O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno neuropsiquiátrico grave caracterizado por comprometimento da capacidade de interação social e comunicação e pela presença de interesses, atividades e comportamentos repetitivos e restritos. O TEA apresenta alta heterogeneidade genética e pode ser enquadrado em diferentes modelos de herança, o que torna difícil apontar os fatores genéticos associados ao transtorno e compreender de que forma eles interagem e ocasionam, em última instância, sua manifestação clínica. Ainda, fenômenos como penetrância incompleta e discordância entre gêmeos monozigóticos são frequentemente observados em famílias com indivíduos afetados, tornando ainda mais complexo o entendimento do envolvimento de cada um dos fatores genéticos na etiologia do TEA. Uma forma de contornar esses problemas é a utilização de abordagens transcriptômicas no estudo desse transtorno. Nesse contexto, a busca por variantes patogênicas deixa de ser o principal foco do estudo e a atenção volta-se para a investigação de vias de sinalização e processos biológicos que estejam desregulados durante o processo de diferenciação neuronal e que sejam compartilhados pelos indivíduos afetados. Usando como principal ferramenta o sequenciamento do transcriptoma de células progenitoras neurais (NPC) e neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), identificamos uma série de alterações transcricionais importantes entre pacientes e controles, sugerindo que, a despeito da grande heterogeneidade genética associada ao transtorno, essas alterações se refletem em processos biológicos comuns. Nossos resultados são consistentes com os obtidos em trabalhos anteriores realizados com outros modelos de estudo e as linhagens celulares geradas a partir de nosso protocolo parecem refletir de forma fidedigna o perfil de expressão do cérebro fetal. Ainda, em um caso particular incluído neste estudo, investigamos as consequências transcricionais e funcionais de uma duplicação na região 17p13.3 - alteração previamente implicada em outros casos de autismo - nas células neuronais deste paciente, contribuindo para a compreensão do papel desta duplicação na patofisiologia do TEA. Dessa forma, nosso trabalho reforça a validade do uso de células neurais derivadas de iPSC e de abordagens transcricionais para o estudo de transtornos do neurodesenvolvimento / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a severe neuropsychiatry disorder characterized by impaired social interaction and communication, restricted interests and repetitive behaviors. ASD is highly genetically heterogeneous and can be caused by different inheritance models, which hampers the identification of the genetic factors associated to the disorder. Incomplete penetrance and discordance between monozygotic twins are often observed in families of affected individuals, making it even more complex to understand the involvement of genetic factors in ASD. Applying transcriptomic approaches to study this disorder is an interesting way to overcome these problems. In this context, searching for pathogenic variants is no longer the study\'s main focus. Instead, one aims to investigate signaling pathways and biological process that are deregulated during neuronal differentiation and shared by affected individuals. Based on the transcriptome sequencing of neural progenitor cells (NPC) and neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSC), we were able to identify a series of important transcriptional alterations between patients and controls, which suggest that despite the great genetic heterogeneity associated to ASD, those alterations are reflected in common biological processes. Our results are consistent with those obtained in previous studies performed with other models and the lineages generated by our protocol seem to reliably reflect fetal brain expression profile. Moreover, in a particular case included in this study, we investigated transcriptional and functional consequences of a duplication located at 17p13.3 - an alteration previously found in other autism cases - in the neuronal cells of this patient, contributing towards a better comprehension of the role of this duplication in ASD pathophysiology. Hence, our work reinforces the validity of the use of neural cell derived from iPSC and transcriptional approaches in the studies of neurodevelopmental disorders

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno de desenvolvimento que prejudica persistentemente a comunicação e a interação social e causa padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses e atividades. Esses sintomas estão presentes desde o início da infância e limitam ou prejudicam o cotidiano do indivíduo. Contudo, vários fatores impedem que seja possível diagnosticar antes dos três anos de idade, entre eles o fato de que o diagnóstico é essencialmente clínico e realizado com base nos critérios descritos no Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais da sociedade americana de psiquiatria (DSM), entrevistas com os pais, observação do comportamento e aplicação de questionários e escalas padronizadas. Estas ferramentas e questionários para a realização do diagnóstico ainda carecem de validação e adaptação ao contexto brasileiro. O estudo das características antropométricas em indivíduos com TEA e indivíduos em desenvolvimento típico mostrou que podem existir diferenças como distâncias entre as pupilas, formato das orelhas, estrabismo e circunferência da cabeça. A hipótese é que seria possível classificar indivíduos com TEA e indivíduos em desenvolvimento típico com base nas medidas antropométricas faciais. Desta forma, este trabalho teve como objetivo a construção de um classificador que, dada uma imagem facial de uma criança, consiga discriminar entre os dois grupos, auxiliando assim o diagnóstico. A fim de testar a hipótese, foram coletadas imagens bidimensionais de crianças e adolescentes com TEA e em desenvolvimento tipico para a construção de uma base de dados. As imagens foram processadas por meio de um pipeline definido neste trabalho e foram testados e comparados diferentes métodos de redução de dimensionalidade e classificação e como resultado obteve-se acurácia de 80% na classificação com Random Forests / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a developmental disorder that persistently impairs communication and social interaction and causes restricted and repetitive patterns of behavior, interests, and activities. These symptoms are present from the beginning of childhood and limit or impair the daily life of the individual. However, several factors prevent it from being possible to diagnose before the age of three, including the fact that the diagnosis is essentially clinical and performed based on the criteria described in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders of the American Psychiatry Association (DSM) , interviews with parents, observation of behavior and application of questionnaires and standardized scales. These tools and questionnaires to carry out the diagnosis still lack validation and adaptation to the brazilian context. The study of anthropometric features in individuals with ASD and individuals in typical development showed that there may be differences such as distances between the pupils, ear format, strabismus and head circumference. The hypothesis is that it would be possible to classify individuals with ASD and individuals in typical development based on anthropometric facial measures. Therefore, this work aimed to construct a classifier that, given a childs facial image, can discriminate between the two groups, thus helping the diagnosis. In order to test the hypothesis, two-dimensional images of children and adolescents with ASD and in typical development were collected for the database construction. The images were processed in a pipeline defined in this work and different methods of dimensionality reduction and classification were tested and compared and as a result 80% accuracy was obtained in the classification with Random Forests algorithm

Os transtornos do espectro autista (TEA) são caracterizados por dificuldades na interação social e na comunicação, interesses restritos e comportamentos estereotipados. Trata-se de doença complexa, podendo estar relacionada a fatores ambientais, genéticos ou a ambos. A heterogeneidade genética dos TEA pode ser explicada pela presença de variantes raras patogênicas únicas (modelo monogênico) bem como pela combinação de alelos raros (modelo oligogênico) ou ainda pela combinação de alelos comuns de baixo risco (poligênicos). Há um esforço mundial na tentativa de se identificar variantes que conferem risco e, nos últimos anos, a identificação de variantes raras tem sido mais bem sucedida. As estimativas indicam que 10% dos indivíduos dentro do espectro do autismo possuem uma síndrome de padrão de herança mendeliana dentre elas a síndrome do cromossomo X frágil cujo mecanismo molecular se explica pela mutação completa no gene FMR1. A partir dos anos 2000 aproximadamente, alguns trabalhos na literatura sugeriram que a pré-mutação do gene FMR1, associada à síndrome do tremor e ataxia e a insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXTAS e FXPOI), pudesse estar relacionada ao TEA. Essa ligação, no entanto é incerta, sendo por isso, o foco deste trabalho. Para tanto, foi realizada uma revisão bibliográfica buscando dados na literatura que comparassem pacientes portadores da pré-mutação com controles quanto à manifestação dos TEA. Foi levantada a frequência de portadores da pré- mutação no gene FMR1 entre 1056 probandos do grupo de pesquisas em transtornos do espectro autista do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células Tronco. Nesses pacientes foram também realizados exames complementares. Efetuou-se também um levantamento de eventuais casos de TEA entre os portadores da pré-mutação em outra casuística, composta de famílias de afetados pela síndrome do X frágil, no laboratório de genética humana do Departamento de Biologia Evolutiva - Instituto de Biociências - USP O primeiro levantamento revelou uma frequência de 0.19% de pré-mutados na casuística composta por pacientes com TEA (2:1055), semelhante à da população em geral. O segundo levantamento não revelou nenhum paciente com TEA entre os pré- mutados. Além disso, os dois pacientes pré-mutados na primeira casuística são portadores de uma CNV patogênica. Este estudo não apóia, portanto, uma relação causal entre TEA e a pré-mutação do gene FMR1 / Autism spectrum disorders (ASDs) are characterized by impairments in social interaction and comunication as well as restricted interests and stereotyped behaviors. ASD is a complex disease that may be related to environmental factors, genetic factors or both. Genetic heterogeneity in ASD may be explained by rare pathogenic variants (monogenic model), by a combination of rare alleles (oligogenic model) or by other combinations of low-impact common alleles (polygenic model). Researchers are working to identify risk variants and have been more successful in finding rare variants in recent years. Monogenic disorders (Mendelian disorders), such as fragile X syndrome, are found in 10% of ASD patients. Fragile X syndrome is caused by full mutation in the FMR1 gene and account for a fraction of ASD cases. FMR1 premutation is related to two different conditions: fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FRAXTAS) and fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI). In the last two decades some researchers have associated premutation with behavior problems. However the association between premutation and ASD remains unclear and thus it was the focus of this investigation. This study includes an extensive review of articles that compare ASD manifestations in premutation carriers and controls. The study also estimated the premutation frequency in 1056 male patients from the ASD cohort at the Human Genome and Stem Cell Research Center. Complementary tests were performed on these patients to rule out any other genetic alterations that could explain clinical presentations of ASD. Moreover, a survey was performed of possible ASD cases among premutation males from fragile X families in the database of the Human Genetics Laboratory at the Biology Department of the Biosciences Institute. A frequency of 0.19% of premutation carriers was detected in the sample of ASD patients(2:1055), which is similar to the general population. No ASD patients were detected among the premutated males. Furthermore the two pre-mutated patients in the first sample harbored a pathogenic CNV. Therefore this study do not support an association between the FMR1 premutation and ASD

Submitted by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-06-30T17:22:52Z No. of bitstreams: 1 DIS_ANIBAL_SOLON_HEINSFELD_COMPLETO.pdf: 12807619 bytes, checksum: d11b60094a8bde0d839a6f7a23bbb56c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-30T17:22:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_ANIBAL_SOLON_HEINSFELD_COMPLETO.pdf: 12807619 bytes, checksum: d11b60094a8bde0d839a6f7a23bbb56c (MD5) Previous issue date: 2016-03-28 / O Espectro Autista (EA) compreende uma s?rie de desordens no desenvolvimento neurol?gico, caracterizado por defici?ncias sociais e dificuldades de comunica??o, comportamentos repetitivos e atrasos cognitivos. Atualmente, o diagn?stico do EA ? amplamente baseado em medi??es comportamentais, que pode ser demorado, e depende da coopera??o do paciente e da experi?ncia do examinador. Para mitigar esta limita??o, investigamos padr?es neurais que ajudem no diagn?stico de desordens do EA. Nesta disserta??o, usamos t?cnicas de deep learning, a fim de extrair caracter?sticas robustas de neuroimagens de pacientes com autismo. Neuroimagens cont?m cerca de 300.000 pontos espaciais, com aproximadamente 200 medi??es cada. As t?cnicas de deep learning s?o ?teis para extrair caracter?sticas relevantes que diferenciam autistas de n?o-autistas. Ao utilizar denoising autoencoders, uma t?cnica de deep learning espec?fica que visa reduzir a dimensionalidade dos dados, n?s superamos o estado da arte, atingindo 69% de acur?cia, comparado com o melhor resultado encontrado na literatura, com 60% de acur?cia. / Autism Spectrum Disorders (ASD) comprise a range of neurodevelopmental disorders, characterized by social deficits and communication difficulties, repetitive behaviors, and cognitive delays. The diagnosis of ASD is largely based on behavioral measurements, which can be timeconsuming and relies on the patient cooperation and examiner expertise. In order to address this limitation, we aim to investigate neural patterns to help in the diagnosis of ASD. In this dissertation, we use deep learning techniques to extract robust characteristics from neuroimages of autistic subject brain function. Since neuroimage contains about 300,000 spatial points, with approximately 200 temporal measurements each, deep learning techniques are useful in order to extract important features to discriminate ASD subjects from non-ASD. By using denoising autoencoders, a specific deep learning technique that aims to reduce data dimensionality, we surpass the state-of-the-art by achieving 69% of accuracy, compared to 60% using the same dataset.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) inclui em seu diagnóstico diversos sintomas, apresentando uma ampla variedade nos níveis de desenvolvimento e funcionamento. Embora não central ao diagnóstico, diversos pesquisadores têm associado déficits motores e dispraxia a esse diagnóstico. Além disso, tem-se associado prejuízos funcionais decorrentes da dispraxia em crianças com TEA. Na literatura são poucos os estudos que avaliam dispraxia em crianças com TEA, nenhum destes estudos no Brasil. Assim, nosso objetivo foi verificar se as crianças com TEA apresentam um perfil de dispraxia característico. Para isso realizamos coleta com 03 grupos distintos, cada um composto por 30 crianças, foram eles: TEA (G-TEA) nível 1, Síndrome de Down (G-SD) e controle (G-C). Para avaliação da praxia, optamos pelo teste Sensory Integration and Praxis Test (SIPT), que avalia diversas funções de praxia e já foi utilizado em estudos com a população alvo de nosso estudo. Além disso, utilizamos a Escala de Comportamento Adaptativo Vineland (para verificar o nível adaptativo dos indivíduos participantes), escala de Avaliação de Traços Autísticos (ATA) para sustentação diagnóstica do G-TEA e utilizamos a Escala de Classe Social de Pelotas, para verificar se a classe social teria impacto na amostra. Como resultado, as crianças do G-C apresentaram escores dentro da faixa de normalidade, sendo todos os escores positivos, as crianças do G-TEA apresentaram escores mais baixos do que o G-C, no entanto, apenas em 07 dos 17 testes tiveram prejuízos, com desempenho abaixo do normal, sendo estes testes relacionados à praxia (imitação de posturas, movimentos e oral, além de praxia sem indicação visual), função vestibular (equilíbrio e nistagmo) e, estereognosia. As crianças do G-SD apresentaram desempenho abaixo do normal em todos os testes aplicados, possivelmente isso é decorrente da comorbidade da síndrome com deficiência intelectual. Além disso, encontramos uma diferença significativa maior no escore da Vineland relacionado à Atividade de Vida Cotidiana, ao compararmos crianças com TEA com grupo controle. Estudos corroboram o achado em nossa pesquisa, indicando que, crianças com TEA apresentam dispraxia que parece ser característica deste transtorno. Alguns estudos encontraram que as crianças com TEA apresentam prejuízos nas mesmas áreas dos encontrados por nós. Os profissionais embora defendam a intervenção com essas crianças, têm usado poucas avaliações que justifiquem tais intervenções, dessa forma, acreditamos que é importante o uso de instrumentos para avaliação da praxia em crianças com TEA, visando direcionar o planejamento terapêutico e ganhos funcionais para essas crianças / Autism Spectrum Disorder (ASD) includes in its diagnostic several symptoms, with a wide variety in the levels of development and functioning. Although motor deficits and dyspraxia are not relevant to the diagnosis, several researchers have done this association. In addition, functional impairments due to dyspraxia have been associated in children with ASD. In the literature, there are few studies evaluating dyspraxia in children with ASD none of these studies in Brazil. Our aim was to verify if children with ASD have a characteristic dyspraxia profile. To do this, we performed a collection of three different groups, each composed of 30 children: ASD (G-ASD) level 1, Down Syndrome (G-DS) and control (G-C). In order to evaluate praxis, we decided to use the Sensory Integration and Praxis Test (SIPT), which evaluates several praxis functions and has already been used in studies with the target population of our study. In addition, we used the Vineland Adaptive Behavior Scale (to verify the adaptive level of the participants), Autistic Trait Scale (ATA) for diagnostic support of G-ASD and used the Pelotas Social Class Scale to verify if social class would have an impact on the sample. As a result, G-C presented scores within the range of normal, and all scores were positive, G-ASD children presented lower scores than GC, however, only in 07 of 17 tests with performance below of the normal, being these tests related to praxis (imitation of postures, movements and oral, besides praxis without visual indication), vestibular function (balance and nystagmus) and stereognosis. The G-DS children presented below-normal performance in all applied tests, possibly due to the comorbidity of the syndrome with intellectual disability. In addition, we found a major significant difference in the Vineland score related to Daily Living Activity, when comparing children with ASD with the control group. Studies corroborate the finding in our study, indicating that children with ASD have dyspraxia that appears to be characteristic of this disorder. Some studies have found that children with ASD has same difficulties that we found. Although practitioners advocate intervention with these children, they have used few evaluations instruments to justify such interventions, so we believe that it is important to use instruments to assess praxis in children with ASD, in order to direct the therapeutic planning and functional gains for these children

Submitted by Celia Santana (celiasantana@ufpa.br) on 2018-05-15T17:03:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AplicacaoTentativasDiscretas.pdf: 1109250 bytes, checksum: cc836bde945479b4bc8681150a69f9b9 (MD5) / Approved for entry into archive by Celia Santana (celiasantana@ufpa.br) on 2018-05-15T17:05:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AplicacaoTentativasDiscretas.pdf: 1109250 bytes, checksum: cc836bde945479b4bc8681150a69f9b9 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-15T17:05:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AplicacaoTentativasDiscretas.pdf: 1109250 bytes, checksum: cc836bde945479b4bc8681150a69f9b9 (MD5) Previous issue date: 2015-08-25 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os casos de Transtorno do Espectro Autista (TEA) são caracterizados por déficits persistentes na comunicação e interação social em múltiplos contextos. O diagnóstico de TEA também inclui presença de padrões de comportamentos repetitivos e interesses restritos. Considerando a necessidade de intervenção e a escassez de profissionais qualificados para intervenção a crianças com autismo, o objetivo do presente estudo foi verificar o efeito da aplicação de programas de ensino por pais/cuidadores (VI) sobre o desempenho das crianças (VD) nos mesmos programas. Participaram do estudo três crianças com diagnóstico de autismo e seus respectivos cuidadores. Através de um delineamento de sondas múltiplas, a VI foi inserida seletivamente em cada um dos programas de ensino. Os cuidadores conduziram a intervenção em casa e tiveram seus desempenhos e das crianças avaliados por meio de sessões realizadas na sala do Projeto Aprende/UFPA. O desempenho nos programas foi acompanhado a cada sessão. Foram selecionados dois ou mais programas para cada criança. O desempenho do Participante 1 atingiu critério de precisão nos programas “Tato de Ações”, “Mando com Autoclítico” e “Intraverbal de Informações Pessoais” após 7, 13, 19 sessões, respectivamente. O Participantes 2 precisou de 24 a 48 sessões e o Participante 3 de 5 a 38 sessões para atingir precisão de desempenho nos programas para eles selecionados. A partir dos dados, pode-se concluir que a intervenção via cuidador, orientada por um analista do comportamento, pode ser efetiva e apropriada ao contexto sócio-econômico brasileiro, que carece de programas governamentais e de profissionais qualificados para conduzir uma intervenção direta. / The cases of Autism Spectrum Disorder (ASD) are characterized by persistent deficits in communication and social interaction in multiple contexts. The diagnosis of ASD also involves the presence of repetitive behavior and restricted interests. Considering the need of intervention and the lack of qualified professionals to implement intervention the purpose of this study was to verify the effects of parent-implemented teaching programs (VI) on the performance of children (VD). Participants included three children diagnosed with autism and their respective caregivers. Through a multiple probe design, the independent variable (IV) was selectively implemented on each of the teaching programs. Caregivers carried out the intervention at home and had their performance, and the performance of their children, was evaluated in sessions conducted in the room of the APRENDE Project/UFPA. Their performance was monitored during every session. Two or more programs were selected for each child. Participant 1 reached criterion for performance accuracy in the following programs: "Tact of Actions", "Mand with Autoclitic", and "Intraverbal of Personal Informations" after 7, 13, 19 sessions, respectively. Participant 2 needed 24 to 48 sessions and the Participant 3, 5 to 38 sessions to achieve accuracy in the programs. Data show that the intervention via caregiver, guided by a behavior analyst, can be effective and appropriate to the social-economic context of Brazil, characterized by lack of governm.

Orientador: Lucia Pereira Leite / Banca: Silvia Ester Orrú / Banca: Andrea Regina Nunes Misquiatti / Resumo: Esta pesquisa objetivou descrever e analisar como estudantes com Transtornos do Espectro Autista (TEA) percebem sua trajetória acadêmica, no contexto universitário. Participaram da investigação seis estudantes de uma universidade pública do Estado de São Paulo, que se autodeclararam com Transtornos do Espectro Autista no ato da rematrícula no sistema eletrônico de graduação da instituição. Para a coleta de dados, foi utilizada a Escala de Percepção do Suporte Social - EPSS, a Escala de Avaliação de Traços Autísticos - ATA e um roteiro norteador de entrevista. Os dados extraídos com a aplicação do roteiro de entrevista foram analisados qualitativamente, de acordo com o procedimento de núcleo de significação, descrito por Aguiar e Ozella (2006). Os dados obtidos por meio da correção da "Escala de percepção do suporte social" e da "Escala de Traços Autísticos" foram analisados quantitativamente. A média dos escores obtidos com a EPSS foi de 2,1 para o suporte prático e 1,9 para o suporte emocional. Os núcleos de significação encontrados por meio da análise das entrevistas foram: 1) Trajetória escolar básica de estudantes com TEA: experiências educacionais e dificuldades enfrentadas; 2) Trajetória Universitária de estudantes com TEA: vivências e fatores influenciadores; e 3) Significado e sentido da trajetória universitária de estudantes com TEA. Foi possível averiguar falta de percepção do suporte social, durante a graduação. Os participantes do estudo relataram principalmente a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This study aimed to describe and analyze how students with Autistic Spectrum Disorders (ASD) perceive their academic trajectory in the university context. Six students from a public university in the State of Sao Paulo participated, who declared themselves to have Autism Spectrum Disorders at the time of re-enrollment in the institution's electronic system of graduation. The Social Support Perception Scale (SSPS), the Scale of Autistic Traits (SAT) and a guideline interview were used to collect data. Data extracted with the application of the guideline interview was analyzed qualitatively, according to the core meaning procedure, described by Aguiar and Ozella (2006). Data obtained through the correction of the "Social Support Perception Scale" and the "Scale of Autistic Traits" were analyzed quantitatively. The mean scores obtained with SSPS were 2.1 for practical support and 1.9 for emotional support. The nuclei of significance found through the analysis of the interviews were: 1) Basic school trajectory of students with ASD: educational experiences and difficulties faced by the students; 2) University trajectory of students with ASD: experiences and influencing factors; and 3) Meaning and sense of the university trajectory of students with ASD. It was possible to verify the lack of perception of social support during graduation. The study participants reported mainly aspects related to bullying; unprepared professionals and complications related to the condition of ASD. In... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Transtorno do espectro do autismo (TEA), é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social recíproca e na manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, há fortes evidências de que esta condição é causada por uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. Além disso, uma das características preponderantes a nível de circuitaria neural é o desequilíbrio entre excitação e inibição, com o predomínio do primeiro. A exposição ao ácido valpróico (VPA) durante a gestação é um dos conhecidos fatores de risco ambiental. Com base nesta informação, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em murinos. Nosso grupo demonstrou previamente que um tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes é capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole pelo VPA. No presente trabalho, nós investigamos a influência do tratamento prenatal com o RSV nos níveis de expressão de proteínas sinápticas excitatórias (PSD-95 e neuroliguina- 1) e inibitórias (gefirina e neuroliguina-2) no córtex pré-frontal medial (CPFm) e no hipocampo de filhotes machos aos 30 dias de vida. O balanço entre excitação e inibição nestas regiões encefálicas já foi associado de maneira causal com a modulação do comportamento social em camundongos. Algumas alterações que observamos no grupo VPA foram contrapostas pela ação do RSV. Em resumo, RSV leva a uma tendência de diminuição da proteína PSD-95 no CPFm nos animais do grupo VPA+RSV em comparação ao grupo VPA (p=0,092), provavelmente exercendo suas ações ao nível da tradução. Adicionalmente, RSV aumenta significativamente os níveis de expressão gênica de gefirina no CPFm e hipocampo. Portanto, nós identificamos dois mecanismos diferentes pelos quais o RSV poderia reduzir a excitabilidade neuronal neste modelo animal de autismo. Isto se soma às crescentes evidências sobre desregulações na razão excitação/inibição no autismo que se relacionam com alterações de comportamento, e pode ser a base da ação preventiva exercida pelo RSV. / Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disabilities characterized by sociability impairments accompanied by verbal and nonverbal communication deficits and stereotyped behavioral patterns. Although ASD etiology is still not known, there is growing evidence that this disorder is caused by a complex interplay of both genetic and environmental risk factors acting at the developmental stages and that a misbalance between excitation and inhibition (with predominance of the former) is a prominent characteristic at the circuitry level. One of the known risk factors is maternal use of valproic acid (VPA) during gestation. Based on this observation, VPA is commonly used to generate an ASD-like condition in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with Resveratrol (RSV) prevented the social deficits generated by VPA in the male offspring. In this work, we aimed to investigate the influence of prenatal RSV treatment on the expression levels of synaptic proteins of excitatory (PSD-95 and neuroligin-1) and inhibitory (gephyrin and neuroligin-2) contacts of medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus in young male rats. Excitation/inhibition balance in these two brain regions is implicated causally in the modulation of social behaviors in murines. We identified alterations in the VPA animal model of autism, some of which were corrected by the RSV treatment. In summary, we found that RSV leads to a trend of decrease in the level of protein PSD-95 in the mPFC of the VPA+RSV group animals compared to the VPA group (p=0,092), probably exerting its actions at the translation level. In addition, RSV increases gene expression of gephyrin in both mPFC and hippocampus. Therefore, we identified two different mechanisms of reduction of the neuronal excitability mediated by RSV treatment in this animal model of autism. This adds evidence to the growing body of findings about alteration of behaviors mediated by excitation/inhibition regulation in autism, and can be the basis for the phenotypic prevention exerted by RSV.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por prejuízos na comunicação e interação social, assim como por comportamentos repetitivos. O TEA pode apresentar diversas comorbidades, como alterações gastrointestinais – incluindo constipação crônica, refluxo gastroesofageal, doença celíaca e cólicas intestinais. A etiologia do TEA ainda é desconhecida, mas pode envolver alterações genéticas e a fatores de risco ambientais durante a gestação, como a exposição ao ácido valproico (VPA). Dessa forma, a exposição embrionária ao VPA tornou-se uma ferramenta confiável para a indução de alterações do tipo autista em roedores. O presente estudo teve como objetivo avaliar alterações no sistema nervoso entérico (SNE) de animais expostos ao VPA durante a gestação. Para isso, ratas Wistar prenhes receberam uma única dose (injeção intraperitoneal) de 600 mg/kg de VPA ou solução fisiológica (salina) no dia embrionário 12,5 (E12,5). A prole de machos, com 30 dias de vida pós-natal, sofreu eutanásia e então removeu-se o íleo, que passou por delaminação. No plexo mioentérico ileal foram avaliados por imunofluorescência, neurônios totais (HuC/D+), neurônios excitatórios (ChAT+), neurônios inibitórios (NOS+) e células gliais (GFAP+). A análise apresentou menor densidade neuronal nos gânglios mioentéricos ileais no grupo VPA (p<0,05); área ganglionar semelhante; mesmo perfil de densidade e corpo celular para neurônios inibitórios; menor densidade de neurônios excitatórios com maior área do corpo celular (p<0,05) e aumento no número de células gliais em 2,3 vezes (p<0,001). Dessa forma, os resultados do trabalho mostram importantes alterações neurogliais no plexo mioentérico ileal mediadas pela exposição pré-natal ao VPA, abrindo novos caminhos ao entendimento da fisiopatologia do TEA. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social interaction and communication deficits and repetitive behavior. The ASD may present several comorbidities, as gastrointestinal alterations – including chronic constipation, gastroesophageal reflux, celiac disease and intestinal cramps. The ASD etiology might be related togenetic alteration and environmental risk factors during pregnancy, as exposure to valproic acid (VPA), which became a reliable tool for induce autism-like alterations in rodents. The present study aimed to evaluate alterations in enteric nervous system (ENS) in an animal model of ASD prenatally exposed to VPA. Pregnant Wistar females received a single intraperitoneal injection of 600 mg/kg VPA or physiological saline (Control) on embryonic day 12.5 (E12.5). The 30 days old male offspring were euthanized by perfusion, and the ileum was removed and delaminated, followed by ileal myenteric ganglia (IMG) evaluation of total neurons (HuC/D+); excitatory neurons(ChAT+); inhibitory neurons(NOS+) and glial cells (GFAP+).The results showed less total neuronal density (p<0.05); no difference in ganglionic area; no difference in the inhibitory neurons population (density and body area); decreased neuronal density and increased body area of excitatory neurons (p<0.05) and 2.3 times increased in the number of glial cells (p<0.001). In conclusion, our results show important neuron-glia alterations in IMG mediated by prenatal exposure to VPA, opening new clues in the understanding of ASD pathophysiology.

Orientador: Silvia Regina Ricco Lucato Sigolo / Banca: Maria Júlia Canazza Dall'Acqua / Banca: Vera Lucia Messias Fialho Capellini / Resumo: O movimento da inclusão escolar traz muitas dúvidas, principalmente em relação à escolarização e apresenta ainda muitos desafios. No caso de crianças com Transtorno do Espectro Autista (TEA), estes parecem ser maiores diante de suas características específicas (dificuldades de socialização e de comunicação) e de estereótipos predeterminados por concepções equivocadas dos profissionais e familiares que se relacionam com elas. O objetivo deste estudo foi descrever o processo educacional de crianças de quatro anos de idade com TEA nos contextos de desenvolvimento e aprendizagem na Educação Infantil e no Atendimento Educacional Especializado (AEE) da escola comum, bem como na família, buscando entender como se estabelecem as inter-relações entre os diferentes contextos. A fundamentação teórica respaldou-se na Perspectiva Bioecológica do Desenvolvimento Humano proposta por Urie Bronfenbrenner. Participaram da pesquisa três profissionais da Secretaria Municipal de Educação (SME), uma diretora de escola, duas professoras regentes, uma professora itinerante e duas crianças e dois pais, totalizando onze participantes. O estudo se caracteriza como uma pesquisa qualitativa, de natureza descritiva. Foram realizados dois procedimentos de coleta de dados: entrevista com base em roteiros semiestruturados e observação das crianças com TEA com registro em diário de campo. Os principais resultados mostraram que a SME vem atualizando suas propostas para a Educação Infantil e Inclusiva do Município em prol do desenvolvimento e aprendizagem de todas as crianças matriculadas. Ainda, que o conhecimento e as concepções da equipe escolar e dos pais sobre as características de crianças com TEA apoiam-se no entendimento do senso comum. Por fim, sobre o processo de escolarização e de inclusão das crianças com TEA, no contexto da escola comum, tem-se que as professoras o desenvolvem de... / Abstract: The movement of school inclusion brings many questions, especially in relation to education and still presents many challenges. In the case of children with Autistic Spectrum Disorder (ASD), these seem to be higher on their specific characteristics (difficulties in socialization and communication) and predetermined stereotypes by misconceptions of work and family that relate to them. The objective of this study was to describe the educational process of children from four years old with ASD in development contexts and learning in Early Childhood Education and Care Specialized Education (CSE) of the common school as well as in the family, trying to understand how to establish the interrelationships between different contexts. The theoretical framework was endorsed on Bioecological Perspective Human Development proposed by Urie Bronfenbrenner. The participants were three professionals of the Municipal Secretary Education (MSE), a school principal, two teachers regents, an itinerant teacher and two children and two parents, a total of eleven participants. The study is characterized as a qualitative research of descriptive nature. Two data collection procedures were performed: interview based on semi-structured scripts and observation of children with ASD with daily field. The main results showed that the MSE has updated its proposals for Early Childhood and Inclusive Education of the Municipality for the development and learning of all children enrolled. Still, the knowledge and conceptions of school staff and parents about the characteristics of children with ASD rely on the understanding Special Education student audience of common sense. Finally, on the process of education and inclusion of children with ASD, in the context of the common school, it has to be the teachers to develop in order to insert them into society, given that the inclusion should be initiated in the first stage of basic education / Mestre