Les maladies vectorielles sont en processus d’émergence à travers le monde. Au Canada, la maladie de Lyme (ML) a été identifiée comme une maladie infectieuse émergente prioritaire. La surveillance, si elle est efficace, peut suivre le portrait d’une maladie en évolution afin d'informer les autorités de santé publique; toutefois, en raison de ressources limitées, elle doit être optimisée. La surveillance sentinelle permet de réduire les coûts, car un nombre limité d'unités statistiques sont mesurées de manière répétée dans le temps. Néanmoins, ces unités sentinelles doivent être représentatives du portrait épidémiologique de la maladie pour assurer l'efficacité du système de surveillance. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer la représentativité de la surveillance sentinelle pour décrire le risque de ML au Québec, Canada. Deux types de systèmes de surveillance active acarologique sont déjà en place au Québec : 1) un système sentinelle, où les sites de terrain sentinelles sont maintenus constants et visités à chaque saison de terrain, et 2) un système de surveillance basé sur le risque où les sites accessoires sont priorisés en fonction de leur profil de risque. Des mesures de danger acarologique, en termes d'estimations de la densité de nymphes, ont été dérivées des sites sentinelles entre 2015 et 2019 et comparées à celles obtenues dans les sites accessoires. Les mesures de danger acarologique dérivées des sites sentinelles ont également été corrélées avec le nombre de cas humains rapportés à l'échelle municipale pour déterminer si elles étaient représentatives du risque de ML pour la population humaine. Il a été démontré que le système de surveillance sentinelle était capable de suivre les tendances spatio-temporelles d’incidence de ML dans les populations humaines de la zone d'étude et fournissait un meilleur indicateur de l’incidence de ML par rapport au système de surveillance basé sur le risque. Cependant, bien que les modèles aient pu prédire le risque de maladie de Lyme, les sites sentinelles n'ayant pas été choisis selon une approche validée, on peut émettre l’hypothèse que l’utilisation d'une approche holistique standardisée pour la sélection de sites sentinelles pourrait optimiser le design spatial du système de surveillance. Le deuxième objectif de cette thèse était de développer une telle approche et de l'appliquer à une étude de cas : la surveillance acarologique sentinelle pour le risque de ML à travers le Canada. Une revue de la portée a été utilisée pour inventorier les initiatives précédentes de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles, et pour cataloguer les critères qui ont été utilisés pour sélectionner les emplacements des unités sentinelles dans la zone d'étude. Les articles pertinents ont ensuite été analysés à l'aide d'une revue du type réaliste afin de créer un outil décisionnel permettant de sélectionner des critères pertinents pour la planification du design spatial d'un système de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles. Enfin, l'outil a été utilisé lors de la création d'un nouveau réseau de surveillance sentinelle pour le risque de ML au Canada; les critères retenus ont été incorporés dans une analyse multi-critères spatiale afin de sélectionner les régions sentinelles pour le réseau de surveillance acarologique active. Dans l'ensemble, cette thèse a exploré la surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles, et a développé et testé une approche pour optimiser et standardiser la planification du design spatial des systèmes de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles. Dans de futurs travaux, cette approche devrait être mise en œuvre, évaluée et validée pour d’autres maladies et contextes épidémiologiques. / Vector-borne diseases are emerging all over the globe. In Canada, Lyme disease (LD) has been identified as a priority emerging infectious disease. Public health surveillance, if effective, can track disease risk to inform public health authorities; however, due to finite resources, it must be optimized. Sentinel surveillance can cut costs, since a limited number of statistical units are measured repeatedly through time. Nonetheless, these sentinel units must be representative of the risk landscape to ensure an effective surveillance system. The first objective of this thesis was to evaluate the representativeness of sentinel tick surveillance for the risk of LD in Québec, Canada. Two types of tick-based active surveillance systems are already in place in Québec: 1) a sentinel system, where sentinel field sites are kept constant and visited every field season, and 2) a risk-based surveillance system where accessory sites are prioritized according to their risk profile. Acarological hazard measures, in the form of nymph density estimates, were derived from sentinel sites between 2015 and 2019 and compared with those obtained from accessory sites. Hazard measures derived from sentinel sites were also correlated with LD incidence at the municipal scale to see if they were representative of LD risk to human populations. It was shown that the sentinel tick-based surveillance system was able to follow spatiotemporal LD incidence trends in human populations across the study zone and provided a better indicator of LD incidence in comparison with the risk-based surveillance system. However, as sentinel sites were not chosen using a validated approach, it can be hypothesized that the spatial design for the system could be optimized through the development of a standardized, holistic approach for sentinel site selection. The second objective of this thesis was therefore to develop such an approach and apply it to a case example: sentinel surveillance of LD across Canada. A scoping review was used to inventory previous sentinel surveillance initiatives for vector-borne diseases, and catalogue criteria which had been used to select sentinel unit locations across the study zone. Relevant papers were subsequently analyzed using a realist-type review to create a decision tool to select relevant criteria for planning the spatial design of a sentinel surveillance system for vector-borne diseases. Finally, the tool was applied to guide the creation of a new sentinel tick-based surveillance network for LD risk in Canada; the retained criteria were incorporated into a spatial multi-criteria decision analysis to select sentinel regions for the active surveillance network. Overall, this thesis has explored sentinel surveillance for vector-borne disease and has developed and applied an approach to optimize and standardize spatial design planning for vector-borne sentinel surveillance systems. In future work, this approach should be implemented, evaluated, and validated for other types of diseases and epidemiological contexts.

Dans l’optique d’améliorer l’efficience du réseau de la santé, le concept du « quadruple objectif » souligne l’importance de prendre en considération autant la santé des patients que celle des travailleurs de la santé. Par ailleurs, le concept de « vulnérabilité/stress » réfère au risque de développer des problématiques en santé psychologique lorsqu’un individu possédant une certaine vulnérabilité est soumis à un stresseur. En envisageant ces deux concepts, cette thèse s’est intéressée aux patients et aux travailleurs de la santé faisant face à un stresseur. Quoique peu connus et véhiculés, ces derniers constituent une population avec une certaine vulnérabilité sur le plan psychologique, avec une présence plus élevée de problématiques en santé psychologique que dans la population générale. D’abord, un premier article de revue systématique et méta-analyse de la littérature a vérifié la prévalence du trouble de stress post-traumatique chez des patients ayant subi un traumatisme de type médical. L’objectif était de comparer cette prévalence à la suite de huit différents traumatismes médicaux. Les prévalences les plus élevées 24 mois ou plus après avoir subi l’expérience du trauma étaient celles à la suite d’une conscience peropératoire (18,5 %), d’un séjour aux soins intensifs (14,8 %) et d’une transplantation d’organe (10,3 %), avec en huitième rang l’épilepsie (4,5 %). Cette étude a permis de clarifier les contextes médicaux les plus associés au développement d’un trouble de stress post-traumatique. Ensuite, les trois autres articles de cette thèse se sont intéressés aux travailleurs de la santé à la suite de la pandémie de COVID-19. Dans le premier article, les résultats d’une étude transversale menée trois mois suivant le début de la pandémie sont présentés. L’objectif était d’évaluer la prévalence de la santé psychologique (l’épuisement professionnel et trois psychopathologies : le trouble de stress post-traumatique, l’anxiété et la dépression) et vérifier les facteurs de protection associés. La moitié (51,8 %) des travailleurs interrogés présentaient une symptomatologie d’épuisement professionnel et environ le tiers (35,6 %) présentaient des symptômes élevés d’au moins une des psychopathologies. La résilience et le soutien organisationnel perçu étaient les facteurs de protection significativement associés à l’épuisement professionnel. Le deuxième article avait pour objectif d’ajouter une variable biologique à nos modèles statistiques, le cortisol au niveau capillaire, dans le but de vérifier l’effet sur la prédictibilité de ces modèles. Un lien significatif entre l’épuisement professionnel et l’évolution du cortisol a été déterminé, et cette association permettait d’améliorer la prédictibilité du modèle de régression pour l’épuisement professionnel. Finalement, une nouvelle étude transversale douze mois après le début de la pandémie a été répétée dans le but de vérifier l’évolution de la santé psychologique et des facteurs associés. La santé psychologique chez les travailleurs de la santé s’est soit stabilisée (pour l’épuisement professionnel et l’anxiété) ou améliorée (pour le trouble de stress post-traumatique et la dépression) entre trois et douze mois après le début de la pandémie. Les principaux facteurs de protection contre l’épuisement professionnel sont demeurés la résilience et le soutien organisationnel perçu. En somme, ce travail de doctorat a permis d’enrichir les connaissances sur la santé psychologique des patients ou des travailleurs de la santé faisant face à un stresseur. / To improve the efficiency of the healthcare network, the concept of “quadruple objective” underlines the importance of considering the health of patients and healthcare workers. Moreover, the concept of “vulnerability/stress” refers to the added risk of developing psychological distress when an individual with a specific vulnerability is subjected to a stressor. Considering these two concepts, this thesis focused on patients and healthcare workers facing a significant stressor. Although little known and not widely publicized, these groups represent populations with a particular psychological vulnerability, with higher distress rates than the general population. First, a systematic review and meta-analysis of the literature verified the prevalence of posttraumatic stress disorder in patients who had suffered a medical trauma. The aim was to compare the prevalence of eight different types of traumas. The highest prevalence 24 months or more after experiencing the medical condition was following intraoperative consciousness (18.5%), intensive care unit stay (14.8%) and organ transplantation (10.3%), with epilepsy (4.5%) coming in eighth place. This study clarified the medical contexts most associated with developing posttraumatic stress disorder. The other three articles in this thesis focused on healthcare workers in the aftermath of the COVID-19 pandemic. The first article presents the results of a cross-sectional study conducted three months after the pandemic’s start. The aim was to assess the prevalence of psychological distress (burnout and three psychopathologies: posttraumatic stress disorder, anxiety and depression) and verify associated protective factors. Half (51.8%) of the workers surveyed had symptoms of burnout and around a third (35.6%) had high levels of at least one of the psychopathologies. Resilience and perceived organizational support were the protective factors significantly associated with burnout. The aim of the second paper was to test the effect of adding a biological variable to our statistical models, namely hair cortisol accumulation. A significant association between burnout and cortisol evolution was determined, and this association improved the predictability of the regression model for burnout. Finally, another cross-sectional study was conducted twelve months after the pandemic’s start to verify the evolution of psychological distress and associated factors. Distress among healthcare workers either stabilized (for burnout and anxiety) or improved (for posttraumatic stress disorder and depression) between three and twelve months after the start of the pandemic. The main protective factors against burnout remained resilience and perceived organizational support. In summary, this doctoral work has enriched the knowledge of the psychological health of patients or healthcare workers facing a significant stressor

In this dissertation, we base our experience of carrying out participation in 4 EU-funded projects: EUROFETUS (Cost-Effectiveness of ultrasound screening for congenital anomalies); MOMS-B (MOther Mortality and Severe morbidity); PERISTAT(Monitoring and evaluating perinatal health) and EUPHRATES (EUropean Project on obstetric Haemorrhage Reduction: Attitudes, Trial, and Early warning System), an online questionnaire survey for researchers and a literature review, to provide results which will help us to understand the added value and the challenges of the EU collaboration research and the challenges of EU collaboration research in improving the quality and the accessibility of reproductive healthcare.<p>The EUROFETUS project showed that, despite the fact that the birth prevalence of congenital anomalies has been declining during the last twenty years, they are still a major cause of perinatal mortality and childhood disability in Europe. Congenital heart defects were among the most frequent and the most severe malformations, but were the least diagnosed prenatally. There was large variation between and within countries regarding the proportion of cases diagnosed prenatally and the proportion of cases resulting in termination of pregnancy. From the data available in Eurofetus, such variation might result from the cultural differences underling policy or on ultrasonographer’s expertise, or on differing interpretation of scientific evidence in the design and implementation of screening.<p>The MOMS-B project allowed population-based comparisons between countries by using the standardised definition that showed the three conditions (pre-eclampsia, postpartum haemorrhage and sepsis) selected to as markers of acute severe maternal morbidity are not rare in Europe. Severe haemorrhage was the most common of severe maternal morbidity condition, but its incidence varied widely between European countries.<p>The PERISTAT project on the indicators of unfavourable maternal health outcome showed that the maternal mortality ratios (per 100, 000 live births) for early obstetric death ranged from 2.8 to 11.4 across European countries studied. Such variation reflected different resources and systems in place with varying level of ascertainment in addition to difference in the number of maternal deaths.<p>The EUPHRATES project on a survey of current practice in relation to management of the third stage of labour and the immediate management of postpartum haemorrhage in 14 European countries showed that there were considerable differences in policies for managing the third stage of labour between and within the countries studied.<p> The online questionnaire survey for researchers showed that almost all researchers were satisfied with their participation in EU-funded project; the main benefits for them were transfer and sharing of experience and knowledge between researchers, but the administrative procedures should be simplified in the future. The description of the process needed to obtain ethical approval for a cluster randomized trial in the EUPHRATES project showed that there was considerable variation in time required and the criteria used amongst 14 European countries, with consequential delay in research and exclusion of one country from the trial. <p>Overall, we conclude that Community Framework programmes offer new opportunities to connect researchers from all over Europe to share expertise and resources, including computing tools, and make a real contribution to the creation of the European research area. The added value of EU collaborative research is particularly well positioned for improving foetal and maternal health, from the perspective of harmonizing case definitions, collecting the necessary number of cases within a limited period of time, comparing data between regions and countries, meeting the specific needs of the EU and giving a common response to European reproductive health questions. On the other hand, epidemiological data from multiple countries has advanced our understanding of important health-risks and their geographical distributions across Europe and provided the evidence to help people make better decisions about healthcare in the field of reproductive health for the future research.<p>We focus on reproductive health but believe that this approach could be adapted to other fields when appropriate./Dans cette thèse, nous avons basé notre expérience sur notre participation dans 4 projets européens (EUROFETUS, MOMS-B, PERISTAT et EUPHRATES), un questionnaire en ligne vers les chercheurs, et une revue de la littérature pour fournir les résultats qui nous aideront à comprendre la valeur ajoutée qu’apporte la recherche collaborative et les défis de cette recherche pour l’amélioration de la qualité et de l’accessibilité de la santé reproductive.<p>Le projet EUROFETUS montre que, en dépit du fait que la prévalence des anomalies congénitales à la naissance diminue depuis une vingtaine d’années, elles restent une cause majeure de mortalité périnatale et de handicaps infantiles. Les malformations cardiaques congénitales sont parmi les plus fréquentes et les plus sévères des malformations, mais aussi les moins diagnostiquées. Il y a de larges différences entre et à l’intérieur des pays concernant la proportion de cas diagnostiqués en prénatal et la proportion de cas résultant en interruption de grossesse. D’après les données disponibles dans EUROFETUS, de telles variations pourraient résulter de politiques de santé différentes, reflétant des divergences culturelles, de variations dans l’expertise des échographistes, ou encore d’interprétations divergentes de preuves scientifiques dans la conception ou la mise en place du screening.<p>Le projet collaboratif européen sur la Mortalité et la Morbidité Maternelle sévère (MOMB-B) a permis des comparaisons en population entre pays en utilisant une définition standardisée qui a montré que les trois pathologies sélectionnées (pré-éclampsie, hémorragie, sepsis) comme marqueurs de la morbidité maternelle sévère n’étaient pas rares en Europe. L’hémorragie sévère était la pathologie la plus fréquente, mais son incidence variait très fort d’un pays à l’autre.<p>The PERISTAT project on the indicators of unfavourable maternal health outcome showed that the maternal mortality ratios (per 100, 000 live births) for early obstetric death ranged from 2.8 to 11.4 across European countries studied. Such variation reflected different resources and systems in place with varying level of ascertainment in addition to difference in the number of maternal deaths.<p>Le projet EUPHRATES, par une enquête de pratique concernant le management de la troisième phase du travail et du management immédiat de l’hémorragie du postpartum dans 14 pays européens, a montré qu’il y avait des différences considérables dans les pratiques entre et à l’intérieur des pays en Europe.<p>Le questionnaire en ligne auprès des chercheurs a montré que la plupart étaient satisfaits de leur participation à des projets européens, les principaux bénéfices étaient le transfert et le partage d’expériences et de connaissances entre chercheurs mais que les procédures administratives devraient être simplifiées dans le futur. La description de l’utilisation des comités d’éthique dans l’essai EUPHRATES a montré de très grandes divergences.<p>En général, nous concluons que les programmes-cadres européens offrent de nouvelles opportunités aux chercheurs européens de partager l’expertise et les moyens, en ce compris les outils informatiques et contribuent à la création d’un espace européen de la recherche. La valeur ajoutée de la recherche collaborative est particulièrement importante pour améliorer la santé fœtale et maternelle par l’harmonisation de la définition des cas, la collecte du nombre nécessaire de cas dans une période déterminée, la comparaison des données entre les régions et pays, pour rencontrer les besoins spécifiques de l’Union Européenne et donner une réponse commune aux questions de santé reproductive en Europe. D’autre part, les données épidémiologiques de nombreux pays ont fait avancer notre compréhension de risques importants de santé maternelle et leur distribution géographique à travers l’Europe et apporté la preuve de la nécessité d’aider les gens à prendre la meilleure décision en ce qui concerne les soins en santé reproductive pour de futures recherches. <p>Nous nous sommes concentrés sur la santé reproductive mais nous croyons que cette approche pourrait être adaptée à d’autres domaines.<p><p> / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante est un facteur de risque majeur pour le développement de l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé la warfarine en usage clinique pour la prévention des AVC dans la FA. Cette recherche a examiné deux défis méthodologiques importants qui peuvent survenir dans les études observationnelles sur l’efficacité et l’innocuité comparatives des AOD et de la warfarine. Premièrement : un biais d’information résultant d’une classification erronée de l’exposition au traitement à la warfarine suite aux ajustements de doses fréquentes qui ne sont pas adéquatement consignés dans les données de dispensations pharmacologiques. Deuxièmement : un biais de sélection, en raison de la censure informative, généré par des mécanismes de censure différentiels, chez les patients exposés aux AOD, ou à la warfarine. À l’aide des données administratives du Québec, j’ai mené trois études de cohortes rétrospectives qui ont portées sur toutes les personnes ayant initié un anticoagulant oral de 2010 à 2016. Ces études étaient restreintes aux résidents du Québec couverts par le régime public d'assurance médicaments (environ 40% de la population au Québec), c’est-à-dire : des personnes âgées de 65 ans et plus; des bénéficiaires de l’aide sociale; des personnes qui n’ont pas accès à une assurance-maladie privée; et les personnes à leur charge. Dans la première étude, nous avons émis l'hypothèse que les données sur les réclamations en pharmacie ne reflètent pas correctement la durée de la dispensation de la warfarine. Les écarts entre les renouvellements consécutifs étaient plus grands pour la warfarine que les AOD. Dans cette étude, on a trouvé que l'écart moyen pour les usagers de la warfarine était de 9.3 jours (avec un intervalle de confiance de 95% [IC]: 8.97-9.59), l'apixaban de 3.08 jours (IC de 95%: 2.96--3.20), et de 3.15 jours pour le rivaroxaban (IC de 95%: 3.03-3.27). Les écarts entre les renouvellements consécutifs présentaient une plus grande variabilité chez les personnes qui prenaient de la warfarine comparativement à celles qui prenaient des AOD. Cette variation peut refléter les changements de posologie de la warfarine lorsque la dose quotidienne est ajustée par le professionnel de la santé en fonction des résultats du rapport normalisé international (INR). L’ajustement de la dose peut prolonger (ou raccourcir) la période couverte par le nombre de comprimés délivrés. Dans la deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que la définition de la durée d'exposition basée sur la variable des « jours fournis », disponible dans la base de données, et le délai de grâce fixe, entraîneront une erreur de classification différentielle de l’exposition à la warfarine par rapport aux AOD. Dans cette étude, on a utilisé deux approches pour définir la durée des dispensations : la variable des « jours fournis » disponible dans la base de données ainsi qu’une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation qui tient compte des antécédents de distribution précédents. La deuxième étude a révélé qu'en utilisant la variable des « jours fournis », la durée moyenne (et l'écart type) des durées des dispensations pour le dabigatran, le rivaroxaban, et la warfarine étaient de 19 (15), 19 (14), et de 13 (12) jours, respectivement. En utilisant l’approche fondée sur des données, les durées étaient de 20 (16), 19 (15), et de 15 (16) jours, respectivement. Ainsi, l'approche fondée sur les données s’est rapprochée de la variable des « jours fournis » pour les thérapies à dose standard telles que le dabigatran et le rivaroxaban. Une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation, qui tient compte des antécédents de distribution précédents, permet de mieux saisir la variabilité de la durée de dispensation de la warfarine par rapport à la méthode basée sur la variable des « jours fournis ». Toutefois, cela n’a pas eu d’impact sur les estimations du rapport de risque sur la sécurité comparative des AOD par rapport à la warfarine. Dans la troisième étude, nous avons émis l'hypothèse que lors de l'évaluation de l’effet d’un traitement continu avec des anticoagulants oraux (l'analyse per-protocole), la censure élimine les patients les plus malades du groupe des AOD et des patients en meilleure santé du groupe de warfarine. Cela peut baisser l'estimation de l'efficacité et de l'innocuité comparative en faveur des AOD. L’étude a démontré que les mécanismes de censure chez les initiateurs d’AOD et de warfarine étaient différents. Ainsi, certaines covariables pronostiquement significatives, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’insuffisance cardiaque congestive, étaient associées avec une augmentation de la probabilité de censure chez les initiateurs d’AOD, et une diminution de la probabilité de censure chez les initiateurs de warfarine. Pour corriger le biais de sélection introduit par la censure, nous avons appliqué la méthode de pondération par la probabilité inverse de censure. Deux stratégies de spécification du modèle pour l’estimation des poids de censure ont été explorées : le modèle non stratifié, et le modèle stratifié en fonction de l’exposition. L’étude a démontré que lorsque les poids de censure sont générés sans tenir compte des dynamiques de censure spécifiques, les estimés ponctuels sont biaisés de 15% en faveur des AOD par rapport à l'ajustement des estimés ponctuels avec des poids de censure stratifiée selon l’exposition (rapport de risque: 1.41; IC de 95%: 1.34, 1.48 et rapport de risque: 1.26; IC de 95%: 1.20, 1.33, respectivement). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse ont d’importantes implications méthodologiques pour les futures études pharmacoépidémiologiques. À la lumière de ceux-ci, les résultats des études observationnelles précédentes peuvent être revus et une certaine hétérogénéité peut être expliquée. Les résultats pourraient également être extrapolés à d’autres questions cliniques. / Atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia is a major risk factor for the development of ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) replaced warfarin in clinical use for stroke prevention in AF. This research investigated two important methodological challenges that may arise in observational studies on the comparative effectiveness and safety of DOACs and warfarin. First, an information bias resulting from misclassification of exposure to dose-varying warfarin therapy when using days supplied value recorded in pharmacy claims data. Second, a selection bias due to informative censoring with differential censoring mechanisms in the DOACs- and the warfarin exposure groups. Using the Québec administrative databases, I conducted three retrospective cohort studies that included patients initiating an oral anticoagulant between 2010 and 2016. The studies were restricted to Québec residents covered by the public drug insurance plan (about 40% of Québec’s population), including those aged 65 years and older, welfare recipients, those not covered by private medical insurance, and their dependents. In the first study, we hypothesized that pharmacy claims data inadequately captured the duration of the dispensation of warfarin. Gaps between subsequent dispensations (refill gaps) and their variation are larger for warfarin than for DOACs. In this study, we found that the average refill gap for the users of warfarin was 9.3 days (95% confidence interval [CI]:8.97-9.59), apixaban 3.08 days (95%CI: 2.96--3.20), dabigatran 3.70 days (95%CI: 3.56-3.84) and rivaroxaban 3.15 days (95%CI: 3.03-3.27). The variance of refill gaps was greater among warfarin users than among DOAC users. This variation may reflect the changes in warfarin posology when the daily dose is adjusted by a physician or a pharmacist based on previously observed international normalized ratio (INR) results. The dose adjustment may lead to a prolongation of the period covered by the number of dispensed pills. In the second study, we hypothesized that the definition of duration of dispensation based on the days supplied value and a fixed grace period will lead to differential misclassification of exposure to warfarin and DOACs. This may bias the estimate of comparative safety in favor of DOACs. In this study, we used two approaches to define the duration of dispensations: the recorded days supplied value, and the longitudinal coverage approximation (data-driven) that may account for individual variation in drug usage patterns. The second study found that using the days supplied, the mean (and standard deviation) dispensation durations for dabigatran, rivaroxaban, and warfarin were 19 (15), 19 (14), and 13 (12) days, respectively. Using the data-driven approach, the durations were 20 (16), 19 (15), and 15 (16) days, respectively. Thus, the data-driven approach closely approximated the recorded days supplied value for the standard dose therapies such as dabigatran and rivaroxaban. For warfarin, the data-driven approach captured more variability in the duration of dispensations compared to the days supplied value, which may better reflect the true drug-taking behavior of warfarin. However, this did not impact the hazard ratio estimates on the comparative safety of DOACs vs. warfarin. In the third study, we hypothesized that when assessing the effect of continuous treatment with oral anticoagulants (per-protocol effect), censoring removes sicker patients from the DOACs group and healthier patients from the warfarin group. This may bias the estimate of comparative effectiveness and safety in favor of DOACs. The study showed that the mechanisms of censoring in the DOAC and the warfarin exposure groups were different. Thus, prognostically meaningful covariates, such as chronic renal failure and congestive heart failure, had an opposite direction of association with the probability of censoring in the DOACs and warfarin groups. To correct the selection bias introduced by censoring, we applied the inverse probability of censoring weights. Two strategies for the specification of the model for the estimation of censoring weights were explored: exposure-unstratified and exposure-stratified. The study found that exposure-unstratified censoring weights did not account for the differential mechanism of censoring across the treatment group and failed to eliminate the selection bias. The hazard ratio associated with continuous treatment with warfarin versus DOACs adjusted with exposure unstratified censoring weights was 15% biased in favor of DOACs compared to the hazard ratio adjusted with exposure-stratified censoring weights (hazard ratio: 1.41; 95% CI: 1.34, 1.48 and hazard ratio: 1.26; 95%CI: 1.20, 1.33, respectively). Overall, the findings of this thesis have important methodological implications for future pharmacoepidemiologic studies. Moreover, the results of the previous observational studies can be reappraised, and some heterogeneity can be explained. The findings can be extrapolated to other clinical questions.

Introduction : Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus fatal dans le monde et est associé à un fardeau économique considérable pour les systèmes de santé publique, les patients et leurs familles. Actuellement, la prévention de ce cancer passe par l’identification des facteurs de risque, dont l’inflammation. Le double rôle de l’inflammation dans la carcinogenèse (transformation néoplasique et stimulation de la croissance pour l’inflammation chronique, mais également l’inhibition de la croissance pour inflammation aiguë) a déjà été observé au 19ième siècle, par Rudolf Virchow et par l’allemand Bruns, respectivement. Plusieurs preuves suggèrent aussi que le cancer de l’ovaire pourrait être lié à l’inflammation chronique de l’épithélium ovarien d’où l’hypothèse selon laquelle les analgésiques ayant une action anti-inflammatoire comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’acétaminophène pourraient prévenir le cancer de l’ovaire. Contrairement à l’inflammation chronique, un autre facteur intéressant qui pourrait jouer un rôle sur le cancer de l’ovaire par le biais d’une inflammation aiguë est la mastite puerpérale qui est la forme la plus courante de mastite. Cependant, la littérature existante, examinant l’usage des analgésiques (aspirine, AINS non aspirine et acétaminophène) et le risque de cancer ovarien, est incohérente avec des différences populationnelles (cohortes de naissance différentes) et méthodologiques : variations des définitions de l’utilisation régulière, des variables d’ajustement, mais aussi dans la prise en compte d’une possible causalité inverse. De plus, aucune étude n’a tenté d’évaluer l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière de ces médicaments et le risque de cancer ovarien. Pour la mastite puerpérale pendant l’allaitement, deux articles avaient évalué son association avec le risque de cancer épithélial de l’ovaire (CEO), mais avec des limites méthodologiques : violation de la positivité avec l’inclusion des femmes qui n’ont jamais eu de grossesse et sur-ajustement avec la durée d’allaitement qui est dans le chemin causal. Objectif : Cette thèse visait à atteindre deux objectifs généraux qui sont de fournir de nouvelles preuves concernant les associations entre : 1) l’utilisation régulière d’analgésiques et le risque de CEO ; 2) la mastite puerpérale et le risque de CEO. Méthode : Nous avons utilisé les données d’une étude cas-témoin populationnelle visant à documenter les facteurs pour la prévention du cancer de l’ovaire au Québec (Étude PROVAQ). Cette étude a été menée dans la grande région de Montréal, Canada, de mars 2011 à septembre 2016 avec 498 cas et 908 témoins. Notre approche méthodologique a été effectuée en trois étapes. Premièrement, nous avons utilisé l’ensemble des données de PROVAQ pour l’évaluation des associations entre l’utilisation régulière de types de médicaments analgésiques, et aussi selon l’indication et le risque de CEO. Deuxièmement, à partir des données de PROVAQ, nous avons évalué l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière d’un type de médicaments et le risque de CEO à l'aide d'un indice cumulatif pondéré flexible d'exposition dans des modèles de régression logistique conditionnelle. Enfin, nous avons évalué l’association entre la mastite puerpérale et le risque de CEO chez les femmes allaitantes (174 cas et 431 témoins). La régression logistique a été utilisée pour estimer ces associations. Résultats : Nos résultats suggèrent que l'utilisation régulière d’aspirine et d'AINS non aspirine était inversement associée au CEO avec des rapports de cotes (RC) ajustés de 0,81 (IC à 95 % : 0,57–1,12) et 0,74 (IC à 95 % : 0,54–1,00), respectivement. Pour l'utilisation régulière d'AINS non aspirine, les RCs ajustés des COX-2 non sélective et sélective étaient de 0,73 (IC à 95 % : 0,50–1,00) et de 0,83 (IC à 95 % : 0,48–1,40), respectivement. Des associations similaires ont été observées selon le niveau de durée cumulative à vie ou de quantité cumulative à vie de prises d’aspirine et d’AINS non aspirine. Cependant, les associations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO peuvent différer selon leurs indications. Aucune association n’a été trouvée entre le moment de l'utilisation régulière d’un type de médicaments analgésiques au cours des 40 années précédant la date index et le CEO. Aucune association significative n’a été aussi trouvée entre la mastite puerpérale pendant l'allaitement et le CEO (RC = 1,15 ; IC à 95 % : 0,71–1,84). Conclusions : Cette thèse fournit des preuves qui appuient l'hypothèse selon laquelle l'utilisation régulière d'aspirine et d'AINS non aspirine sont inversement associées au CEO. Nos résultats suggèrent également l'importance de considérer les indications d'utilisation lors de l'examen des relations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO. Elle n’a pas trouvé d'association entre le moment de l'utilisation régulière d’analgésiques et le CEO mais aussi entre la mastite puerpérale pendant l’allaitement et le CEO. Cependant, notre étude a manqué de puissance. / Introduction: Ovarian cancer is the most fatal gynecological cancer in the world and is associated with a considerable economic burden for public health systems, patients and their families. Currently, the prevention of this cancer requires the identification of risk factors including inflammation. The dual role of inflammation in carcinogenesis (neoplastic transformation and stimulation of cancer growth for chronic inflammation, but also inhibition of cancer growth for acute inflammation) has already been observed in the 19th century, by Rudolf Virchow and by the German Bruns, respectively. Several pieces of evidence also suggest that ovarian cancer could be linked to chronic inflammation of the ovarian epithelium, hence the hypothesis that analgesics with an anti-inflammatory action such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acetaminophen could prevent ovarian cancer. Unlike chronic inflammation, another interesting factor that could play a role in ovarian cancer through acute inflammation is puerperal mastitis which is the most common form of mastitis. However, the existing literature examining the use of analgesics (aspirin, non-aspirin NSAIDs and acetaminophen) and the risk of ovarian cancer is inconsistent with population (different birth cohorts) and methodological differences: variations in definitions of regular use, adjustment variables but also in taking into account a possible reverse causality. In addition, no studies have attempted to assess the time-dependent association between regular use of these drugs and the risk of ovarian cancer. For puerperal mastitis during breastfeeding, two articles had assessed its association with the risk of epithelial ovarian cancer (EOC) but with methodological limitations: violation of positivity with the inclusion of women who never had of pregnancy and over-adjustment with the duration of breastfeeding which is in the causal path. Objective: This thesis aimed to achieve two general objectives which are to provide new evidence regarding the associations between: 1) the regular use of analgesics and the risk of EOC; 2) puerperal mastitis and the risk of EOC. Method: We used data from a population-based case-control study aimed at documenting factors for the prevention of ovarian cancer in Quebec (PROVAQ study). This study was conducted in the greater Montreal area, Canada, from March 2011 to September 2016 with 498 cases and 908 controls. Our methodological approach was carried out in three stages. First, we used the PROVAQ dataset to assess associations between regular use of analgesic drugs types, and also by indication and EOC risk. Second, from PROVAQ data, we evaluated the time-dependent association between regular use of a type of medication and the risk of EOC using a flexible weighted cumulative index of exposure in conditional logistic regression models. Finally, we evaluated the association between puerperal mastitis and the risk of EOC in lactating women (174 cases and 431 controls). Unconditional logistic regression was used to estimate associations between regular use of analgesic drugs types, puerperal mastitis during breastfeeding and EOC risk. Results: Our results suggest that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs were inversely associated with EOC with adjusted ORs of 0.81 (95% CI: 0.57–1.12) and 0.74 (95% CI: 0.54–1.00), respectively. For regular non-aspirin NSAID use, the adjusted ORs for non-selective and selective COX-2 were 0.73 (95% CI: 0.50–1.00) and 0.83 (95% CI: 0.48–1.40), respectively. Similar associations were observed according to the level of lifetime cumulative duration or lifetime cumulative quantity of aspirin and non-aspirin NSAID. However, the associations between analgesic drug types and EOC may differ according to their indications. No association was found between the time of regular use of any type of analgesic medication in the 40 years prior to the index date and EOC. No significant association was also found between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC (OR = 1.15; 95% CI: 0.71–1.84). Conclusions: This thesis provides evidence that supports the hypothesis that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs are inversely associated with EOC. Our results also suggest the importance of considering indications for use when examining relationships between analgesic drug types and EOC. We found no association between the timing of regular analgesic use and EOC but also between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC. However, our study was underpowered.

Au Canada, en 2018-2019 la naissance par césarienne s’élève à 29% dépassant ainsi les taux de 10-15% recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Au cours des dernières années, les naissances par césariennes ne cessent d’accroitre, malgré les risques associés qui sont rapportés dans la littérature pour la mère et l’enfant. Bien que couramment pratiquée, la césarienne reste une intervention chirurgicale avec des risques à court et à long terme. Chez les enfants nés par césarienne, nous retrouvons des taux plus élevés d’asthme, d’obésité, de problème d’allergies etc. Tandis que chez les mères subissant la césarienne, nous retrouvons plus de cas d’infection, d’hémorragie et des risques plus élevées de rupture du placenta et de fausse couche lors des grossesses subséquentes. Puisque la prévalence de la césarienne ne cesse d’augmenter, il est primordial de comprendre son influence sur le développement neurologique de l’enfant. L’association entre le mode d’accouchement et les troubles neurodéveloppementaux tel que le trouble du déficit d'attention et d’hyperactivité (TDAH) chez les enfants est peu étudié avec des résultats souvent contradictoires ou non concluants. Le TDAH est l'un des troubles neurodéveloppementaux les plus courants chez les enfants avec une prévalence mondiale qui s’élève à 7.2% (IC 95% 6.7-7.8). Ainsi, le projet de ce mémoire a pour objectif d’évaluer l’association entre les modes d’accouchements et le TDAH chez l’enfant, tout en palliant les limites méthodologiques observées dans la littérature présentement. Afin de répondre à cette question, le projet évalue trois modes d’accouchements et ainsi recherche l’association entre l’accouchement par césarienne élective, par césarienne d’urgence ou par voie vaginale assistée et le risque de TDAH chez les enfants comparativement à l’accouchement par voie vaginale non assisté. Cette étude de cohorte rétrospective populationnelle tire l’entièreté de ses données de la Cohorte des Grossesses du Québec (CGQ) sur une période allant de 1998 à 2015. L’étude retrouve une augmentation de 6 % (IC 95% 1.03 - 1.10) du risque de TDAH chez les enfants nés par césarienne d’urgence et une augmentation de 12 % (IC 95% 1.06 - 1.19) du risque de TDAH chez les enfants nés par voie vaginale assisté avec ventouse ou forceps. Aucune association (HRa=0.96 IC 95% 0.91 - 1.01) n’a été retrouvée entre l’accouchement par césarienne élective et l’augmentation du risque de TDAH chez les enfants. Par la suite, plusieurs analyses de sensibilités ont été effectuées pour évaluer la robustesse des résultats, mais aucune n’a significativement alterné nos résultats. En conclusion, l’étude démontre l’existence d’une association entre l’accouchement par césarienne d’urgence et par voie vaginale assisté et le risque de TDAH chez les enfants. Ces résultats renforcent la nécessité d’étudier davantage les répercussions de la césarienne et des accouchements assistés avec des instruments sur l’enfant dans un contexte Canadien, où nous retrouvons peu de recherche sur le sujet. / In Canada the rate of caesarean deliveries is about 29 % of all birth in 2018-2019. Despite the known risk of this major surgery, caesarean section rates are continually rising beyond the recommended rate by the world health organization (WHO) of 10 to 15 %. Scientific research has identified several short- and long-term potential risks associated with this procedure for both the child and mother. For the child, researchers have found higher rates of asthma, obesity, and allergy problems. As for the mother, some of these risks include post-partum infection, hemorrhage and higher risks of placental rupture and miscarriages in future pregnancies. Caesarean section rates have been steadily increasing and it is essential to understand its influence on the neurological development of the child. Few studies have investigated the association between the mode of delivery and neurodevelopmental disorders such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children. Currently the literature shows often contradictory or inconclusive results. ADHD is one of the most common neurodevelopmental disorders in childhood with a worldwide prevalence of up to 7.2% (CI 95% 6.7-7.8). Therefore, the project of this thesis aims to evaluate the association between modes of delivery and ADHD in children while overcoming the methodological limitations observed in the literature. To answer this question, the project is evaluating three modes of delivery by looking into the association between elective caesarean, emergency caesarean or assisted vaginal delivery and the risk of ADHD in children compared to unassisted vaginal birth. This prospective population-based study uses data on pregnancies and children from 1998 to 2015 from The Quebec Pregnancy Cohort (QPC). Our adjusted analyses showed that children born via emergency caesarean and assisted vaginal delivery were 6% (CI 95% 1.03 - 1.10) and 12% (CI 95% 1.06 - 1.19) respectively more likely to have ADHD compared to children born via unassisted vaginal delivery. 6 However, no association was found between elective caesarean birth (HRa=0.96 CI 95% 0.91 - 1.01) and the risk of ADHD in children. Several sensitivities analyze were performed to assess the robustness of these findings, but none significantly altered our results. While a caesarean delivery and assisted vaginal birth are essential and lifesaving procedures, they can put children at risk. As showed in this study, emergency caesarean and assisted vaginal birth increase the risk of ADHD in children. These findings reinforce the need for further research to evaluate the impact of caesarean and assisted deliveries on the children especially in a Canadian context where studies are still limited.

Contexte : Les études sur l’association entre la consommation de cannabis et l’activité physique sont majoritairement transversales et rapportent des résultats contradictoires. Ce mémoire se penche sur la relation entre les trajectoires de consommation de cannabis et celles d’activité physique chez les jeunes adultes pour éclairer la recherche et informer la santé publique. Objectifs : Décrire 1) les trajectoires sexospécifiques d’activité physique modérée à vigoureuse (APMV) et d’usage régulier (1-7 jours/semaine) de cannabis (URC) des adultes de 20 à 35 ans et 2) la relation entre les trajectoires des deux comportements. Méthodes : Les données sur les 742 participants proviennent des cinq derniers cycles de l’étude longitudinale Nicotine Dependence in Teens. L’âge moyen des participants à chaque suivi est de 20,3, 24,0, 30,5, 33,6 et 35,2 ans. La méthode fondée sur le groupement de Nagin est utilisée pour identifier des trajectoires distinctes d’APMV et d’URC. Des probabilités conditionnelles reliant les trajectoires des deux comportements sont estimées pour décrire leur relation. Résultats : Les quatre trajectoires d’APMV et les deux trajectoires d’URC identifiées sont similaires chez les deux sexes. Les probabilités conditionnelles suggèrent que la trajectoire croissante d’APMV est associée à la trajectoire d’URC persistant chez les hommes et, dans une moindre mesure, chez les femmes. Conclusion : Il existe des trajectoires distinctes d’APMV et d’URC chez les jeunes adultes. Les individus, et plus particulièrement les hommes, qui ont des niveaux croissants d’APMV de 20 à 35 ans ont une probabilité accrue de consommer régulièrement du cannabis durant la même période. / Background: Most studies investigating the association between cannabis use and physical activity are cross-sectional and they report contradictory results. We investigated how cannabis use and physical activity co-occur over time among young adults to better understand their relationship and inform research and public health. Objectives: Describe 1) sex-specific trajectories of moderate-to-vigorous physical activity (MVPA) and regular (1-7 days/week) cannabis use (RCU) from age 20 to 35 and 2) associations between the trajectories of these two behaviors. Methods: A total of 742 participants from the five most recent cycles of the Nicotine Dependence in Teens longitudinal study provided MVPA and RCU data. Mean age at each cycle was 20.3, 24.0, 30.5, 33.6 and 35.2 years. Group-based trajectory modeling was used to identify distinct trajectories of MVPA and RCU. Conditional probabilities linking trajectories across behaviors were estimated to describe associations between MVPA and RCU trajectories. Results: The four MVPA trajectories and the two RCU trajectories identified were similar across sexes. Conditional probabilities suggested an association between the increasing MVPA trajectory and the trajectory of persistent RCU, more so among men than among women. Conclusion: Distinctive trajectories of MVPA and RCU exist in young adulthood. Individuals, and particularly men, with increasing MVPA levels from age 20 to 35 have an increased probability of RCU over the same age range.

Contexte : L’exposition professionnelle aux sous-produits de combustion est répandue et peut contribuer à l'étiologie du cancer du sein. Cette étude vise à estimer l’association entre l’exposition professionnelle à certains sous-produits de combustion et le risque postménopausique de cancer du sein. Méthodes : Cette étude cas-témoins populationnelle comprenait des femmes ménopausées âgées de 47-75 ans résidant à Montréal, Québec (2008-2011). Les cas incluaient 695 femmes ayant reçu un diagnostic cancer du sein malin et 608 témoins sélectionnés aléatoirement à partir de la Liste électorale du Québec, appariés aux cas en fréquence (groupes d'âge de 5 ans). L’information sur les facteurs de risque et l'historique professionnel a été recueillie par entrevue. Des hygiénistes industriels ont évalué l'exposition à 293 agents, dont six sous-produits de combustion. Le risque de cancer du sein associé à l'exposition professionnelle à certains sous-produits a été estimé, pour l'ensemble des tumeurs et leurs sous-types moléculaires, par régression logistique inconditionnelle avec rapports de cotes ajustés (RC) et intervalles de confiance à 95 % (IC 95%). Résultats : Des associations positives suggestives ont été trouvées entre l'exposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques et certains sous-types moléculaires de tumeurs : toutes tumeurs, RC=1,18 (IC95%=0,80-1,76), tumeurs luminales A, RC=1,25 (IC95%=0,81-1,93) et tumeurs luminales B, RC=2,09 (IC95%=0,87-4,60). Un risque élevé a été observé avec l'exposition aux fumées de cuisson pour les tumeurs HER2-enrichies (RC=2,63, IC95%=0,98-6,40). Conclusion : L'exposition à certains sous-produits de combustion peut augmenter le risque de certains sous-types moléculaires de cancer du sein. Des études futures explorant cette association sont justifiées. / Background: Postmenopausal breast cancer is the most common cancer among women, yet little is known about its association with occupational exposures. Exposure to combustion by-products is widespread in occupational settings and may contribute to breast cancer etiology. Here, we sought to estimate the association between lifetime occupational exposure to select combustion by-products and the risk of postmenopausal breast cancer. Methods: This population-based case-control study included postmenopausal women residing in Montreal, Quebec (2008-2011). Cases comprised 695 women aged 47-75 years diagnosed with incident malignant breast cancer, and 608 controls randomly selected from the Quebec Electoral List, frequency-matched to cases (5-year age groups). Information on risk factors and employment history was collected by interview. Exposure to 293 agents, including six combustion by-products was assessed by industrial hygienists. Unconditional logistic regression was used to estimate adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (95% CIs) for breast cancer risk, both overall and by tumor molecular subtypes, to occupational exposure to select combustion by-products. Results: We found suggestive positive associations between exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and certain molecular subtypes of tumors: for all tumors, OR=1.18 (95% CI: 0.80-1.76), Luminal A tumors, OR=1.25 (95% CI: 0.81-1.93) and Luminal B tumors, OR=2.09 (95% CI: 0.87-4.60). Elevated risked were observed for exposure to cooking fumes for HER2-enriched tumors (OR=2.63, 95% CI: 0.98-6.40). Conclusion: Exposure to select combustion by-products may increase the risk of certain hormonal subtypes of breast cancer. Future studies exploring this association are warranted.