Endofenótipos são características mensuráveis que se encontram entre a doença e o genótipo e podem ser medidas neurofisiológicas, bioquímicas, endocrinológicas, neuroanatômicas ou cognitivas. Gottesman e Shields propuseram pela primeira vez o conceito em transtornos psiquiátricos, em 1973. Endofenótipos têm sido estudados em familiares de pacientes com transtornos psiquiátricos e servem para correlacionar os fenótipos e risco genético. O objetivo do nosso estudo foi caracterizar possíveis endofenótipos em uma população brasileira com os riscos genéticos para a esquizofrenia (SZ). Nós medimos dois grupos de possíveis endofenótipos: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e domínios cognitivos (artigo 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo no soro, foram selecionados 37 irmãos de pacientes com SZ e 37 controles saudáveis sem história de transtorno psiquiátrico. Medimos TBARS, carbonilação proteica e níveis da glutationa peroxidase. Encontramos aumento significativo do estresse oxidativo proteico em irmãos de pacientes com esquizofrenia (p = 0,03). Não foram encontradas diferenças de TBARS (p = 0,73) e dos níveis da glutationa peroxidase (p = 0,53) (artigo 1). Para caracterizar funções cognitivas como possíveis endofenótipos, medimos memória verbal (VM), memória de trabalho (WM) e função executiva (EF) em 90 participantes (45 irmãos de pacientes com SZ e 45 controles saudáveis pareados). Não foram encontradas diferenças na EF (p = 0,42) e WM (p = 0,19 para sequencia de números e letras e p = 0,43 para Digit Span). No entanto, em VM, irmãos de pacientes tiveram desempenho pior do que os controles no teste de memória tardia (p <0,01, d = 0,6) e no teste de memória verbal total (p <0,05, d = 0,5) (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a prejuízos em memória verbal e estresse oxidativo proteico podem ser considerados endofenótipos de SZ. / Endophenotypes are considered measurable components along the pathway between disease and genotype and could be neurophysiological, biochemical, endocrinological, neuroanatomical, cognitive, or neuropsychological. Gottesman and Shields first proposed the concept for psychiatry disorders in 1973. Endophenotypes have been studied in relatives of patients with psychiatry disorders to correlate phenotypes and genetic risk. The aim of our study was characterize possible endophenotypes in a Brazilian population with genetic risks to schizophrenia (SZ). We measured two groups of possible endophenotypes: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and cognitive domains (article 2). In order to examine serum oxidative stress markers, we selected 37 siblings and 37 healthy controls without actual or past psychiatry disorder. We measured TBARS, Protein Carbonyl Content, and Glutathione Peroxidase levels. We found significant increase in protein oxidative stress in siblings of patients with schizophrenia (higher Protein Carbonyl Content levels) (p=0.03). We haven’t found differences in TBARS (p=0.73) and Glutathione Peroxidase (p=0.53) levels (article 1). To characterize cognitive deficits as possible endophenotypes, we measured verbal memory (VM), working memory (WM) and executive function (EF) in 90 subjects (45 unaffected siblings of patients with SZ and 45 matched healthy controls). No differences were found in EF (p = 0.42) and WM (p = 0.19 to Letter-Number Sequencing and p=0.43 to Digit Span). However, in VM, siblings of patients performed worse than controls in the delayed recall test (p<0.01, d=0.6) and in the total recall test (p<0.05, d=0.5) (article 2). Our results suggest that verbal memory impairment and protein oxidative stress could be considered endophenotypes of SZ.

Endofenótipos são características mensuráveis que se encontram entre a doença e o genótipo e podem ser medidas neurofisiológicas, bioquímicas, endocrinológicas, neuroanatômicas ou cognitivas. Gottesman e Shields propuseram pela primeira vez o conceito em transtornos psiquiátricos, em 1973. Endofenótipos têm sido estudados em familiares de pacientes com transtornos psiquiátricos e servem para correlacionar os fenótipos e risco genético. O objetivo do nosso estudo foi caracterizar possíveis endofenótipos em uma população brasileira com os riscos genéticos para a esquizofrenia (SZ). Nós medimos dois grupos de possíveis endofenótipos: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e domínios cognitivos (artigo 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo no soro, foram selecionados 37 irmãos de pacientes com SZ e 37 controles saudáveis sem história de transtorno psiquiátrico. Medimos TBARS, carbonilação proteica e níveis da glutationa peroxidase. Encontramos aumento significativo do estresse oxidativo proteico em irmãos de pacientes com esquizofrenia (p = 0,03). Não foram encontradas diferenças de TBARS (p = 0,73) e dos níveis da glutationa peroxidase (p = 0,53) (artigo 1). Para caracterizar funções cognitivas como possíveis endofenótipos, medimos memória verbal (VM), memória de trabalho (WM) e função executiva (EF) em 90 participantes (45 irmãos de pacientes com SZ e 45 controles saudáveis pareados). Não foram encontradas diferenças na EF (p = 0,42) e WM (p = 0,19 para sequencia de números e letras e p = 0,43 para Digit Span). No entanto, em VM, irmãos de pacientes tiveram desempenho pior do que os controles no teste de memória tardia (p <0,01, d = 0,6) e no teste de memória verbal total (p <0,05, d = 0,5) (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a prejuízos em memória verbal e estresse oxidativo proteico podem ser considerados endofenótipos de SZ. / Endophenotypes are considered measurable components along the pathway between disease and genotype and could be neurophysiological, biochemical, endocrinological, neuroanatomical, cognitive, or neuropsychological. Gottesman and Shields first proposed the concept for psychiatry disorders in 1973. Endophenotypes have been studied in relatives of patients with psychiatry disorders to correlate phenotypes and genetic risk. The aim of our study was characterize possible endophenotypes in a Brazilian population with genetic risks to schizophrenia (SZ). We measured two groups of possible endophenotypes: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and cognitive domains (article 2). In order to examine serum oxidative stress markers, we selected 37 siblings and 37 healthy controls without actual or past psychiatry disorder. We measured TBARS, Protein Carbonyl Content, and Glutathione Peroxidase levels. We found significant increase in protein oxidative stress in siblings of patients with schizophrenia (higher Protein Carbonyl Content levels) (p=0.03). We haven’t found differences in TBARS (p=0.73) and Glutathione Peroxidase (p=0.53) levels (article 1). To characterize cognitive deficits as possible endophenotypes, we measured verbal memory (VM), working memory (WM) and executive function (EF) in 90 subjects (45 unaffected siblings of patients with SZ and 45 matched healthy controls). No differences were found in EF (p = 0.42) and WM (p = 0.19 to Letter-Number Sequencing and p=0.43 to Digit Span). However, in VM, siblings of patients performed worse than controls in the delayed recall test (p<0.01, d=0.6) and in the total recall test (p<0.05, d=0.5) (article 2). Our results suggest that verbal memory impairment and protein oxidative stress could be considered endophenotypes of SZ.

Endofenótipos são características mensuráveis que se encontram entre a doença e o genótipo e podem ser medidas neurofisiológicas, bioquímicas, endocrinológicas, neuroanatômicas ou cognitivas. Gottesman e Shields propuseram pela primeira vez o conceito em transtornos psiquiátricos, em 1973. Endofenótipos têm sido estudados em familiares de pacientes com transtornos psiquiátricos e servem para correlacionar os fenótipos e risco genético. O objetivo do nosso estudo foi caracterizar possíveis endofenótipos em uma população brasileira com os riscos genéticos para a esquizofrenia (SZ). Nós medimos dois grupos de possíveis endofenótipos: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e domínios cognitivos (artigo 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo no soro, foram selecionados 37 irmãos de pacientes com SZ e 37 controles saudáveis sem história de transtorno psiquiátrico. Medimos TBARS, carbonilação proteica e níveis da glutationa peroxidase. Encontramos aumento significativo do estresse oxidativo proteico em irmãos de pacientes com esquizofrenia (p = 0,03). Não foram encontradas diferenças de TBARS (p = 0,73) e dos níveis da glutationa peroxidase (p = 0,53) (artigo 1). Para caracterizar funções cognitivas como possíveis endofenótipos, medimos memória verbal (VM), memória de trabalho (WM) e função executiva (EF) em 90 participantes (45 irmãos de pacientes com SZ e 45 controles saudáveis pareados). Não foram encontradas diferenças na EF (p = 0,42) e WM (p = 0,19 para sequencia de números e letras e p = 0,43 para Digit Span). No entanto, em VM, irmãos de pacientes tiveram desempenho pior do que os controles no teste de memória tardia (p <0,01, d = 0,6) e no teste de memória verbal total (p <0,05, d = 0,5) (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a prejuízos em memória verbal e estresse oxidativo proteico podem ser considerados endofenótipos de SZ. / Endophenotypes are considered measurable components along the pathway between disease and genotype and could be neurophysiological, biochemical, endocrinological, neuroanatomical, cognitive, or neuropsychological. Gottesman and Shields first proposed the concept for psychiatry disorders in 1973. Endophenotypes have been studied in relatives of patients with psychiatry disorders to correlate phenotypes and genetic risk. The aim of our study was characterize possible endophenotypes in a Brazilian population with genetic risks to schizophrenia (SZ). We measured two groups of possible endophenotypes: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and cognitive domains (article 2). In order to examine serum oxidative stress markers, we selected 37 siblings and 37 healthy controls without actual or past psychiatry disorder. We measured TBARS, Protein Carbonyl Content, and Glutathione Peroxidase levels. We found significant increase in protein oxidative stress in siblings of patients with schizophrenia (higher Protein Carbonyl Content levels) (p=0.03). We haven’t found differences in TBARS (p=0.73) and Glutathione Peroxidase (p=0.53) levels (article 1). To characterize cognitive deficits as possible endophenotypes, we measured verbal memory (VM), working memory (WM) and executive function (EF) in 90 subjects (45 unaffected siblings of patients with SZ and 45 matched healthy controls). No differences were found in EF (p = 0.42) and WM (p = 0.19 to Letter-Number Sequencing and p=0.43 to Digit Span). However, in VM, siblings of patients performed worse than controls in the delayed recall test (p<0.01, d=0.6) and in the total recall test (p<0.05, d=0.5) (article 2). Our results suggest that verbal memory impairment and protein oxidative stress could be considered endophenotypes of SZ.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:07:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345674.pdf: 1470023 bytes, checksum: 4faf374b020e940956b261f21b7e631d (MD5) Previous issue date: 2016 / O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é o distúrbio psiquiátrico mais diagnosticado entre crianças e adolescentes, podendo persistir também durante a fase adulta. Atualmente, o modelo animal mais amplamente utilizado nos estudos pré-clínicos deste transtorno é a linhagem isogênica de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Apesar de muito valiosa, esta linhagem apresenta limitações, não sendo capaz de contemplar todas as questões levantadas na pesquisa do TDAH. Assim, no presente estudo, nós avaliamos a linhagem congênica SLA16, com a perspectiva que esta possa ser um modelo genético importante no estudo de endofenótipos do TDAH. No primeiro bloco experimental deste estudo, animais adultos de ambas as linhagens foram submetidos a testes comportamentais para avaliar sua emocionalidade, atividade locomotora, habituação e memória de trabalho e procedimento. Para isso, os animais foram expostos 5 dias consecutivos a: 5 minutos ou 1 hora de Campo Aberto (CA); 1 hora de Caixa de Atividades (CAtiv); 4 tentativas diárias no Labirinto Aquático de Morris (LAM). No segundo bloco experimental partimos para uma abordagem farmacológica, para isso avaliamos os efeitos de um tratamento crônico com cafeína (CAF), durante a fase de adolescência dos animais, sobre atividade locomotora, emocionalidade e memória de trabalho e procedimento, ao fim do tratamento e um mês depois, quando os animais eram jovens adultos. A CAF é a droga psicoativa mais consumida no mundo, sendo consumida por diversas faixas etárias, incluindo crianças e adolescentes. Além disso, já foram relatados importantes efeitos da CAF sobre outros fenótipos relacionados ao TDAH, além do clássico aumento na atenção. Neste bloco, utilizamos novamente o CA (5 minutos, uma vez) e o LAM (4 tentativas diárias, 5 dias), testando os animais 3 dias, ou um mês após o fim do tratamento. O terceiro e último bloco de experimentos foi dedicado a avaliar se o tratamento crônico com CAF durante a adolescência afetaria a resposta a uma dose aguda da mesma na fase adulta. Para isso, testamos os animais, previamente expostos ao tratamento ou não, após uma dose aguda de CAF (10 mg/kg) no CA (5 minutos, uma vez). Os nossos resultados mostraram que os SLA16 exibem menores índices experimentais de emocionalidade, além de apresentarem uma hiperatividade locomotora em relação aos SHR no CA, nosprotocolos de 5 minutos. Ao longo dos 5 dias de protocolo, ambas as linhagens habituaram-se a CAtiv, mas não ao CA. Os resultados do primeiro bloco também demonstraram que as memórias de trabalho e de procedimento de ambas as linhagens é equivalente. No segundo bloco experimental, o tratamento com CAF durante a adolescência pareceu diminuir a hiperatividade locomotora dos SLA16 ao fim do tratamento, e melhorar o desempenho dos SHR no protocolo de memória operacional, 30 dias após o fim tratamento. Estas evidências apontam para uma diferença farmacogenética na resposta à CAF, provavelmente devido à influência do locus diferencial localizado no cromossomo 4 destas duas linhagens. Os resultados do último bloco revelaram um aumento na sensibilidade à CAF da linhagem SLA16, mas não da SHR, quando previamente expostos ao tratamento crônico com a mesma. Estes dados são mais um indício de uma diferença farmacogenética entre as linhagens. Assim, concluímos que a linhagem SLA16 é equivalente à SHR quanto à memória operacional e habituação, e ainda mais hiperativa em situações de novidades ou desafio. O tratamento com CAF durante a adolescência dos animais melhorou certos endofenótipos relacionados ao TDAH, apesar de ter causado também uma sensibilidade aumentada. Por fim, o locus diferencial parece induzir importantes diferenças farmacogenéticas na resposta à CAF.<br> / Abstract : Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD) is the most diagnosed psychiatric disorder among children and adolescents and may persist into adulthood. Currently, the animal model most widely used in preclinical studies of this disorder is the spontaneously hypertensive rats (SHR). Although very valuable, this strain has limitations, not being able to cover all the issues raised in ADHD research. In the present study, we evaluated the congenic strain SLA16, which might be an important genetic model in the study of endophenotypes of ADHD. In the first experimental unit of this study, adult rats of both strains were tested in behavioral paradigms to assess their emotionality, locomotor activity, habituation and working and procedure memory. For this, the animals were exposed 5 consecutive days: 5 minutes or 1 hour to Open Field (OF); 1 hour to Activities Box (AB); 4 daily trials in the Morris Water Maze (MWM). In the second experimental unit, we tried a pharmacologic approach, we evaluated the effect of chronic treatment with caffeine (CAF) during the adolescence stage on locomotor activity, emotionality and working and procedure memory, at the end of treatment and a month later, when the animals were young adults. CAF is the one psychoactive drug most consumed in the world, and it is consumed by all age?s, including children and teenagers. Moreover, it has already been reported that CAF influences ADHD related phenotypes, besides the classic increase of attention. For this second unit, we used the OF again (5 min, once) and MWM (4 trials/day, 5 days), testing the animals 3 days or one month after the end of treatment. The third and last unit of experiments was devoted to evaluate whether chronic treatment with CAF during adolescence affect the response to an acute dose of CAF in adulthood. For this, we test the animals previously exposed to treatment or not, following an acute dose of CAF (10 mg / kg) at the OF (5 minutes, once). Our results showed that SLA16 exhibit lower levels of emotionality and presented a higher activity than SHR in OF, in 5 minutes protocols. During the 5-day protocol, both strains habituate to AB, but not to the CA. The first part of the results also showed that working memory is equivalent in both strains. In the second experimental unit, treatment during adolescence CAF appeared to decrease the locomotor hyperactivity of SLA16 at the end of the treatment and improved the procedure memory of SHR 30 days after the end oftreatment. This evidence suggests a pharmacogenetic difference in response to CAF, probably due to the influence of the differential locus on chromosome 4. The last block of the results revealed that chronic treatment with CAF led to an increased sensitivity on SLA16 strain, but not on SHR. These data are evidence of a pharmacogenetic difference between strains. Thus, we conclude that the SLA16 line is equivalent to SHR as the working and procedure memory and habituation, and even more hyperactive in novelty or challenging situations. The treatment with CAF during adolescence improved endophenotypes related to ADHD, although it also caused increased sensitivity. Finally, the differential locus seems to lead relevant pharmacogenetic differences in response to CAF.

Mental disorders present difficulties in the research of their mechanisms, considering the high levels of comorbidity and the lack of specific neuroscience data to evaluate them. Estipulating deficit circuits in the disorders and the best treatment is a complex task, given the limited comprehension of the factors that correlate to the disorders. The utilization of biomarkers has proved an efficient and reliable alternative to provide precise diagnosis. Among the biomarkers, the Error-Related Negativity component, an event-related cortical potential, has presented high indexes of stability and validity in correlating to anxiety, obsessive, and mood-related mental disorders. The present dissertation evaluated irritability traits in a community sample, using a Flanker task, that has consistently elicited Error-Related Negativity according to the literature. Our results corroborate literature and found a frontocentral negativity, that peaked around 100ms after the commission of an error in the Flanker Task. However, our manipulation of negative feedback did not support literature, and ERN amplitudes were less enhanced post negative feedback. The relationship between irritability and ERN remains unclear. Future studies should, therefore, address these questionings.

O transtorno bipolar (TB) é um transtorno grave, crônico e recorrente, e com um alto grau de prejuízo social e ocupacional. Pacientes com TB apresentam déficits em funções cognitivas como atenção, memória de trabalho verbal, funcionamento executivo. Estudos recentes têm sugerido que algumas dessas funções cognitivas podem ser candidatas a endofenótipos para o TB. Pacientes com TB também apresentam déficits na função cognitiva de reconhecimento de emoções faciais, mas o papel dessa função cognitiva como candidata a endofenótipo para o TB tem sido pouco estudado. O objetivo deste estudo foi avaliar a existência de déficits no reconhecimento de emoções em pacientes com TB e em seus parentes de primeiro grau quando comparados a um grupo de controles saudáveis. Foram estudados 23 pacientes com TB tipo I, 22 parentes de primeiro grau desses pacientes, e 27 controles saudáveis. Os instrumentos utilizados nas avaliações neuropsicológicas foram: Bateria de Reconhecimento de Emoções da Pennsylvannia (PENNCNP), e os subtestes de Vocabulário e Raciocínio Matricial da Escala Wechsler de Inteligência Abreviada (WASI). A partir dos dados obtidos, realizaram-se análise de variância (ANOVA) para variáveis que seguiam distribuição normal ou teste de Kruskal-Wallis para as demais. Os resultados mostraram que houve diferença estatisticamente significativa no número de respostas corretas para o reconhecimento de emoção tipo medo (p = 0,01) entre os três grupos. Pacientes com TB apresentaram menor número de respostas corretas para a emoção medo quando comparados a seus parentes e a controles saudáveis. Não houve diferença no reconhecimento de emoções faciais para tristeza, felicidade, raiva e neutra. Houve também uma diferença estatisticamente significativa entre os três grupos no tempo médio de resposta para a emoção do tipo felicidade (p = 0,00). Conclui-se assim que distúrbios no reconhecimento de emoções em faces podem não ser candidatos a endofenótipos para o TB tipo I / Bipolar disorder (BD) is a severe, chronic and recurrent disorder, and with a high degree of social and occupational impairment. TB patients have deficits in cognitive functions such as attention, verbal working memory, executive functioning. Recent studies have suggested that some of these cognitive functions may be candidate endophenotypes for TB. TB patients also have deficits in cognitive function of recognition of facial emotions, but the role that cognitive function as a candidate endophenotype for TB has been little studied. The aim of this study was to evaluate the existence of deficits in emotion recognition in patients with TB and their first-degree relatives when compared to a group of healthy controls. 23 patients with BD type I, 22 firstdegree relatives of these patients, and 27 healthy controls were studied. The instruments used in neuropsychological evaluations were: Battery Recognition of Emotions Pennsylvannia (PENNCNP), and subtests Vocabulary and Matrix Reasoning Scale of the Wechsler Abbreviated Intelligence (WAS ). From the data obtained, performed analysis of variance (ANOVA) for variables that followed a normal distribution or the Kruskal - Wallis test to the other. The results showed a statistically significant difference in the number of correct answers for the recognition of emotion fear (p = 0.01) between the three groups type. TB patients had a lower number of correct responses to the emotion fear when compared to their relatives and healthy controls. There was no difference in the recognition of facial emotions sadness, happiness, anger and neutral. There was also a statistically significant difference between groups in the average response time for the emotion of happiness type (p = 0.00). It follows therefore that disturbances in recognizing emotions in faces may not be Candidates for endophenotypes for BD type I

Mental disorders present difficulties in the research of their mechanisms, considering the high levels of comorbidity and the lack of specific neuroscience data to evaluate them. Estipulating deficit circuits in the disorders and the best treatment is a complex task, given the limited comprehension of the factors that correlate to the disorders. The utilization of biomarkers has proved an efficient and reliable alternative to provide precise diagnosis. Among the biomarkers, the Error-Related Negativity component, an event-related cortical potential, has presented high indexes of stability and validity in correlating to anxiety, obsessive, and mood-related mental disorders. The present dissertation evaluated irritability traits in a community sample, using a Flanker task, that has consistently elicited Error-Related Negativity according to the literature. Our results corroborate literature and found a frontocentral negativity, that peaked around 100ms after the commission of an error in the Flanker Task. However, our manipulation of negative feedback did not support literature, and ERN amplitudes were less enhanced post negative feedback. The relationship between irritability and ERN remains unclear. Future studies should, therefore, address these questionings.

Introdução: Os transtornos de ansiedade (TA) são prevalentes na infância e na adolescência e geram prejuízos significativos, podendo persistir na vida adulta. Os traços de personalidade e temperamento associados à ansiedade, como o comportamento inibido (CI) e a evitação de danos, também devem ser considerados. O neurotransmissor serotonina possui um papel crítico no desenvolvimento e na plasticidade do encéfalo. O gene do seu transportador (5-HTT) é um forte candidato para estudos de associação genéticos e psiquiátricos. O polimorfismo na região promotora do gene do 5-HTT (5-HTTLPR) é funcional e, portanto, de relevância para estudos de associação na psiquiatria. Objetivos: Investigar a associação entre o 5-HTTLPR, através da sua classificação bialélica e trialélica, e os TA e fenótipos relacionados à ansiedade (CI e evitação de danos), em uma amostra de adolescentes ansiosos e não-ansiosos e seus familiares. Metodologia: Um total de 510 indivíduos participou do estudo. Os participantes foram 225 adolescentes (129 casos e 96 controles para TA) e seus familiares biológicos (194 mães, 63 pais e 22 irmãos). Foi realizado o diagnóstico psiquiátrico através de entrevista clínica e do Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version Diagnostic Interview (K-SADS-PL). A escala Temperament and Character Inventory (TCI) e uma adaptação da escala Retrospective Self-report Scale of Behavioral Inhibition foram usadas para mensurar a evitação de danos e o comportamento inibido, respectivamente. As análises moleculares resultaram da extração de DNA da amostra de saliva dos adolescentes e seus familiares, seguida de amplificação do DNA por PCR e digestão enzimática com enzima MspI. Os genótipos foram agrupados pelo nível de expressividade: baixo (SS, LGS, LGLG); intermediário (LALG, LAS) e alto (LALA). A análise estatística foi realizada com o software PLINK e nível de significância α < 0.05. Resultados: Não foi encontrada associação entre o 5-HTTLPR, considerando a classificação bialélica e trialélica, e os transtornos de ansiedade, comportamento inibido e a evitação, tanto no caso-controle quanto no estudo de trios. Conclusões: Nossos resultados não sugerem a presença de associação entre o 5-HTTLPR e os transtornos de ansiedade e seus fenótipos relacionados (comportamento inibido e evitação de danos) em adolescentes. Diante de resultados controversos descritos na literatura, estudos de meta-análises podem ser necessários para auxiliar no esclarecimento sobre essa questão. / Introduction: Anxiety disorders (AD) are prevalent in childhood and adolescence and results in significant impairments. It usually persists into adulthood. Anxiety traits such as behavioral inhibition and harm avoidance may also be considered. The serotonin neurotransmitter plays an important role in the development and the plasticity of the brain. The serotonin transporter gene (5-HTT) is considered a strong candidate and the Serotonin Transporter Gene-linked Polymorphic Region (5-HTTLPR) functional and, therefore, relevant in studies concerning the association between genetic and psychiatric disorders. Objectives: To investigate the association between 5-HTTLPR (biallelic and triallelic classification) and AD and anxiety related phenotypes (behavioral inhibition and harm avoidance) in a sample of adolescents and their families. Methodology: A total of 510 subjects participated in this study. Participants were 225 adolescents (129 anxiety cases and 96 community controls) and their biological families (194 mothers, 66 fathers and 22 siblings). We assessed psychiatric diagnosis throughout a clinical interview and using the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version Diagnostic Interview (K-SADS-PL). The Temperament and Character Inventory (TCI) and an adaptation of the Resnick Behavioral Inhibition Scale were used in order to measure harm avoidance and behavioral inhibition, respectively. The molecular analysis resulted in the extraction of DNA from saliva sample of the adolescents and their families, followed by DNA amplification by PCR and enzymatic digestion with the MspI. The genotypes were grouped by level of expression: low (SS, LGS, LGLG); intermediated (LALG, LAS) and high (LALA). Statistical analysis was performed with the software PLINK, with the significance level of α < 0.05. Results: No association was found between 5-HTTLPR, considering the biallelic or triallelic analysis, and anxiety disorders, behavioral inhibition and harm avoidance in both case-control and trios studies. Conclusion: Our results do not support a major role of 5-HTTLPR in anxiety disorders and anxiety-related phenotypes (behavioral inhibition and harm avoidance) in adolescents. In the face of mixed results, further investigations and meta-analytic studies are needed in order to clarify this research question.

Mental disorders present difficulties in the research of their mechanisms, considering the high levels of comorbidity and the lack of specific neuroscience data to evaluate them. Estipulating deficit circuits in the disorders and the best treatment is a complex task, given the limited comprehension of the factors that correlate to the disorders. The utilization of biomarkers has proved an efficient and reliable alternative to provide precise diagnosis. Among the biomarkers, the Error-Related Negativity component, an event-related cortical potential, has presented high indexes of stability and validity in correlating to anxiety, obsessive, and mood-related mental disorders. The present dissertation evaluated irritability traits in a community sample, using a Flanker task, that has consistently elicited Error-Related Negativity according to the literature. Our results corroborate literature and found a frontocentral negativity, that peaked around 100ms after the commission of an error in the Flanker Task. However, our manipulation of negative feedback did not support literature, and ERN amplitudes were less enhanced post negative feedback. The relationship between irritability and ERN remains unclear. Future studies should, therefore, address these questionings.

Introdução: Os transtornos de ansiedade (TA) são prevalentes na infância e na adolescência e geram prejuízos significativos, podendo persistir na vida adulta. Os traços de personalidade e temperamento associados à ansiedade, como o comportamento inibido (CI) e a evitação de danos, também devem ser considerados. O neurotransmissor serotonina possui um papel crítico no desenvolvimento e na plasticidade do encéfalo. O gene do seu transportador (5-HTT) é um forte candidato para estudos de associação genéticos e psiquiátricos. O polimorfismo na região promotora do gene do 5-HTT (5-HTTLPR) é funcional e, portanto, de relevância para estudos de associação na psiquiatria. Objetivos: Investigar a associação entre o 5-HTTLPR, através da sua classificação bialélica e trialélica, e os TA e fenótipos relacionados à ansiedade (CI e evitação de danos), em uma amostra de adolescentes ansiosos e não-ansiosos e seus familiares. Metodologia: Um total de 510 indivíduos participou do estudo. Os participantes foram 225 adolescentes (129 casos e 96 controles para TA) e seus familiares biológicos (194 mães, 63 pais e 22 irmãos). Foi realizado o diagnóstico psiquiátrico através de entrevista clínica e do Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version Diagnostic Interview (K-SADS-PL). A escala Temperament and Character Inventory (TCI) e uma adaptação da escala Retrospective Self-report Scale of Behavioral Inhibition foram usadas para mensurar a evitação de danos e o comportamento inibido, respectivamente. As análises moleculares resultaram da extração de DNA da amostra de saliva dos adolescentes e seus familiares, seguida de amplificação do DNA por PCR e digestão enzimática com enzima MspI. Os genótipos foram agrupados pelo nível de expressividade: baixo (SS, LGS, LGLG); intermediário (LALG, LAS) e alto (LALA). A análise estatística foi realizada com o software PLINK e nível de significância α < 0.05. Resultados: Não foi encontrada associação entre o 5-HTTLPR, considerando a classificação bialélica e trialélica, e os transtornos de ansiedade, comportamento inibido e a evitação, tanto no caso-controle quanto no estudo de trios. Conclusões: Nossos resultados não sugerem a presença de associação entre o 5-HTTLPR e os transtornos de ansiedade e seus fenótipos relacionados (comportamento inibido e evitação de danos) em adolescentes. Diante de resultados controversos descritos na literatura, estudos de meta-análises podem ser necessários para auxiliar no esclarecimento sobre essa questão. / Introduction: Anxiety disorders (AD) are prevalent in childhood and adolescence and results in significant impairments. It usually persists into adulthood. Anxiety traits such as behavioral inhibition and harm avoidance may also be considered. The serotonin neurotransmitter plays an important role in the development and the plasticity of the brain. The serotonin transporter gene (5-HTT) is considered a strong candidate and the Serotonin Transporter Gene-linked Polymorphic Region (5-HTTLPR) functional and, therefore, relevant in studies concerning the association between genetic and psychiatric disorders. Objectives: To investigate the association between 5-HTTLPR (biallelic and triallelic classification) and AD and anxiety related phenotypes (behavioral inhibition and harm avoidance) in a sample of adolescents and their families. Methodology: A total of 510 subjects participated in this study. Participants were 225 adolescents (129 anxiety cases and 96 community controls) and their biological families (194 mothers, 66 fathers and 22 siblings). We assessed psychiatric diagnosis throughout a clinical interview and using the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version Diagnostic Interview (K-SADS-PL). The Temperament and Character Inventory (TCI) and an adaptation of the Resnick Behavioral Inhibition Scale were used in order to measure harm avoidance and behavioral inhibition, respectively. The molecular analysis resulted in the extraction of DNA from saliva sample of the adolescents and their families, followed by DNA amplification by PCR and enzymatic digestion with the MspI. The genotypes were grouped by level of expression: low (SS, LGS, LGLG); intermediated (LALG, LAS) and high (LALA). Statistical analysis was performed with the software PLINK, with the significance level of α < 0.05. Results: No association was found between 5-HTTLPR, considering the biallelic or triallelic analysis, and anxiety disorders, behavioral inhibition and harm avoidance in both case-control and trios studies. Conclusion: Our results do not support a major role of 5-HTTLPR in anxiety disorders and anxiety-related phenotypes (behavioral inhibition and harm avoidance) in adolescents. In the face of mixed results, further investigations and meta-analytic studies are needed in order to clarify this research question.