Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2006. / Submitted by Natália Cristina Ramos dos Santos (nataliaguilera3@hotmail.com) on 2009-11-01T15:23:02Z No. of bitstreams: 1 2006_Danusa Céspedes Guizzo Ayache.pdf: 473269 bytes, checksum: 98976986ffca115fb794cb2e566cfcd6 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2009-11-03T13:03:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Danusa Céspedes Guizzo Ayache.pdf: 473269 bytes, checksum: 98976986ffca115fb794cb2e566cfcd6 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-11-03T13:03:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Danusa Céspedes Guizzo Ayache.pdf: 473269 bytes, checksum: 98976986ffca115fb794cb2e566cfcd6 (MD5) Previous issue date: 2006 / O objetivo deste estudo foi avaliar traços de personalidade e suas alterações em pacientes do sexo feminino com Lupus Eritematoso Sistêmico (LES). Foram selecionadas 20 pacientes do Ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS). Após a avaliação inicial, estas foram reavaliadas em 3 e em 6 meses, em relação à presença de Transtornos Psiquiátricos (particularmente alterações da personalidade) e atividade da doença lúpica. Além das avaliações clínicas psiquiátricas e reumatológicas, as escalas utilizadas para avaliação das pacientes foram a Escala Fatorial de Ajustamento Emocional/Neuroticismo (EFN) e a Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Em todos os tempos analisados não houve relação significativa entre alterações da personalidade e atividade do LES. De acordo com a EFN, haveriam 6 pacientes (30%) com pontuação sugestiva de Transtornos de Personalidade, porém apenas 2 (10%) tiveram este diagnóstico pela avaliação psiquiátrica. Também não foi encontrado um padrão típico de personalidade ou prevalência de um Transtorno de Personalidade específico na amostra; ao contrário, verificou-se que as pacientes lúpicas podem apresentar os mais variados tipos de comportamento e sintomas psiquiátricos, sendo o diagnóstico psiquiátrico mais freqüente (65%) o de Episódio Depressivo Moderado. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aim of this study was the evaluation of personality traits and their alterations in female patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Twenty patients were selected from the Ambulatory of Rheumatology of the University Hospital of Universidade Federal de Mato Grosso do Sul(UFMS). After the initial evaluation, the patients were reappraised at 3 and 6 months, due to psychiatric manifestations (specially personality disorders) and SLE activity. Besides the psychiatric and rheumatological evaluation, the standardized scales used were the Escala Fatorial de Ajustamento Emocional/Neuroticismo(EFN), to measure personality traits and their alterations, and the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). In all evaluations there was no significant relationship between personality alterations and SLE activity. By EFN scores, there were 6 Patients (30%) with probable Personality Disorder diagnosis, but only 2 (10%) had this diagnosis in psychiatric evaluation. No typical personality pattern or prevalent Personality Disorder was found in the sample. On the contrary, it was verified that SLE patients can present variable types of behaviour and psychiatric symptoms; Moderate Depressive Episode was the most frequent psychiatric diagnosis (65%).

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2006. / Submitted by mariana castro (nanacastro0107@hotmail.com) on 2009-11-17T19:07:11Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao VALERIA SOARES PIGOZZI VELOSO.pdf: 468134 bytes, checksum: b967ee88e08b2086e11d4ca5586021e3 (MD5) / Approved for entry into archive by Carolina Campos(carolinacamposmaia@gmail.com) on 2009-11-18T17:56:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertacao VALERIA SOARES PIGOZZI VELOSO.pdf: 468134 bytes, checksum: b967ee88e08b2086e11d4ca5586021e3 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-11-18T17:56:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao VALERIA SOARES PIGOZZI VELOSO.pdf: 468134 bytes, checksum: b967ee88e08b2086e11d4ca5586021e3 (MD5) Previous issue date: 2006 / O envolvimento renal no lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma complicação freqüente desta doença, além de estar relacionado à maior morbidade e mortalidade. O objetivo do estudo foi avaliar o envolvimento renal em pacientes portadores de LES, acompanhados no Serviço de Reumatologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, determinar a freqüência de nefrite lúpica de acordo com critérios clínico-laboratoriais e histopatológicos, classificá-las de acordo com a classificação da OMS e ISN/RPS 2003, e tentar correlacionar os dados encontrados. Nefrite lúpica foi definida pela presença de proteinúria >200mg/24 horas e/ou hematúria (>8000 hemáceas/mL) associada a leucocitúria estéril e/ou cilindrúria. Insuficiência renal foi definida pela presença de creatinina sérica > 1,3 mg/dL e/ou depuração de creatinina < 60 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea. Todos os pacientes com nefrite lúpica e/ou insuficiência renal foram submetidos à realização de biópsia renal. Os pacientes foram divididos em dois grupos: lúpus com nefrite e sem nefrite. O grupo com nefrite por sua vez foi dividido em dois subgrupos: nefrite com função renal normal e nefrite com insuficiência renal. A comparação de dados clínicos e laboratoriais entre os grupos com nefrite e sem nefrite, revelou maior prevalência de HAS, maior creatinina sérica, maior proteinúria, menor depuração de creatinina e maior comprometimento renal no momento do diagnóstico da doença no grupo com nefrite. A presença de insuficiência renal ocorreu somente no grupo com nefrite. Em pacientes do subgrupo nefrite com insuficiência renal foi observada maior creatinina sérica, menor depuração de creatinina indicando lesão renal mais grave neste subgrupo. FAN positivo foi mais freqüente nos pacientes do subgrupo nefrite lúpica com insuficiência renal. A classe IV foi o tipo histológico mais freqüente, observado tanto na classificação da OMS como na nova classificação da ISN/RPS 2003 sendo que nesta última classificação houve um predomínio da classe IV-G (global). A prevalência de insuficiência renal encontrada no estudo foi de 20% e entre os pacientes com nefrite foi 44%, sendo esses resultados preocupantes, pois a doença renal e a insuficiência renal interferem na qualidade de vida destes pacientes, e são freqüentes causas de óbito. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Renal involvement in systemic lupus erithematosus (SLE) is a recurrent complication of this disease, besides being related to a greater morbidity and mortality. The study objective was to evaluate the renal involvement in patients with SLE, followed by the Rheumatology Service of the Medical Clinic Departament of the Faculty of the Federal University of Goiás Federal University, to determine the frequency of Lupus nephritis according to the clinicopathologic laboratory criteria, classifying them according to the classification of WHO and ISN/RPS 2003, and trying to correlate the data found. Lupus nephritis was defined by the presence of proteinuria >200mg/24 hours and/or hematuria (>8000 haemacies/mL) associated to esteril pyuria and/or cilindruria. Renal insufficiency was defined by the presence of serum creatinine>1,3mg/dl and/or depuration of creatinine<60mL/min/1,73m². All patients with Lupus nephritis and/or renal insufficiency were submitted to renal biopsy. The patients were divided in two groups: lupus with nephritis and without nephritis. The group with nephritis was divided in two subgroups: nephritis with normal renal function and nephritis with renal insufficiency. The comparison of some clinical and laboratorial data between the groups with nephritis and without nephritis, showed a greater prevalence of HAS, greater serum creatinine, greater proteinuria, less depuration of creatinine and greater renal involvement at the moment of the diagnosis of the disease in the group with nephritis. The presence of renal insufficiency occurred only in the group with nephritis. Patients from the nephritis with renal insufficiency subgroup was possible to see that they had greater serum creatinine, less depuration of creatinine indicating more serious renal injury in this subgroup. Positive AAN was more frequent in lupus nephritis subgroup.Class IV was the histological type of lupus nephritis more frequent, noticing both the WHO classification and the ISN/RPS 2003 new classification. According with the new classification, class IV-G was predominant. The prevalence of renal insufficiency found in the study was 20% and among other patients with nephritis was 44%, making this result apprehensive because renal disease and renal insufficiency interfere in the life quality of these patients, and they have been frequent causes the death.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2011. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2012-03-22T18:12:29Z No. of bitstreams: 1 2011_LarissaCostaPessoa_Parcial.pdf: 187374 bytes, checksum: b74f573bb7a4fb8f722f3854ef76d01b (MD5) / Rejected by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br), reason: Tânia, No termo ela pediu pra restringir a introdução e revisão de literatura, mas você esqueceu de excluir uma página da introdução. A página 13. Não tem como eu editar por aqui, só se eu aprovar e editar depois, mas acho melhor vc substituir e eu já aprovo certo, senão o google recupera e depois demora um tempo pra atualizar com o arquivo novo. on 2012-03-23T12:21:35Z (GMT) / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2012-03-23T14:45:41Z No. of bitstreams: 1 2011_LarissaCostaPessoa_Parcial.pdf: 176982 bytes, checksum: bcb7b2a4a93eeeeb4b471268a6b9f48f (MD5) / Approved for entry into archive by Elzi Bittencourt(elzi@bce.unb.br) on 2012-03-26T14:44:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_LarissaCostaPessoa_Parcial.pdf: 176982 bytes, checksum: bcb7b2a4a93eeeeb4b471268a6b9f48f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-26T14:44:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_LarissaCostaPessoa_Parcial.pdf: 176982 bytes, checksum: bcb7b2a4a93eeeeb4b471268a6b9f48f (MD5) / Introdução: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença auto-imune caracterizada por uma hiperatividade imunológica crônica pela ação de auto-anticorpos. A inflamação sistêmica crônica nesses pacientes está associada a diversas co-morbidades, principalmente a doenças cardíacas. A doença periodontal é considerada um fator de risco a doenças cardiovasculares e níveis de proteína c-reativa (PCR) tem sido utilizado para análise de sua repercussão inflamatória sistêmica e como parâmetro associado a doenças cardiovasculares. Objetivo: O objetivo desse trabalho foi verificar os níveis de PCR ultrasensível (PCRus) em pacientes com LES diagnosticados com doença periodontal e realizar análise comparativa antes e após a desinfecção periodontal. Materiais e Método: Um total de 16 pacientes foi incluído para a análise comparativa, seguindo todas as etapas do estudo e os rigorosos critérios solicitados para o trabalho. O intervalo de análise das dosagens sangüíneas ficou estabelecido em 30 dias. A desinfecção periodontal consistiu de profilaxia, raspagem e alisamento radicular. Foi realizado o teste estatístico do sinal, com um valor de significância de 5%. Resultados: Os resultados demonstraram que houve redução dos níveis de PCRus estatisticamente significativa quando comparado antes e após intervenção odontológica, tendo um valor de p=0,0074. Conclusão: A desinfecção periodontal contribuiu para redução do quadro inflamatório sistêmico independente da presença de doença auto-imune nos pacientes. Portanto, a repercussão sistêmica da doença periodontal deve ser considerada como parte da análise de processo inflamatório no paciente com LES. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by a chronic immune hyperactivity through the action of autoantibodies. The chronic systemic inflammation in these patients is associated with several co-morbidities, mainly heart disease. Periodontal disease is considered a risk factor for cardiovascular disease and levels of Creactive protein (CRP) has been used for analysis of the systemic impact and with systemic inflammatory parameters associated to cardiovascular diseases. Objectives: The aim of this study was to measure the levels of high-sensitivity CRP (hsCRP) in patients diagnosed with SLE and periodontal disease, besides perform comparative analysis before and after periodontal disinfection. Materials and Methods: A total of 16 patients were included for comparative analysis, following all the steps of the study and the strict criteria required for the analysis. The interval of dosages analysis of hsCRP was set at 30 days. Disinfection consisted of periodontal prophylaxis, scaling and root planing. We used a significance level of 5% for statistical sign test analysis. Results: The results showed decreased blood levels of hsCRP statistically significant when compared before and after dental procedures, having a p-value = 0.0074. Conclusion: It is concluded that periodontal disinfection contributed to reduction of the systemic inflammatory condition despite the presence of autoimmune disease. Therefore, the systemic impact of periodontal disease should be considered as part of the analysis of inflammation in patients with SLE.

O repertório de linfócitos T de um dado indivíduo reflete uma amostra selecionada de receptores do linfócito T (TCR) composta por todas variáveis que existem numa linhagem de DNA. Durante o desenvolvimento da célula T, as variáveis do TCR se combinam para formar cadeias alfa e beta que são responsáveis pela interação com o peptídeo e o complexo de histocompatibilidade principal, e desta forma, modelar respostas imunes específicas. Considerando o envolvimento do TCR no desenvolvimento de respostas imunes, vários estudos foram direcionados para analisar polimorfismos de certos genes do TCR e suas associações com condições patológicas. Neste estudo foram descritas as freqüências alélicas e genotípicas de dois segmentos variantes do TRCBV (TCRBV3S1 e TCRBV20) num grupo de 138 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Os resultados foram comparados com o grupo controle (indivíduos de diferentes grupos étnicos e previamente hígidos). Já foi sugerido que alguns genes do TCRBV são preferencialmente expressados por celulas T infiltrando os rins em pacientes com nefrite lúpica, e polimorfismos genéticos de citocinas e, provavelmente, do TCR, podem contribuir para desregular a atividade do linfócito T. Ambos polimorfismos analisados estão relacionados com a expressão de segmentos na superfície do linfócito T. A variante TCRBV3S1 se correlaciona com o número de linfócitos T usando este segmento gênico no sangue periférico, e um dos alelos do TCRBV20 determina um segmento não funcional do TCRBV; provocando, em indivíduos homozigotos, uma falha no repertório dos linfócitos T periféricos. Desta forma, modificaria a capacidade de um certo individuo desenvolver uma resposta imune. Embora a freqüência alélica destes dois segmentos gênicos difira de acordo com o grupo étnico analisado, não houve correlação das variantes estudadas com o desenvolvimento de lúpus ou nefrite lúpica. Não está claro se a ausência de certos segmentos gênicos do TCR tem significado funcional. A hipótese que polimorfismos genéticos do TCR possam determinar se os linfócitos T vão provocar uma doença auto-imune ainda é discutida. / The peripheral T cell repertoire present in a given individual reflects a selected sample of the potential repertoire, composed from all TCR variable segments that exist in germline configuration at the DNA. During T cell development, the TCR variable segments rearrange to form alpha and beta chains that, as an heterodimer, are responsible by the interaction with the peptide-MHC complex and can, consequently, shape specific immune responses. Considering the TCR involvement in the development of immune responses, several studies are directed to the analysis of TCR gene segment polymorphisms and association of allelic variants with pathological conditions. Here we describe the allelic and genotypic frequencies of biallelic variants of two TCRBV gene segments (TCRBV3S1 and TCRBV20) in a sample of 138 systemic lupus erythematosus patients comparing with data from control samples obtained from human populations with different ethnic backgrounds. It was already suggested that some TCRBV gene segments are preferentially expressed by T cells infiltrating the kidneys of patients with lupus nephritis, and that genetic polymorphisms of cytokines and, perhaps, of the TCR may contribute to deregulate lymphocyte activity. Both analysed polymorphisms are related to the expression of the segment at the T cell surface (the TCRBV3S1 variants correlates with the number of T cells using the relevant gene segment at the peripheral pool, and one of the TCRBV20 alleles codes a non-functional TCRBV segment, leading in homozygous individuals to the presence of a “gap” in the peripheral T cell repertoire) thus modifying the capacity of a given individual to develop an immune response. Although allelic frequencies of these both TCRBV gene segments differs according to the ethnic group analysed, there were no correlation of the variants studied and development of lúpus and lupus nephrites. It is not yet well established whether the absence of certain TCRBV gene segments has functional significance. The suggestion that genomic polymorphisms of TCR genes (along with the correct HLA alleles) determine whether T cells can direct a pathogenic autoimmune response is discussed.

A Glicoproteína P (Pgp), produto do gene MDR1 (ABCB1), é um transportador de efluxo que age sobre uma grande variedade de substratos e constitui um mecanismo de proteção do organismo contra xenobióticos. O gene MDR1 apresenta um grande número de polimorfismos e um número cada vez maior de estudos mostra que alguns destes podem afetar a expressão e atividade da Pgp, além de apresentarem implicações no desenvolvimento e susceptibilidade a algumas doenças e também na resposta a tratamento farmacológico. No entanto, ainda existem controvérsias. A Pgp tem sido estudada em algumas doenças autoimunes, como lupus eritematoso sistêmico (SLE), onde foi detectado aumento de atividade deste transportador. Neste trabalho, os polimorfismos C1236T, G2677T/A e C3435T foram analisados em uma amostra de Brasileiros de origem Européia e em uma amostra de pacientes com SLE. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significantes entre as duas amostras quanto às distribuições alélicas e genotípicas destes polimorfismos. Foi observada uma maior freqüência do alelo 3435C em pacientes afrodescendentes em relação aos eurodescendentes. A análise de características clínicas mostrou que (1) pacientes com eritema malar apresentaram menor freqüência do alelo 2677A em comparação com pacientes sem eritema malar; e (2) pacientes com pleurite apresentam maior freqüência do alelo 2677A e do genótipo 2677TA em comparação com aqueles sem pleurite. Estes dados indicam um possível envolvimento destes polimorfismos na resposta imunológica, especialmente do alelo 2677A, uma vez que eritema malar e pleurite envolvem respostas imunológicas contrastantes, respectivamente, tipos Th2 e Th1. / P-glycoprotein (Pgp), the MDR1 (ABCB1) gene product, is an efflux pump that transports a huge variety of substrates and is a mechanism of xenobiotic protection. MDR1 gene presents a great number of polymorphisms and an increasing number of studies show that some of those may affect Pgp expression and activity, besides affecting the development and susceptibility of diseases and pharmacological response. However, there are still controversies. Pgp has been studied in some autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE), where high activity of this transporter was detected. In the present work, C1236T, G2677T/A, and C3435T polymorphisms were analyzed in a sample of Brazilian individuals with European ancestry and in a sample of SLE patients. No statistically significant differences were detected between these samples concerning allelic or genotypic frequencies of these polymorphisms. It was observed a higher frequency of the 3435T allele in patients with African ancestry than in patients with European ancestry. Clinical characteristics analysis showed that (1) patients developing malar rash presented lower frequency of the 2677A allele than patients without malar rash; and (2) patients with pleuritis presented higher frequency of the 2677A allele and 2677TA genotype in comparison with those without pleuritis. These data indicate possible involvement of these polymorphisms in immunological response, specially the 2677A allele, as rash malar and pleuritis are consequence of contrasting immune responses, respectively, Th2 and Th1 types.

Objetivo: Avaliar possíveis associações entre o polimorfismo Glu298Asp da região codificadora do gene da óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS) e a suscetibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e manifestações clínicas relacionadas à doença. Métodos: Cento e treze pacientes de descendência européia com diagnóstico de LES, com 4 ou mais critérios do Colégio Americano de Reumatologia, que foram recrutados no ambulatório do Serviço de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, e 206 controles saudáveis, de mesma descendência européia que os pacientes, foram genotipados através de reação em cadeia da polimerase para o polimorfismo Glu298Asp da região codificadora do gene da eNOS. Dados clínicos, demográficos, laboratoriais dos pacientes foram coletados. Manifestações clínicas do LES e doenças relacionadas foram avaliadas quanto à associação com genótipos específicos.Resultados: A distribuição do genótipo Glu298Asp e alelos não teve diferença estatísticamente significativa entre os pacientes lúpicos e controles. Não houve também associação significativa do polimorfismo com glomerulonefrite lúpica, síndrome antifosfolipídeo (SAF), doença cardiovascular (DCV) e fatores de risco para DCV. Conclusão: Os achados apresentados não evidenciaram um papel importante do polimorfismo estudado na suscetibilidade para o LES nem para as manifestações clínicas avaliadas, fato este que pode ser devido à perda de poder estatístico nestas análises de subgrupo.

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória sistêmica autoimune caracterizada pela produção e deposição de imunocomplexos. Sua etiologia é pouco conhecida, mas há evidências da participação de fatores genéticos. Vários genes responsáveis pela síntese de proteínas do Sistema Complemento (SC) têm sido relacionados com LES. O gene MBL-2 responsável pela síntese da lectina ligadora da manose (MBL - mannose-binding lectin), uma proteína envolvida na ativação do SC, apresenta vários polimorfismos que se relacionam com a deficiência desta proteína e, conseqüentemente, estão associados com desenvolvimento de LES. Para verificar a possibilidade de alguns polimorfismos da MBL configurarem risco aumentado para LES e se há alguma interferência destes com as manifestações clínicas e laboratoriais da doença, foi conduzido um estudo de caso-controle, com 327 pacientes lúpicos e 165 controles saudáveis da mesma área geográfica, sendo avaliados os polimorfismos G57E (alelo C), G54D (alelo B), IVSnt5, R52C (alelo D) e R52H do gene MBL-2. A genotipagem foi realizada por Restriction Fragment Length Polymorphism-Polimerase Chain Reaction (RFLP-PCR) usando primers e enzimas de restrição específicas para cada polimorfismo. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados dos prontuários. Os resultados evidenciaram uma diferença estatisticamente significativa na freqüência do alelo D nos pacientes euro-descendentes quando comparados com os controles (9,6% versus 3,3%, P=0,001, odds ratio de 3,01, intervalo de confiança de 95%: 1,58- 6,06, P<0,05). As frequências dos alelos B e C não foram diferentes nos pacientes euro-descendentes e controles (alelo B: 15,9% versus 18,8%, P=0,317 e alelo C: 3,6% versus 3,0%, P=0,796). Os alelos IVSnt5 e R52H não foram encontrados nesta população. Achados clínicos e laboratoriais não tiveram diferença estatisticamente significativa em relação à presença ou ausência dos alelos mutantes. Os resultados apresentados apontam um aumento de cerca de três vezes no odds ratio para o desenvolvimento de LES em pessoas com a presença do alelo D. Nesta população estudada, não foi encontrada associação entre os alelos mutantes e a expressão fenotípica da doença.

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-03-11T13:32:05Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Thiago Fragoso.pdf: 3958436 bytes, checksum: a0e2356509c55bdf03a60fee7d7276c0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-11T13:32:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Thiago Fragoso.pdf: 3958436 bytes, checksum: a0e2356509c55bdf03a60fee7d7276c0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-03-27 / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica. Fatores genéticos podem aumentar o risco de desenvolver o LES, contribuindo com a quebra da auto-tolerância e desenvolvimento de autoanticorpos patogênicos. Vários genes já foram associados à susceptibilidade ao LES, entre eles os que codificam o Antígeno Leucocitário Humano e as proteínas envolvidas na imunomodulação. Recentemente, o papel imunorregulador da vitamina D, realizado através da sua ligação com seu receptor (VDR) tem ganhado destaque. Outrossim, o Antígeno Leucocitário Humano G (HLA-G) tem demonstrado importante função no mecanismo de tolerância imunológica. Sendo assim, a hipótese deste trabalho é de que polimorfismos genéticos do VDR e HLA-G estejam associados à susceptibilidade ao desenvolvimento de manifestações clínicas no LES. Neste sentido, foram desenvolvidos três estudos de caso-controle envolvendo 128 pacientes com LES de Recife/PE e 158 de Ribeirão Preto/SP. Cinco TagSNPs para o gene VDR e 25 SNPs do gene HLA-G foram avaliados através de genotipagem, além de uma meta-análise envolvendo a inserção/deleção (ins/del) de 14pb do HLA-G. Foi verificada associação com a susceptibilidade ao LES, na população do Recife/PE, com os SNPS rs11168268 e rs2248098 do VDR, e com o SNP rs1707 do HLA-G. Ainda, o haplótipo TCGITCCCGAG do HLA-G foi associado ao desenvolvimento do LES. Em relação às manifestações clínicas, 3 dos 5 SNPs testados para o VDR (rs11168268, rs2248098 e rs1540339) foram associados ao risco de desenvolvimento de nefrite na população de Recife/PE. Na população de Ribeirão Preto-SP foram observadas associações com alterações cutâneas (rs11168268), alterações imunológicas (rs2248098), artrite (rs3890733) e produção de anticorpos anti-DNA (rs4760648). Em relação ao HLA-G, estudado na população de Recife/PE, foram observadas associações com lesões cutâneas (-725 C>G>T), alterações imunológicas (-400 G>A e -391 G>A), manifestações hematológicas (alelo mutante em homozigoze na posição -762 C>T) e artrite (insG540). A meta-análise demonstrou associação do LES com a inserção/deleção de 14pb do gene HLA-G. Dessa forma, no presente trabalho podemos concluir que os genes HLA-G e VDR estavam associados ao LES e/ou às suas manifestações clínicas nas populações estudadas, podendo influenciar no desenvolvimento da doença.

Submitted by Chaylane Marques (chaylane.marques@ufpe.br) on 2015-03-12T19:35:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese_Jaqueline de Azevedo Silva.pdf: 1480397 bytes, checksum: b38b99c8bc543a2c2b3933d0bb630f45 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-12T19:35:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese_Jaqueline de Azevedo Silva.pdf: 1480397 bytes, checksum: b38b99c8bc543a2c2b3933d0bb630f45 (MD5) Previous issue date: 2012 / CNPQ; CAPES; FACEPE / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma das mais relevantes desordens autoimunes no mundo com a prevalência variando entre 20 a 150 casos a cada 100.000 indivíduos. A formação de autoanticorpos e a deposição de imunocomplexos na circulação sanguínea é um dos principais mecanismos patogênicos da doença. Além disso, o LES é caracterizado por um diversificado quadro de manifestações clínicas que varia de paciente para paciente. A genética do LES é complexa e caracteriza-se pela participação de diversos genes atuando em conjunto na etiopatogênese da doença. Neste trabalho foi estudada a susceptibilidade dos polimorfismos nos genes LIG4, RAD52, VDR e IFIH1 ao LES e suas manifestações clínicas. Os genes LIG4 e RAD52 são codificadores de enzimas de reparo do DNA e os danos ao DNA são potenciais ativadores da resposta imune. O VDR (receptor de vitamina D) atua como modulador da resposta imune através da ação da vitamina D. Uma vez que pacientes com LES apresentam com frequência alterações dos níveis séricos da vitamina D e o VDR está presente em importantes células do sistema imune, o VDR aparece como um candidato promissor à susceptibilidade ao LES. O gene IFIH1 é capaz de induzir a ativação do IFN e, como esta citocina apresenta papel chave na patogênese do LES, a ação deste gene tem papel importante na resposta imune. Nos gene LIG4 e RAD52 foram analisados quatro (rs10131, rs1805386, rs1805388 e rs3093740) e três (rs1051669, rs1106467 e rs3748522) SNPs respectivamente, em 158 pacientes e 212 controles da população do Sudeste Brasileiro. Os polimorfismos nos genes LIG4 e RAD52 não apresentaram associação ao LES nem às suas manifestações clínicas na população analisada. Os polimorfismos analisados no gene VDR (rs11168268, rs2248098, rs1540339, rs4760648 e rs3890733) não apresentaram associação com o LES, no entanto apresentaram associação com as seguintes manifestações clínicas: alterações cutâneas com genótipo G/G (rs11168269, OR=3,01e p=0,035), anticorpo anti ds-DNA com o genótipo C/T (rs4760648, OR=0,369 e p=0,03), alterações imunológicas com o genótipo G/G (rs2248098, OR=2,82 e p=0,04) e artrite com o genótipo T/T (rs3890733, OR=17,05 e p= 0,001). No gene IFIH1 foram analisados dois polimorfismos (rs6432714 e rs10930046) e o genótipo C/C (rs10930046) foi associado com ao LES (p=0.032), no entanto, não foi encontrada associação com as manifestações clínicas. Os resultados obtidos neste estudo forneceram dados para o primeiro estudo de associação com LES e os genes de reparo LIG4 e RAD52. Além disso, os genes VDR e IFIH1 foram testados pela primeira vez na população brasileira, contribuindo como marcadores não somente na doença, mas nas manifestações clínicas do LES.

Submitted by Caroline Falcao (caroline.rfalcao@ufpe.br) on 2017-04-10T17:17:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) 2012-Tese-JaquelineSilva.pdf: 1487628 bytes, checksum: 1f5fec25235b035e5719c320cf633d92 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-10T17:17:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) 2012-Tese-JaquelineSilva.pdf: 1487628 bytes, checksum: 1f5fec25235b035e5719c320cf633d92 (MD5) Previous issue date: 2012 / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma das mais relevantes desordens autoimunes no mundo com a prevalência variando entre 20 a 150 casos a cada 100.000 indivíduos. A formação de auto anticorpos e a deposição de imunocomplexos na circulação sanguínea é um dos principais mecanismos patogênicos da doença. Além disso, o LES é caracterizado por um diversificado quadro de manifestações clínicas que varia de paciente para paciente. A genética do LES é complexa e caracteriza-se pela participação de diversos genes atuando em conjunto na etiopatogênese da doença. Neste trabalho foi estudada a susceptibilidade dos polimorfismos nos genes LIG4, RAD52, VDRe IFIH1ao LES e suas manifestações clínicas. Os genes LIG4e RAD52 são codificadores de enzimas de reparo do DNA e os danos ao DNA são potenciais ativadores da resposta imune. O VDR (receptor de vitamina D)atua como modulador da resposta imune através da ação da vitamina D. Uma vez que pacientes com LES apresentam com frequência alterações dos níveis séricos da vitamina D e oVDR está presente em importantes células do sistema imune, o VDR aparece como um candidato promissor à susceptibilidade ao LES. O gene IFIH1 é capaz de induzir a ativação do IFN e,como esta citocina apresenta papel chave na patogênese do LES,a ação deste gene tem papel importante na resposta imune. Nos gene LIG4e RAD52 foram analisados quatro (rs10131, rs1805386, rs1805388 e rs3093740) e três (rs1051669, rs1106467 e rs3748522)SNPs respectivamente, em 158 pacientes e 212 controles da população do Sudeste Brasileiro. Os polimorfismos nos genes LIG4e RAD52 não apresentaram associação ao LES nem às suas manifestações clínicas na população analisada. Os polimorfismos analisados no gene VDR (rs11168268, rs2248098, rs1540339, rs4760648 e rs3890733) não apresentaram associação com o LES, no entanto apresentaram associação com as seguintes manifestações clínicas: alterações cutâneas com genótipo G/G (rs11168269, OR=3,01e p=0,035), anticorpo anti ds-DNA com o genótipo C/T(rs4760648, OR=0,369e p=0,03), alterações imunológicas com o genótipo G/G(rs2248098, OR=2,82e p=0,04)e artrite com o genótipo T/T(rs3890733, OR=17,05e p=0,001). No gene IFIH1foram analisados dois polimorfismos (rs6432714 e rs10930046) e o genótipo C/C (rs10930046)foi associado com ao LES (p=0.032), no entanto, não foi encontrada associação com as manifestações clínicas. Os resultados obtidos neste estudo forneceram dados para o primeiro estudo de associação com LES e os genes de reparo LIG4 e RAD52. Além disso, os genes VDR e IFIH1 foram testados pela primeira vez na população brasileira, contribuindo como marcadores não somente na doença, mas nas manifestações clínicas do LES. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is one of the most importantautoimmune disordersworldwideand the prevalence ranges from 20 to 50 cases per 100.000 individuals. The formation of autoantibodies and deposition of immune complexesthroughout the body are the major pathogenic mechanisms in thedisease. In addition, SLEis characterized by a heterogeneousclinical manifestations varying from patient to patient. The genetic component in SLE is characterized by the participation of several genes acting together in the etiopathogenesis of the disease. This work studied thegenes LIG4, RAD52, VDRand IFIH1and the susceptibility to systemic lupus erythematosus and its clinical manifestations. The LIG4and RAD52genesproducts areDNA repair enzymes and DNA damage are potential activators of the immune response. The VDRacts as a modulator of the immune response through the action of vitamin D. Since SLE patients often have decreasedserum levels of vitamin D and VDR is present in important immune system cells, VDRappears as a promising candidate to SLE susceptibility. The IFIH1gene is able to induce IFN activation and, since IFN is akey cytokine in the pathogenesis of SLE, the action of this gene plays an important role in immune response. In this thesis weanalyzed SNPs in LIG4, RAD52, VDRand IFIH1genes and the susceptibility to SLE and its clinical manifestations.We analyzed four SNPs in LIG4gene(rs10131, rs1805386, rs1805388 and rs3093740) and three in RAD52(rs1051669, rs1106467 and rs3748522)in 158 SLE patients and 212 healthy controls in a Southeast Brazilian population. Polymorphisms in the LIG4and RAD52genes were not associated toSLE or to their clinical manifestations in the studied population. The analyzed polymorphisms in the VDRgene (rs11168268, rs2248098, rs1540339, rs4760648 and rs3890733) were not associated with SLE, but were associated to the following clinical manifestations: cutaneous alterationsto genotype G/G(rs11168269, OR = 3.01 and p= 0.035), antibody anti dsDNAto genotype C/T(rs4760648, OR = 0.369andp= 0.03), immunological alterationsto genotypeG/G (rs2248098, OR = 2.82, p= 0.04) and arthritisto genotypeT/T(rs3890733, OR = 17.05 andp= 0.001). In IFIH1gene weanalyzed two polymorphisms (rs6432714 and rs10930046) and the genotype C/C atrs10930046 was associated toSLE (p = 0.032), however, no association was found with the clinical manifestations. The results obtained in this thesis provide data for the first association study with SLE andDNA repairgenes LIG4and RAD52. In addition, VDRand IFIH1geneswere tested for the firsttime in the Brazilian population, contributing not only as disease markers butas disease activity predictors