de células tumorais e sobrevivência em um modelo de glioma murino. Para isso, a linhagem de células de glioma murino (GL261) foi tratada in vitro com RvD2 e HR17, e amorte celular e proliferação foram avaliadas. Além disso, o efeito de RvD2 e HR17 foi avaliado in vivo após o implante de GL261 no cérebro, avaliando-se características histopatológicas e a imunohistoquímica para caspase-3 ativada. Verificou-se que RvD2 induz apoptose de GL261 in vitro. Além disso, o tratamento de RvD2 e HR17 in vivo aumentou o número de células tumorais positivas para caspase-3 ativada, embora não alterassem a área do tumor. Curiosamente, o tratamento HR17 reduz o índice mitótico tumoral in vivo. Estes resultados sugerem que RvD2 e HR17 têm um potencial papel na indução de apoptose em células de glioma murino.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: Muitos estudos reportaram o benefício dos métodos avançados de ressonância magnética (RM) para a avaliação da resposta ao tratamento do tumor cerebral, a fim de distinguir entre recidiva tumoral e radionecrose. No entanto, o tamanho da amostra em cada estudo é relativamente pequeno, o que torna difícil avaliar a validade externa. Nós realizamos uma revisão sistemática e metanálise de dados publicados afim de avaliar a acurácia dos métodos avançados de RM para diferenciação entre a recidiva e a radionecrose. Nosso objetivo foi determinar o valor diagnóstico da difusão (DWI), da perfusão Dynamic Susceptibility Contrast (PWI DSC), perfusão Dynamic Contrast Enhancement (PWI DCE) e espectroscopia (MRS). MATERIAL E MÉTODOS: A revisão sistemática incluiu todos os estudos que usaram métodos avançados de RM para detectar recidiva ou radionecrose em pacientes em segmento por tratamento radioterápico para tumor cerebral. A pequisa foi realizada nas bases de dados MEDLINE e Embase, das publicações até 31 de Julho de 2015. As sensibilidades e especificidades de cada estudo foram calculadas e a acurácia diagnóstica foi metanalisada, com um intervalo de confiança (IC) de 95%, em um modelo de efeito randômico. Foram realizados testes de heterogeneidade, sobre o efeito dos pontos de corte e modelos de metarregressão. Análises de subgrupos foram feitas com base em conjuntos de estudos com características homogêneas. RESULTADOS: 49 artigos foram incluídos na análise quantitativa, englobando um total de 1.508 pacientes. Cinco estudos avaliaram DWI, 32 avaliaram PWI e 21 avaliaram MRS. A sensibilidade (SEN) e especificidade (ESP) geral da DWI foi 81,0% (IC 95%: 71,0 a 89,0%) e 68,0% (IC 95%: 52,0 a 82,0%), respectivamente. A SEN e ESP da PWI DSC foi de 83,0% (IC 95%: 80,0 a 86,0%) e 81,0% (IC 95%: 76,0 a 85,0%) e da PWI DCE foi 76,0% (IC 95%: 66,0 a 85,0%) e 85,0% (IC 95%: 74,0 a 93,0%), respectivamente. A SEN e ESP da MRS foi de 76,0% (IC 95%: 71,0 a 80,0%) e 83,0% (IC 95%: 77,0 a 88,0%), respectivamente. O odds ratio diagnóstico (DOR) da DWI, PWI DSC, PWI DCE e MRS foi 14,83; 25,81; 14,45 e 27,39; respectivamente. O maior valor do DOR nos estudos com PWI DSC foi quando o ponto de corte do Volume Sanguíneo Cerebral relativo (rCBV) foi maior ou igual a 1,8 e o maior valor do DOR nos estudos com MRS foi quando o ponto de corte da relação Cho/Cr foi maior ou igual a 1,3. O valor do DOR nos estudos com MRS foi muito maior nos trabalhos realizados com equipamento de 3T (DOR = 40,07; IC 95%: 15,44 a 104,03) quando comparado aos trabalhos realizados em equipamento com 1,5T (18,69; IC95%: 8,32 a 42,02). CONCLUSÃO: Esta metanálise demonstrou que os métodos avançados de RM tem uma moderada e alta acurácia na diferenciação da recidiva tumoral da radionecrose usando os métodos de DWI, PWI DSC, PWI DCE e MRS. Algumas análises de subgrupos e testes de efeito do ponto de corte mostraram que alguns cenários têm uma tendência de melhor acurácia. / BACKGROUND AND PURPOSE: Several studies reported the benefit of magnetic resonance (MR) advanced methods for the treatment response of brain tumor assessment, for distinguishing tumor recurrence from radionecrosis in gliomas and other brain tumors. However, the sample size in each study is relatively small, which becomes difficult to draw conclusions about external validity. We performed a systematic review and meta-analysis of published data to evaluate the accuracy of the advanced MR methods for differentiating recurrence from radionecrosis. Our objective was to determine the diagnostic value of Diffusion (DWI), Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion (PWI DSC), Dynamic Contrast Enhancement Perfusion (PWI DCE) and Spectroscopy (MRS), and compare the results between the methods MATERIALS AND METHODS: The systematic review included all studies that used MR advanced methods to detect recurrence or radionecrosis in patients followed by brain tumor radiotherapy. The databases selected were MEDLINE and Embase, for published data prior to July 31, 2015. The sensitivities and specificities of individual studies were calculated and the pooled diagnostic accuracies, with 95% confidence intervals (CI), were assessed under a random-effects model. It was also performed heterogeneity test, threshold effect test and meta-regression models for each MR method. A subgroup analysis was performed based on homogeneous subsets of the studies. RESULTS: 49 articles were included in the quantitative analysis, compromising 1,508 patients (919 with recurrence and 589 with radionecrosis). Five studies assessed DWI, 32 assessed PWI, and 21 assessed MRS. Overall sensitivity (SEN) and specificity (SPE) of DWI were 81.0% (95% CI: 71.0 to 89.0%) and 68.0% (95% CI: 52.0 to 82.0%), respectively. The SEN and SPE of PWI DSC were 83.0% (95% CI: 80.0 to 86.0%) and 81.0% (95% CI: 76.0 to 85.0%) and PWI DCE were 76.0% (95% CI: 66.0 to 85.0%) and 85.0% (95% CI: 74.0 to 93.0%), respectively. The SEN and SPE of MRS were 76.0% (95% CI: 71.0 to 80.0%) and 83.0% (95% CI: 77.0 to 88.0%), respectively. The overall diagnostic odds ratio (DOR) of DWI, PWI DSC, PWI DCE, and MRS were 14.83, 25.81, 14.45, and 27.39, respectively. The point with the highest DOR in the PWI DSC studies was when the relative Cerebral Blood Volume (rCBV) threshold was equal or higher than 1.8, and the point with the highest DOR in the MRS studies was when the Cho/Cr threshold was equal or higher than 1.3. The MRS DOR value is much higher in the 3T subgroup (40.07, 95% IC: 15.44 to 104.03), compared to the 1.5T subgroup (18.69, 95% CI: 8.32 to 42.02). CONCLUSIONS: This meta-analysis showed that MR advanced methods have moderate to high accuracy in differentiating tumor recurrence from radiation necrosis using DWI, PWI DSC, PWI DCE and MRS. Some subgroup analysis and threshold effect tests demonstrated subsets that have a better accuracy trend.

Glioblastoma multiforme é o tumor maligno mais comum do sistema nervoso central em adultos e a sobrevida média é de apenas 12 a 15 meses após o diagnóstico. Por isso, é extremamente importante desenvolver tratamentos mais eficazes e específicos contra essa neoplasia. A presença do sistema imune, incluindo macrófagos associados ao tumor, promove a proliferação tumoral e está associada com um pior prognóstico em pacientes com essa doença maligna. A sinalização purinérgica e o receptor purinérgico P2X7, um canal iônico, têm sido implicados na progressão de diferentes tipos de tumores tanto in vitro como in vivo. A ciclooxigenase 2 (COX-2) desempenha um papel importante na regulação da proliferação celular, diferenciação e na tumorigênese. O ácido ursólico é um triterpeno pentacíclico encontrado em uma variedade de plantas e exibe diversas atividades biológicas e farmacológicas. O objetivo dessa tese é verificar a participação do sistema purinérgico, sistema imune e COX-2 no desenvolvimento e progressão do glioblastoma multiforme, e também investigar os efeitos citotóxicos do ácido ursólico. Primeiramente, verificamos que macrófagos expostos ao meio condicionado de glioma (GL-CM) foram modulados para um fenótipo do tipo M2 e houve um aumento da liberação de IL-10, IL-6 e MCP-1. Esses efeitos foram diminuídos na presença de antagonistas dos receptores P2X7 e A2A. Portanto, os resultados apresentados contribuem para o melhor entendimento da interação entre inflamação e câncer e demonstram que os receptores purinérgicos são importantes para a progressão do glioma. Após, analisamos o papel do receptor P2X7 na proliferação de células de glioma. Surpreendentemente, in vitro, não se observou nenhuma diferença no crescimento das células quando houve a transfecção com o P2X7. Entretanto, in vivo, essas células geraram tumores maiores quando comparado com o controle. Os nossos resultados demonstram que, como em outros tipos de cânceres, o P2X7 tem um papel importante no desenvolvimento e progressão tumoral. Uma vez verificado o importante papel do receptor P2X7 nos macrófagos associados ao tumor e nas células de glioma, investigamos se esse receptor poderia interagir com a enzima COX-2 em células de glioma. Porém, não houve diferença na expressão do P2X7 ou da COX-2 tanto in vitro como in vivo. E também não houve nenhum efeito adicional entre o antagonista de P2X7 e o inibidor seletivo de COX-2. Esse trabalho fornece evidências de que não há relação entre o P2X7 e COX-2 em células de glioma. Em conclusão, todos esses resultados reforçam a hipótese do envolvimento da sinalização purinérgica na progressão do glioblastoma multiforme e tornam o P2X7 como um interessante alvo terapêutico. Finalmente, também investigamos a possível atividade anticâncer do ácido ursólico contra as células de glioma. Essa molécula foi capaz de diminuir o número de células e induziu parada no ciclo celular. In vivo, o ácido ursólico reduziu ligeiramente o tamanho do tumor, mas não alterou as características malignas. Em conclusão, o ácido ursólico pode ser um potencial candidato como adjuvante para o tratamento do glioblastoma multiforme. Em conjunto, todos os resultados apresentados nessa tese indicam possíveis novas abordagens terapêuticas no tratamento e novos conhecimentos em relação a esse maligno câncer cerebral. / Glioblastoma multiforme is the most common malignant tumor of central nervous system in adults and the median survival is only 12 to 15 months after diagnosis. Therefore, it is extremely important to develop more effective and specific treatments. The presence of an inflammatory environment, including tumor-associated macrophages, promotes tumor proliferation and is associated with a poor prognosis in patients with this malignancy. Disruption of purinergic signaling has also been implicated in cancer progression. P2X7R is an ion channel receptor, whose participation in tumor progression has been demonstrated in in vitro and in vivo studies. Cyclooxygenase 2 (COX-2) plays an important role in regulating cell proliferation, differentiation, and tumorigenesis. Ursolic acid is a pentacyclic triterpenoid found in a variety of plants that exhibits several biological and pharmacological activities. The aim of this study is to verify the participation of the purinergic system, immune system and COX-2 in the glioblastoma multiforme development and progression, and also to investigate the anti-proliferative effects of ursolic acid. We first verified that macrophages exposed to glioma conditioned medium (GL-CM) were modulated to an M2-like phenotype and there was an increased IL-10, IL-6 and MCP-1 secretion and these effects were diminished by P2X7 and A2A receptors antagonists. Therefore, the results presented contribute to advancing in the field of cancer-related inflammation and point specific purinergic receptors as targets for glioma progression. After that, we analyzed the role of P2X7 receptor in glioma cell proliferation. Surprisingly, in vitro, no difference in cell growth was observed when the cells were transfected with P2X7R but in vivo these cells generated larger tumors when compared to the control. Our data demonstrate that, as in other type of cancers, P2X7R has an important role in sustaining the development of glioma. Once verified the important role of P2X7 receptor in tumorassociated macrophages and glioma cells, we verified whether this receptor could interact with the COX-2 enzyme in glioma cells. No differences in mRNA expression of P2X7R or COX-2 were verified both in vitro and in vivo experiments. And any additional effect with selective P2X7R antagonist and COX-2 inhibitor were observed in in vitro and in vivo experiments. This work provides evidence that there is no relationship between the P2X7R and COX-2 in glioma. In conclusion, all these results reinforce the hypothesis of purinergic signaling involvement in glioma progression and point to P2X7R as an interesting target for glioma treatment. Finally, we also investigated the potential anticancer activity of ursolic acid against to glioma cells. Ursolic acid decreased the cell number and induced an arrest in the cell cycle in glioma cells. In vivo, ursolic acid slightly reduced the glioma tumor size but did not alter the malignant features. In conclusion, the ursolic acid may be a potential candidate as adjuvant for glioblastoma therapy. Taken together, the results presented herein indicate new adjuvant treatment approaches and new knowledge regarding to this deadliest brain tumor.

Meningiomas petroclivais são tumores da base do crânio desafiadores para ressecção cirúrgica devido a sua localização profunda e relação com estruturas neurovasculares vitais. Geralmente são lesões benignas, mas podem envolver ou infiltrar o osso da base do crânio, dura-máter, tronco encefálico e todas as estruturas neurovasculares desta região, tornando a remoção total difícil sem causar déficits neurológicos. O objetivo deste estudo é revisar uma série de casos de meningiomas petroclivais tratados cirurgicamente em centro de referência de base de crânio, considerando os fatores determinantes para a escolha da abordagem. A casuística foi analisada com coleta retrospectiva dos dados. Devido à dificuldade de acesso, essas lesões geralmente requerem diferentes abordagens cirúrgicas e apresentam dificuldades cirúrgicas distintas. Embora as abordagens fronto-órbito-zigomática, petrosas, incluindo présigmoide retrolabiríntica, translabiríntica e petrosectomia total, e a retrossigmoide sejam as mais utilizadas para ressecção destes tumores, não foi realizado até o presente momento estudo comparativo que determine qual abordagem apresenta maior grau de ressecção cirúrgica associada a menor taxa de morbidade. / Petroclival meningiomas are challenging skull base tumors for surgical resection because of its deep location and their relationship to vital neurovascular structures. They are usually benign, but may involve or infiltrate the bone of the skull base, dura, brain stem and all neurovascular structures in this region, making it difficult to completely remove without causing neurological deficits. The aim of this study is to review a surgical series of petroclival meningioma treated in a referral center for skull base tumors, considering the determining factors to the choice of approach. The casuistry was analyzed with retrospective data collection. Due to difficult access, these injuries usually require different surgical approaches and have different surgical difficulties. Although the fronto-orbital-zygomatic, petrous, including retrolabyrinthine pre-sigmoid, translabyrinthine and total petrosectomy, and retrosigmoid are frequently used for resection of these tumors, it has not been realized to date comparative study to determine which approach has greater degree of surgical resection associated with lower morbidity rate.

Introdução: A lesão cerebral traumática decorrente do traumatismo crânio encefálico (TCE) é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. A estimativa do prognóstico é, por definição, um desafio multivariável. Objetivos: Estabelecer modelo prognóstico para avaliação das probabilidades de sobrevida após TCE com base nas características de admissão, incluindo lesões extracranianas, de doentes não sedados e estáveis quanto a hemodinâmica e respiração, apresentando tomografia de crânio com alterações. Doentes e Métodos: Um estudo de coorte avaliou 1275 doentes com TCE e tomografia do crânio (TC) anormais na admissão na unidade de emergência do HCFMUSP e analisou a mortalidade final. Realizou-se uma análise de regressão logística para determinar a relação de cada variável independente no desfecho final. Resultados: Quatro variáveis foram consideradas significativas no modelo: idade (anos), Escala de Coma de Glasgow (3-15), Escala de Marshall (estratificada em 2,3 ou 4,5,6, de acordo com o melhor grupo positivo (Valor preditivo) e anisocoria (sim / não). Obteve-se uma fórmula que está em um modelo logístico (USP índex do TCE) que estima a probabilidade de morte dos doentes de acordo com características da admissão. Conclusão: O modelo de probabilidade matemática (USP Index do TCE) é prático e acessível aos serviços de neurocirurgia. Foi criado para melhorar a qualidade da informação sobre a possibilidade de morte durante a hospitalização dos doentes acometidos pelo TCE, e pode ser aplicado pelos médicos para auxiliar à tomada de decisões / Introduction: Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of death and disability worldwide. Estimation of prognosis is by definition a multivariable challenge. Objectives: The authors aimed to develop prognostic model for assessment of survival chances after TBI based on admission characteristics, including extracranial injuries of non-sedated and stable patients regarding hemodynamics and respiration, which would allow application of the model before in-hospital therapeutic interventions. Patients and Methods: 1275 patients were evaluated in a cohort study with TBI and abnormal CT scans upon admission to the emergency unit of Hospital das Clinicas of University of Sao Paulo. Mortality was analyzed as the final outcome. A logistic regression analysis was undertaken to determine the adjusted weigh of each independent variable in the outcome. Results: Four variables were found to be significant in the model: age (years), Glasgow Coma Scale (3-15), Marshall Scale (MS, stratified into 2,3 or 4,5,6; according to the best group positive predictive value) and anysochoria (yes/no). The formula in a logistic model (USP index to head injury) estimates the probability of death of patients according to characteristics that influence on mortality. Conclusion: The mathematical probability model (USP Index of TBI) is practical and accessible to neurosurgery services. It was created to improve the quality of information about the possibility of death during hospitalization of patients affected by the TBI and can be applied by doctors to aid in decision making

Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2012-10-26T13:07:58Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ ValorPrognosticoSNP.pdf: 1081759 bytes, checksum: 3f99912e853e9a6fec8ec65daf8204cc (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-10-26T18:23:38Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ ValorPrognosticoSNP.pdf: 1081759 bytes, checksum: 3f99912e853e9a6fec8ec65daf8204cc (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-26T18:23:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ ValorPrognosticoSNP.pdf: 1081759 bytes, checksum: 3f99912e853e9a6fec8ec65daf8204cc (MD5) Previous issue date: 2011 / O Meduloblastoma é a neoplasia encefálica mais comum na infância, correspondendo a taxas de 16 a 25% de todos os tumores encefálicos em menores de 19 anos e 30-40% de todos os tumores da fossa posterior. Para investigar o papel do polimorfismo de base única (SNP) TP53 Arg72Pro sobre o risco de desenvolvimento, prognóstico e resposta a terapêutica adjuvante em Meduloblastoma, foi realizado um estudo caso-controle com 122 pacientes e 122 controles saudáveis do Brasil. Em comparação com Arg/Arg, que é o genótipo mais comum na população em estudo, tanto o genótipo Arg/Pro e Pro/Pro não influenciaram o risco de desenvolvimento de Meduloblastoma (OR = 1,36 e P = 0,339 para o genótipo Arg/Pro; OR = 1,50 e P = 0,389 para o genótipo Pro/Pro). Com relação ao prognóstico, a sobrevida livre de doença não foi significativamente diferente entre os genótipos SNP TP53 Arg72Pro (P> 0,05), porém o genótipo menos freqüente, Pro/Pro, foi associado a uma menor sobrevida global dos pacientes com Meduloblastoma (P = 0,021 ). Estes dados sugerem que embora não haja nenhuma associação entre o SNP TP53 Arg72Pro e o risco de desenvolvimento de Meduloblastoma, o genótipo Pro/Pro está associado a uma menor sobrevida global dos pacientes submetidos a terapia adjuvante. No entanto, devido à composição interétnica da população brasileira, futuros estudos envolvendo populações maiores e de outras partes do mundo serão essenciais para uma conclusão definitiva da função do SNP TP53 Arg72Pro. / Medulloblastoma is a highly cellular malignant embryonal neoplasm, and it is the most common malignant pediatric brain tumor, comprising 20 to 25% of pediatric central nervous systen tumors. To investigate the role of the TP53 Arg72Pro single nucleotide polymorphism (SNP) on medulloblastoma risk, medulloblastoma prognosis, and adjuvant therapy response, we performed a case-control study with 122 patientes and 122 healthy controls from Brazil. Compared to Arg/Arg, which is the most common genotype in the study population, both the Arg/Pro and Pro/Pro genotypes did not influence the medulloblastoma development risk (OR= 1.36 and P= 0.339 for the Arg/Pro genotype; OR=1.50 and P=0.389 for the Pro/Pro genotype). With regard to prognosis, the disease-free survival was not significantly different among the TP53 Arg72Pro SNP genotypes (P > 0.05), but the less frequent genotype, Pro/Pro, was associated with a shorter overall survival of medulloblastoma patients (P= 0.021). These data suggested that although there is no association between the TP53 Arg72Pro and medulloblastoma risk, the Pro/Pro genotype is associated with a shorter overall survival of patients submitted to adjuvant therapy. Nevertheless, due to the interethnic composition of the Brazilian population, future studies on larger populations from other parts of the world are essential for a definitive conclusion of the function of the TP53 Arg72Pro SNP

Gliomas constituem um grupo heterogêneo de tumores cerebrais. Eles podem ser divididos em duas principais categorias: astrocíticos e oligodendrogliais. Os astrocíticos, objetos deste estudo, são classificados patologicamente em quatro subtipos baseado na presença ou ausência de atipia nuclear, mitose, neovascularização e necrose. Esta classificação é útil para definir tratamento e prognóstico. A origem glial é comumente confirmada pela detecção imunoistoquímica para GFAP. Neste trabalho nós investigamos o imunoconteúdo das proteínas marcadoras astrocíticas GFAP e S100B por ELISA e a atividade da enzima glutamina sintetase (GS) em tumores gliais e tecidos peritumorais de sete pacientes submetidos à ressecção cirúrgica. Os resultados demonstram elevados níveis de S100B em tecidos peritumorais não correlacionados com o grau de malignidade do tumor. Esta elevação poderia contribuir para manifestações convulsivas observadas em alguns pacientes. Em contraste com os dados obtidos pela imunoistoquímica para filamentos gliais, encontrou-se uma aparente correlação positiva entre o conteúdo de GFAP e o grau de malignidade do glioma. É possível que este aumento no conteúdo de GFAP seja referente a GFAP total (frações solúvel e insolúvel), em contraste com o conteúdo insolúvel (fibrilar e granular) detectado pela imunoistoquímica. A alta taxa GFAP/S100B (GFAP elevada/S100B reduzida) está de acordo com a sua elevada atividade mitótica, que pela sua vez poderia ser inibida pela S100B. Além disso, houve uma correlação positiva entre a atividade da GS e o grau de malignidade do tumor.

Meduloblastoma (MB) e Tumor Teratóide Rabdóide Atipico (TTRA) são tumores malignos do sistema nervoso central (SNC) que ocorrem na infância. Embora tenha havido um aumento na sobrevida, recorrência e metástases são frequentes e as opções terapêuticas poucas e tóxicas para crianças. Uma alternativa à terapia tradicional é a imunoterapia, que pode contornar os efeitos tóxicos associados à radioterapia e quimioterapia. De uma forma geral a imunoterapia depende da presença de antígenos associados a tumor (TAA) e/ou processamento de antígenos expressos pelo HLA classe I. No entanto, TAA para MB ou ATRT não estão bem definidos e tecidos neuronais tem a expressão de HLA classe I muito baixa. As células Natural Killer (NK) não dependem de TAA para citólise e são particularmente ativas na ausência de moléculas do HLA classe I tendo, portanto, potencial para o tratamento dessas doenças. Atualmente as barreiras para a aplicação clínica de células NK são quantitativas e qualitativas. Com o intuito de quebrar a barreira quantitativa foi criada uma plataforma tecnológica para a expansão das NK ex vivo. Essa plataforma consiste no co-cultivo de células mononucleares de sangue periférico com células apresentadoras de antígeno artificiais (aAPC), que expressam Interleucina 21 ligada à membrana. Com essa tecnologia foi possível expandir células NK na ordem de 40.000 vezes. Também foi demonstrada a persistência das células NK expandidas in vitro por 3 semanas após infusão em cérebro murino e que essas células expressam altos níveis de citocinas antitumorais e estimulantes do sistema imune: Interferon gama e Fator de Necrose Tumoral alfa. Finalmente, foi demonstrada a atividade citolítica das células NK tanto in vitro, contra um painel de células de MB e ATRT, quanto in vivo em um modelo murino de MB. Os resultados obtidos fornecem a primeira evidência pré-clínica que provê suporte ao uso de células NK expandidas usando essa plataforma tecnológica no combate a cânceres de cérebro pediátricos. Com base nesses dados, nosso grupo no MD Anderson Cancer Center iniciou um ensaio clínico fase I para testar a segurança e eficácia de administração locorregional de células NK expandidas usando aAPC para o tratamento de tumores pediátricos da fossa posterior do cérebro. / Medulloblastoma (MBs) and Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor (ATRT) are malignant pediatric brain tumors. Although survival has improved, recurrence and metastasis are frequent with few therapeutic options for these children. Immunotherapy is an alternative to traditional therapies that may circumvent the potential toxicities associated with traditional chemotherapy and radiation approaches. Many immune based therapies rely on the presence of tumor associated antigens (TAAs) and/or antigen processing and class I human leukocyte antigen (HLA I) expression. However, TAAs for MB are not well defined and neuronal tissues have very low HLA I expression. Natural killer (NK) cells do not rely on TAA for cytolysis and therefore have potential for the treatment of these diseases. The current barriers to clinical application of NK therapy are quantitative and qualitative. To overcome quantitative barriers, we have worked with a platform technology for the ex vivo expansion of NK cells through co-culture of peripheral blood mononuclear cells with artificial antigen presenting cells expressing membrane-bound IL-21 (mbIL21) to promote a 40,000-fold expansion of NK cells. We also demonstrate prolonged life-span of ex vivo expanded NK cells and persistence for up to 3 weeks post-infusion in the murine brain. These cells express high levels of immune stimulatory and anti-tumor cytokines - interferon gamma and TNF-alpha following activation. Finally we demonstrate NK cytolytic activity in vitro against a panel of primary and established ATRT and MB cells and in vivo following locoregional delivery in a mouse orthotopic model of MB. Our data provide the first pre-clinical evidence supporting the use of mbIL21 expanded NK cells against pediatric brain tumors. Based on this data we have initiated a novel Phase I clinical trial at MD Anderson Cancer Center to assess the safety and efficacy of locoregional delivery of mbIL21 expanded NK cells for the treatment of posterior fossa pediatric brain tumors.

Submitted by Catiele Paixão (cpaixao.psi@gmail.com) on 2016-08-25T15:25:17Z No. of bitstreams: 1 Dissertação de Mestrado _ Catiele Paixão.pdf: 1696050 bytes, checksum: 08a685e9328b9dba92f25132600abfed (MD5) / Approved for entry into archive by Oliveira Santos Dilzaná (dilznana@yahoo.com.br) on 2017-05-29T14:21:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação de Mestrado _ Catiele Paixão.pdf: 1696050 bytes, checksum: 08a685e9328b9dba92f25132600abfed (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-29T14:21:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação de Mestrado _ Catiele Paixão.pdf: 1696050 bytes, checksum: 08a685e9328b9dba92f25132600abfed (MD5) / FAPESB / Os prejuízos imediatos e tardios decorrentes tanto do adoecimento quanto do tratamento para tumor cerebral na infância, com frequência, acarretam agravos no desenvolvimento da competência social de crianças sobreviventes. Este estudo teve como objetivo adaptar uma intervenção individual para favorecer a competência social de crianças sobreviventes de tumor cerebral e avaliar o padrão de mudanças na competência social de cada um dos casos submetidos à intervenção, por meio de um delineamento de estudo de casos múltiplos. Participaram do estudo duas díades mãe-criança, que receberam três visitas domiciliares, para a avaliação pré-intervenção e outras três visitas domiciliares, dois meses após o término da intervenção, para a avaliação pós-intervenção. Foram utilizados uma ficha de dados sociodemográficos, uma ficha de informações clínicas da criança, o formulário para pais do Sistema de Avaliação da Habilidades Sociais (SSRS-BR), entrevistas com a mãe e com a criança sobre o ajustamento social infantil e o Inventário de Comportamentos da Infância e Adolescência de 6 a 18 anos (CBCL/6-18 anos). A intervenção, que foi iniciada logo após a avaliação pré-intervenção, teve em média oito sessões semanais, para o treinamento de habilidades sociais e o acolhimento psicológico individual para a mãe e para a criança, visando a abordar situações desafiadoras, não previstas nas sessões do tratamento que já estavam predefinidas. Os dados foram submetidos à técnica analítica de modelo lógico de nível individual. Os resultados revelaram uma melhora na competência social de ambos os casos, bem como em cada um dos componentes desse construto, a saber: processamento da informação social, interação social e ajustamento social. Além disso, foi também constatada uma redução dos problemas emocionais e comportamentais. Discutem-se as características idiossincráticas de cada caso ao longo da intervenção e as implicações das sequelas do adoecimento no desenvolvimento da competência social. / The immediate and late damages due to both the illness and the treatment for brain tumor in childhood, often, cause losses in the development of social competencies of the surviving kids. The goal of this study was to adapt an individual intervention in order to develop social competence of the surviving children of brain tumor and evaluate the pattern of changes in social competence of each case before the intervention, by means of a multiple cases study design. The study involved two mother-child dyads, who received three home visits for the pre-intervention assessment and three home visits, two months after the intervention, for the post-intervention assessment. It was used a form of socio-demographic data, a form of clinical information of the child, the form for parents from Social Skills Rating System (SSRS-BR), interviews with the mother and the child on child social adjustment and Child Behavior Checklist for child of 6-18 years (CBCL / 6-18 years). The intervention, which was immediately initiated after pre-intervention assessment, had an average of eight weekly sessions for social skills training and individual psychological care for the mother and the child in order to cover challenging situations not foreseen in treatment sessions that were already predefined. The data were submitted to analytical technique of logic modelo on individual basis. The results have shown an improvement of the social competence in both cases, as well as each of the components of this constructo: processing of social information, social interaction and social adjustment. Furthermore, it was also observed a reduction in emotional and behavioral problems. It is discussed the idiosyncratic characteristics of each case during the intervention and the implications of illness consequences in the development of social competence.