L’apoptose endothéliale initie le processus menant au remodelage vasculaire et au développement de la néointima dans la vasculopathie du greffon. La formation de néointima résulte de l’accumulation de leucocytes, de matrice extracellulaire et de cellules positives pour l’actine musculaire lisse alpha (αSMA+) dans l’intima des artères, artérioles et capillaires du greffon. Les cellules αSMA+ dans la néointima sont des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) dérivées du donneur ainsi que des cellules souches dérivées du receveur, dont des cellules souches mésenchymateuses (CSM). L’acquisition d’un phénotype anti-apoptotique chez ces cellules est déterminante pour le développement de la néointima. Le laboratoire de Dre Hébert a démontré que les cellules endothéliales (CE) apoptotiques libèrent des médiateurs induisant une résistance à l’apoptose chez les CMLV et les fibroblastes. Notamment, les CE apoptotiques relâchent la cathepsine L qui clive le perlécan et ainsi libère un fragment C-terminal correspondant au troisième motif laminine G du domaine V du perlécan (LG3). Le LG3 est anti-apoptotique pour les fibroblastes. Nous avons donc émis l’hypothèse que le LG3 est un des médiateurs clés libéré par les CE apoptotiques favorisant le développement de la néointima via l’induction d’un phénotype anti-apoptotique chez les cellules néointimales αSMA+. Nous avons démontré que les médiateurs libérés par les CE apoptotiques induisent un phénotype anti-apoptotique chez les CSM dépendant de l’activation de la voie ERK1/2. De plus, le LG3 active la voie ERK1/2 via son interaction avec les intégrines beta 1 et induit une réponse anti-apoptotique chez ces cellules. Cependant l’activation de ERK1/2 par le LG3 est plus faible en comparaison de son activation par le milieu conditionné par des CE apoptotiques. Nos résultats suggèrent que les CE apoptotiques libèrent aussi de l’EGF qui agit de façon paracrine sur les CSM en coopération avec le LG3 pour induire un phénotype anti-apoptotique chez les CSM. Nous avons poursuivi l’étude de l’effet du LG3 in vivo sur le remodelage vasculaire en transplantation. Nous avons pour cela développé un modèle murin de rejet vasculaire qui consiste en une transplantation aortique entre des souris alloincompatibles. Nous avons ensuite injecté du LG3 chez les souris receveuses en post-transplantation. Nous avons observé dans ce modèle que des niveaux augmentés de LG3 sérique augmentent la formation de néointima, favorisent l’accumulation de cellules néointimales αSMA+ et diminuent le nombre de cellules CD31+ au niveau du greffon aortique. Parallèlement nous avons vérifié que le LG3 induit aussi un phénotype anti-apoptotique chez les CMLV et nous avons démontré un nouvel effet du LG3, soit une activité pro-migratoire, qui dépend de l’activation de la voie ERK1/2 chez les CMLV. Nous avons complété cette étude par l’analyse des niveaux de LG3 sérique dans une cohorte de patients receveurs d’allogreffe rénale. Nous avons observé chez ces patients, une association entre des niveaux élevés de LG3 sérique et un rejet vasculaire. Le LG3 contribue à la formation de néointima par son activité pro-migratoire et pro-survie chez les cellules néointimales et aussi de par son activité angiostatique. Nos résultats suggèrent que le LG3 est un nouveau médiateur important dans le remodelage vasculaire en transplantation / In allogeneic transplanted organs, endothelial apoptosis is associated with vascular remodeling and neointima formation which in turn leads to allograft vasculopathy, a maladaptive form of vascular repair. In allograft vasculopathy, neointima results from the accumulation of leukocytes, extracellular matrix and alpha-smooth muscle actin positive (αSMA+) cells in the intima of allogeneic arteries, arterioles and capillaries. Neointimal αSMA+ cells comprise vascular smooth muscle cells (VSMC) derived from the donor and stem cells derived from the recipient, including mesenchymal stem cells (MSC). Acquisition of an anti-apoptotic phenotype of neointimal cells is central to the development of vascular obliterative changes. Dr Hébert’s team demonstrated that apoptotic endothelial cells release mediators which in turn induce a state of resistance to apoptosis of VMSC and fibroblasts. Apoptotic endothelial cells release cathepsin-L which cleaves perlecan therefore releasing a C-terminal fragment harbouring a laminin G motif and referred to as LG3. LG3 is anti-apoptotic for fibroblasts. We hypothesized that LG3 is a key mediator produced by endothelial apoptosis of importance in favoring neointima formation via the induction of an anti-apoptotic phenotype in αSMA+ neointimal cells We demonstrated that mediators released by endothelial apoptosis induce an ERK1/2-dependent anti-apoptotic phenotype in MSC. We identified LG3 as one of the mediators implicated in the induction of this anti-apoptotic response. Interactions between LG3 and beta 1 integrins expressed on MSC trigger ERK1/2 activation albeit to a lesser degree than medium conditioned by apoptotic endothelial cells. We showed that apoptotic endothelial cells also release EGF which cooperates with LG3 to induce an anti-apoptotic phenotype on MSC through cross-talk between EGF receptor and integrin-dependent pathways. Next, we characterized the impact of LG3 on allogeneic vascular remodeling in vivo. We developed a murine model of vascular rejection based on orthotopic transplantation of an aortic segment between two fully MHC-incompatible mice in absence of immunosuppression. Recombinant LG3 was injected intravenously post-transplantation in recipients resulting in higher circulating levels of LG3. In LG3-injected mice, accumulation of αSMA+ neointimal cells was enhanced resulting in significantly increased intima/media ratios in the allogeneic aortic graft. Aortic grafts of LG3-injected allografts also showed decreased CD31+ cells. We also demonstrated, using cell-based approaches, that LG3 exerts a pro-migratory activity on VSMC through beta 1-integrin and ERK1/2 -dependent pathways. In line with these observations we also reported augmented serum LG3 in human renal transplant patients in association with acute vascular rejection episodes. Collectively these results suggest that the pro-migratory, pro-survival and angiostatic activities of LG3 contribute to neointima formation. Our results suggest that LG3 is a novel mediator of importance in the development of obliterative vascular remodeling associated with rejection of allogeneic organs.

Dépression et maladies cardiovasculaires sont liées mais la physiopathologie de cette association est mal connue. Les mécanismes de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et de la dysfonction endothéliale (DE) pourraient rendre compte de cette association mais leur implication demeure controversée et seuls certains symptômes de la dépression, l’anhédonie et l’hyporéactivité émotionnelle (HE), semblent leur être associés. En outre, certains obstacles méthodologiques ont, jusqu’à présent, limité l’étude de la réactivité cardiaque et cérébrovasculaire dans l’anhédonie et l’HE. Dans ce travail, nous établissons par deux protocoles expérimentaux distincts 1) qu’une nouvelle technique d'échographie cérébrale (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) permet de mettre en évidence des modifications de la réactivité cérébrovasculaire dans la dépression et 2) qu’il est possible d’associer la VFC et l’anticipation émotionnelle, processus clef dans l’HE. Nos résultats suggèrent que l’anhédonie et l’HE de la dépression peuvent être caractérisées par un trouble de l’anticipation émotionnelle, lui-même associé à une VFC diminuée et une DE cérébrale. / Depression and cardiovascular diseases are related but the physiopathology of this association is unclear. Heart rate variability (HRV) and endothelial dysfunction (ED) could account for this association but their involvement remains controversial and only some symptoms of depression, anhedonia and emotional hyporeactivity (EH), seem to be involved. In addition, some methodological obstacles have so far limited the assessment of cardiac and cerebrovascular reactivity in anhedonia and EH. In this work, we establish using two distinct protocols 1) that cerebrovascular changes in depression can be assessed using a new ultrasound technique (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) and 2) that HRV and emotional anticipation, as a key process in EH, are associated. Our results suggest that anhedonia and EH in depression can be characterized by a blunted emotional anticipation which is associated with a decreased HRV and a cerebral ED.

Le TRALI représente un œdème pulmonaire lésionnel aigu survenant au cours d’une transfusion. Son mécanisme étiopathologique encore très imprécis conduit aujourd’hui à une sous-estimation de son incidence. Des études clinico-anatomiques ont souligné le rôle central des polynucléaires neutrophiles (PMN) en montrant que le TRALI résulte de l’accumulation de PMN au contact de l’endothélium lésé des capillaires pulmonaires. De nombreux investigateurs ont tenté de définir le facteur déclenchant présent dans le produit sanguin transfusé et évoquèrent l’existence d’un conflit immunologique par infusion d’anticorps anti-HLA. En appui avec les données de la littérature, ce travail a pour but d’apporter une meilleure connaissance du mécanisme du TRALI afin d’en améliorer son diagnostic, sa prévention et la prise en charge du patient. Tout d’abord, nous confirmons l’implication des anticorps anti-HLA dans la survenue du TRALI en validant pour la première fois l’hypothèse du modèle en deux étapes: une première étape préalable est requise chez le patient présentant une situation clinique ou thérapeutique prédisposante qui aboutit à une pré-stimulation des PMN, puis une seconde étape, dépendante de l’apport d’anticorps anti-HLA lors de la transfusion, entraîne l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire. Cela conduit à l’activation des PMN et la libération de dérivés réactifs de l’oxygène qui sont directement responsables de la lésion endothéliale pulmonaire et provoque une augmentation de la perméabilité endothéliale. Nous démontrons en plus l’existence d’un seuil d’anticorps anti-HLA nécessaire pour déclencher une forte activation des PMN. Enfin, nous avons mis en évidence un mécanisme d’activation des PMN par les anticorps anti-HLA faisant intervenir la formation de complexes immuns antigène – anticorps à la surface des PMN. Ces complexes immuns sont reconnus avec une affinité plus grande que les anticorps seuls par les récepteurs Fc des PMN. Cette double interaction au sein d’un même PMN pourrait favoriser la formation de cluster de récepteurs Fc activés au niveau de radeaux lipidiques, ce qui induirait une activation optimisée de ces récepteurs, entraînant une cascade de signalisation aboutissant à l’activation de la NADPH oxydase des PMN. Nos résultats constituent un rationnel scientifique solide pour accéder à une meilleure connaissance du TRALI. / TRALI represents an acute non-cardiogenic pulmonary oedema following blood transfusion. The unknown etiopathological mechanism of TRALI leads to an underestimation of the incidence. Clinical and anatomical studies highlighted the major role of neutrophils (PMN) and showed that TRALI results from an increased number of neutrophils within the pulmonary capillary endothelium. Many evidence suggest that antibodies recognizing human leukocyte antigens (HLA) present in the blood transfusion are the predominant trigger leading to TRALI. Towards theses findings, we investigated the precise mechanism in TRALI in order to get a better knowledge of its diagnosis, its prevention and the patient care. We confirm the major role of anti-HLA antibodies and validate for the first time the two-hit model: the first-hit related to the patient clinical condition leads to their PMN stimulation, followed in the second-hit by the infusion of blood products containing anti-HLA antibodies that activate the phagocytic NADPH oxidase. This event induces PMN activation and the release of reactive oxygen species that are directly responsible for the pulmonary endothelial damage and cause the endothelial permeability increase. We also demonstrate the cut-off of anti-HLA antibodies that raises PMN activation. Finally, we showed that both the antigen-binding and the Fc-binding systems to antibodies are needed to induce a major PMN activation. We found that the binding of anti-HLA antibodies to HLA antigens promote the formation of cluster of Fc receptors within lipid rafts. The translocation of Fc receptors into lipid rafts improve Fc receptors activation, leading to intracellular signal transduction and activation of effector functions, such as NADPH oxidase activation and release of reactive oxygen species involved in tissue damage.

Introduction : L’objectif de cette thèse était d'étudier les intégrateurs de risque cardiovasculaire chez des sujets qui représentent le continuum glycémique de la normo-glycémie jusqu'à la découverte du diabète, avant et après un petit déjeuner standardisé. Les paramètres que nous étudions étaient les suivants : l’endothélium, la rigidité artérielle et le système nerveux végétatif ou autonome (SNA). Méthodes : Dans un premier temps, nous avons mené une étude métabolique en utilisant des holters glycémiques. Ensuite nous avons étudié des sujets normo-glycémiques (NUTRIVASC: NCT01579409) intolérants au glucose (ACCES: NCT01521312) et diabétiques de type 2 avant et après un traitement par insuline (INSUVASC: 01022658). Nous avons étudié aussi le rôle des facteurs dit non classiques avec deux études sur l’association de la rigidité artérielle à la fibrose hépatique et la neuropathie diabétique. Conclusions : Nos résultats ont montré que la variabilité glycémique est plus forte en présence d’une dysglycémie et augmente avec l'HbA1c. Nous avons retrouvé une bonne corrélation entre la cinétique de la charge orale en glucose et celle d’un petit déjeuner standardisé. Chez les personnes âgées saines, l'augmentation du débit cardiaque après l'ingestion d'un repas dépend de l'augmentation de la FC sans que cet effet passe par l'inhibition vagale. Quatre semaines de traitement par insuline améliorait la fonction endothéliale microvasculaire à jeun. Parmi les patients diabétiques normotendus, ceux avec une neuropathie périphérique étaient deux fois plus susceptibles d'avoir une valeur de VOP > 90ème percentile des valeurs de référence que ceux sans neuropathie.La fibrose hépatique était corrélée à la rigidité artérielle indépendamment de l’âge et de la PA chez des sujets normotendus. Notre travail montre l’intérêt des explorations de la phase post-prandiale et l’étude des plusieurs cibles cardiovasculaires pour comprendre les différences de la PA et de la FC. / Introduction : The primary objective of this thesis was to study, at fasting and during the postprandial period, cardiovascular risk integrators in subjects representing the continuum from normoglycemia to insulin treated type 2 diabetes. We studied the following parameters : endothelial function, arterial stiffness and autonomic nervous system. Methods We have (i) conducted a metabolic study in obese subjects with continuous glucose monitoring systems ; (ii) studied subjects with normal glycemia (NUTRIVASC: NCT01579409), impaired glucose tolerance (ACCESS : NCT01521312) and (iii) type 2 diabetes before and after insulin treatment (INSUVASC: 01022658) ; and finally (iv) we studied the association of arterial stiffness with hepatic fibrosis and with diabetic neuropathy. Results(i) Glucose variability was higher in the presence of dysglycemia and increased with HbA1c. The kinetics of oral glucose tolerance test compared to a standardized breakfast were well correlated. (ii) In elderly patients without cardiovascular risk factors, the post-prandial increase in cardiac output depended on the increase in heart rate which was not driven by cardiac vagal inhibition ; The French National Nutrition Program recommendations had favorable effects on heart rate and myocardial viability. (iii) A 4-week treatment with insulin in addition to metformin improved microvascular endothelial function at fasting. (iv) In normotensive patients with diabetes, those with peripheral neuropathy have a two-fold higher risk for increased arterial stiffness than those without neuropathy. Finally, liver fibrosis correlates with arterial stiffness independently of age and blood pressure in normotensive subjects. Conclusions : Our work underlines the importance of exploring cardiovascular integrators during post prandial period in healthy subjects and in diabetic patients, according to their diet and their hypoglycemic and anti-hypertensive treatments.

Les troubles métaboliques caractéristiques d’une alimentation de type « Western diet », sont à l’origine de pathologies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Il apparait nécessaire d’améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans l’installation des dysfonctions cardiovasculaires afin de pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques ou préventives adaptées. Ainsi, le premier objectif de la thèse a été d’évaluer les effets d’une boisson sucrée sur la fonction vasculaire macro- et micro-circulatoire chez des sujets sains, par une approche translationnelle allant de la clinique humaine à un modèle expérimental de rongeur. Nos résultats montrent une altération de la fonction endothéliale en réponse à une prise de boisson sucrée, dans l’ensemble des lits vasculaires. L’exploration des mécanismes sous-jacents ces altérations nous a permis d’identifier l’implication du couple stress-oxydant/voie du NO. Un second objectif de thèse, a été d’étudier l’impact d’un stress métabolique chronique sur la fonction vasculaire et son incidence sur la régulation de la pression artérielle. Comme observé chez certains sujets souffrant de syndrome métabolique, notre modèle de rat ne présentait pas d’hypertension artérielle, malgré une hyperactivité du système sympathique. Ceci semble être expliqué par une compensation endothéliale eNOS-dépendant, qui permet de garantir le maintien d’une pression artérielle normale en dépit de l’effet vasopresseur adrénergique élevé. Le troisième objectif de thèse a porté sur un nouvel élément participant au maintien de l’homéostasie vasculaire et impacté par les situations pathologiques : le tissu adipeux périvasculaire (PVAT). Nos travaux démontrent dans le contexte du SMet, une altération de la voie adiponectine/eNOS dans le PVAT, en parallèle d’une augmentation de la production d’espèces oxygénées réactives.La pratique régulière d’un exercice physique est aujourd’hui reconnue comme une stratégie non-pharmacologique permettant d’impacter à la fois les désordres métaboliques et cardiovasculaires, notamment via une amélioration de la voie du NO. Nos résultats démontrent une limitation de l’apparition des dysfonctions endothéliales causée par une hyperglycémie aigue lorsqu’un protocole d’exercice physique chronique est réalisé. Enfin, l’exercice physique permet également de prévenir les modifications des propriétés vaso-actives du PVAT dans un modèle de rat SMet. Ce phénomène pourrait être expliqué par une amélioration du statut oxydant de la paroi artérielle, et à une potentialisation de la voie adiponectine/eNOS par l’exercice physique / The globalization of the western diet has mediated prevalence in cardiovascular disease related mortality, the single leading cause of death worldwide. Considering this, it is imperative that the underlying mechanisms of cardiovascular dysfunctions are continually investigated to establish a greater understanding of its pathogenesis from a healthy state to the presence of cardiometabolic diseases; and to improve upon current treatment and preventative strategies. Therefore, the first aim of this research was to identify vascular impact of acute hyperglycaemic stress induced by sweet sugar beverage consumption, with a translational approach. The results of this study demonstrated that consumption of a single commercially available sugar-sweetened beverage (SSB) induced transient micro- and macrovascular endothelial dysfunction, even in a healthy population. Further exploration into the underlying mechanisms of SSB-mediated endothelial dysfunction indicated that an increase in oxidative stress disrupts normal function of the nitric oxide pathway. Although disturbances in cardiovascular function may initially be transient, repetitive acute metabolic stress may translate to chronic cardiometabolic disease. Therefore, the second aim of this research was to assess the impact of a chronic metabolic disorder, metabolic syndrome (MetS), on vascular function in a rat model. Despite increasing sympathetic activity, the MetS rats didn’t present elevated arterial pressure. Such findings may be explained by a compensatory adaptation of endothelial function that increases production of nitric oxide in response to α-adrenergic agonist and, thus, regulates arterial pressure despite sympathetic hyperactivity. Considering this, the third aim of this research evaluated the impact of perivascular adipose tissue (PVAT) on vascular fucntion in MetS rats; demonstrating that MetS altered the adiponectin-endothelial nitric oxide synthase pathway in PVAT, in an oxidative stress-dependant manner.Exercise training is well recognized as a non-pharmacological strategy that has a beneficial impact on both metabolic and cardiovascular disorders via an improvement in function of the nitric oxide pathway. Considering this, research also assessed the efficacy of this approach to prevent vascular injury induced by acute hyperglycaemia in a healthy population and by PVAT in those with MetS. It was demonstrated that exercise attenuated acute hyperglycemia-mediated endothelial dysfunction; and restored endothelium-dependent vascular reactivity in rats with MetS, due to an improvement in the biocommunication between PVAT and arterial tissue and a notable enhancement of the adiponectine-endothelial nitric oxide synthase pathway.

Il est maintenant admis que l’activité anti-tumorale du TNF implique une destruction de la vascularisation de la tumeur par induction d’apoptose des cellules endothéliales. Si le traitement au TNF en thérapie humaine permet des rémissions complètes, il n’est applicable qu’aux membres isolés de la circulation systémique car les doses requises de TNF sont létales pour le patient. Mettre en évidence les mécanismes qui contrôlent l’apoptose de la cellule endothéliale devrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques favorisant l’effet thérapeutique du TNF tout en évitant le choc septique qu’il engendre.<p><p>Nous avons abordé cette question en utilisant le modèle de la cellule endothéliale d’aorte bovine (BAEC) stimulée au TNF afin d’étudier les mécanismes qui contrôlent le processus apoptotique et ce au cours des phases précoces de celui-ci.<p><p>D’une part, nous avons identifié par une approche pharmacologique au moins trois voies de contrôle négatif d’induction de mort cellulaire par le TNF dans les cellules endothéliales :la première faisant intervenir une des protéines kinases C, une seconde la PI3-kinase et une troisième la protéine kinase p38. Cette dernière semble spécifiquement activée par le TNF et pourrait donc constituer une nouvelle cible pharmacologique visant à sensibiliser les cellules endothéliales de la vascularisation de la tumeur à l’action apoptotique du TNF. <p>D’autre part nous avons mis en évidence et identifié par une approche protéomique au moins deux protéines montrant une rapide diminution de phosphorylation lorsque les cellules endothéliales sont stimulées par le TNF en présence de cycloheximide. Ces deux événements semblent en aval de l’activation d’une protéase de la famille des caspases. La première protéine est la sous-unité régulatrice de type II alpha (RIIα) de la protéine kinase A. Cependant, la relation entre cette déphosphorylation et le processus d’apoptose n’a pas pu être mise en évidence, une stimulation de l’activité PKA n’affectant pas l’induction d’apoptose des BAEC. La seconde est la protéine HDGF, connue pour être sur-exprimée dans certains cancers, mais dont la régulation par phosphorylation ainsi que son implication éventuelle lors du processus apoptotique n’avaient encore jamais été envisagées.<p><p>Enfin, nous avons voulu mettre en évidence le rôle potentiel de la protéine hnRNP K qui subit une modification post-traductionnelle précoce lors de l’apoptose des BAEC. Notre étude, menée après surexpression de la protéine étiquetée, suggère une modification autre qu’une dégradation. Cependant, il ne nous a pas été permis de lui attribuer un rôle puisque la surexpression de cette protéine n’affecte pas l’apparition de différents marqueurs associés à l’apoptose. / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire / info:eu-repo/semantics/nonPublished

[...]L'ensemble de nos études soulignent le rôle important du stress oxydant qui est lié à la stimulation du SRAA dans la survenue de la dysfonction endothéliale chez le rat présentant une cirrhose biliaire. L'action sur des facteurs pouvant induire le stress oxydant comme la translocation bactérienne et le traitement par des antioxydants (polyphénols) ont clairement montré leurs actions bénéfiques chez nos rats cirrhotiques. Le rôle du NO, en tous cas en tant que vasodilatateur pur, n'est peut-être pas primordial ce qui peut expliquer les résultats décevants en clinique publiés parcertains auteurs. / [...]The important role of oxidative stress in the development of endothelial dysfonction in rats with biliary cirrhosis is emphasized in our studies. Oxidative stress is associated with the stimulation of the RAAS and bacterial translocation. Treatment with antioxidants (polyphenols) and probiotics have clearly demonstrated their beneficial effects on the endothelial dysfonction in our cirrhotic rats. The role of NO as a pure vasodilator is perhaps not essential which may explain the disappointing clinical results published by some authors.

D’abord, nous avons visé à établir un modèle ex vivo de la dysfonction endothéliale induite par le glucose élevé (HG) dans les artères isolées de rat Wistar mâle et porc. Notre but était de clarifier le rôle des SGLT1/2 dans les cellules endothéliales dans les conditions HG pour évaluer l'effet protecteur des gliflozines sur la fonction endothéliale. Cependant, HG n'a pas affecté la relaxation dépendant de l'endothélium. L'absence d'effet d’HG pourrait être liée aux facteurs, tels que les conditions d'incubation, le genre, l'âge, la souche, l’espèce d'animal et les conditions de logement. Enfin, nous avons caractérisé les artères mammaires internes humaines (AMI) de 58 patients ayant subi un pontage coronarien au Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg. Nous avons trouvé l'association du diabète et de l'hypertension au niveau accru du stress oxydatif dans les AMI humaines. Les niveaux d'expression de la eNOS, des SGLT et du système d’angiotensine local doivent être étudiés plus en détail. / Firstly, we aimed to establish an ex vivo model of high glucose (HG)-induced endothelial dysfunction in isolated arteries from male Wistar rat and porc. Then, our goal was to clarify the contribution of SGLT1/2 in endothelial cells under HG conditions to evaluate the protective effect of gliflozins on the endothelial function. However, HG did not affect the endothelium-dependent relaxation response in all tested types of artery. The lack of effect of HG might be related to certain factors, such as the incubation conditions, gender, age, strain, species of studied animals, and conditions of housing of animals. Secondly, we characterized human internal mammary arteries (IMA) of 58 patients underwent coronary artery bypass grafting in the New Civil Hospital of Strasbourg. We found the association of diabetes and hypertension in the enhanced level of oxidative stress in human IMA. The expression levels of eNOS, SGLTs and the components of angiotensin system need to be further investigated.

La sénescence endothéliale est une étape précoce menant à la dysfonction endothéliale, laquelle favorise la pathogénèse de maladies cardiovasculaires lors du vieillissement physiologique et, de manière prématurée, chez le sujet diabétique. La première étude indique que le stress oxydant favorise l’induction du système angiotensine local menant à la sénescence et la dysfonction endothéliale dans les cellules endothéliales en culture. La deuxième étude indique que l’expression redox-sensible des co-transporteurs sodium-glucose 2 (SGLT2) entraîne via le système angiotensine la sénescence et la dysfonction endothéliale en réponse au high glucose. De plus, les observations indiquent que l’Empagliflozine, un inhibiteur sélectif de SGLT2, et les anthocyanes du jus de cassis sont capables d’inhiber l’induction de la sénescence endothéliale au glucose. De ce fait, le système angiotensine local et le SGLT2 sont des cibles intéressantes pour retarder le vieillissement vasculaire. / Endothelial senescence is an early step to endothelial dysfunction, known to favor the development of cardiovascular diseases during ageing, or its accelerated form in diabetes. The first in vitro study shows that the activation of the local angiotensin system is favored by the oxidative stress and leads to endothelial senescence and dysfunction. The second study indicates that endothelial senescence and dysfunction in response to high glucose are driven by the redox-sensitive expression of sodium-glucose co-transporters SGLT-2, via the angiotensin system. Moreover, data also indicate that empagliflozin, a SGLT2 selective inhibitor, and anthocyans from black-currant juice can inhibit the glucose-induced endothelial senescence. Therefore, the local angiotensin system and SGLT2 are promising targets to stunt vascular ageing.

L’identification des facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse (MVTE) est un enjeu pour la prévention de la maladie et de sa récidive. Nous avons montré chez l’homme que le cumul des facteurs de risque cardiovasculaires d’athérosclérose (FRCV) est associé à la MVTE non provoquée, à sa gravité et au risque de récidive. Le vieillissement, FRCV et facteur de risque de MVTE, induit chez le rat une dysfonction endothéliale de la veine fémorale liée aux cyclooxygénases (COX), associée à la génération de prostanoïdes au profil pro-thrombogène. Chez le rat obèse ZSF1 jeune, le cumul des FRCV induit une dysfonction endothéliale veineuse précoce liée aux COX-1 et 2. Un traitement par Ω-3 chez le rat vieillissant permet de moduler le métabolisme de l’acide arachidonique pour générer des prostanoïdes moins délétères COX-2-dépendants pouvant réduire le risque thrombogène, faisant des Ω-3 un traitement adjuvant potentiel de la MVTE. / Identification of risk factors for venous thromboembolism (VTE) is a major concern for the prevention of the disease and its recurrence. We have shown in humans that the cumulative cardiovascular risk factors (CVFR) for atherosclerosis were associated with unprovoked VTE, its severity and the risk of recurrence. Aging, CVRF and VTE risk factor, induced an endothelial dysfunction in the rat femoral vein involving cyclooxygenases (COX) associated with potential pro-thrombogenic prostanoids generation. In the young obese ZSF1 rat, cumulative CVRF induced early venous endothelial dysfunction related to COX-1 and 2. Omega-3 treatment in aging rats modulates arachidonic acid pathway leading to COX-2-mediated formation of less deleterious prostanoids, associated with a decreased thrombogenic risk, making omega-3 a potential adjuvant treatment for VTE.