Le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM) est une entité récemment identifiée qui se caractérise par la translocation génétique t(11 ;14)(q13 ;q32) et compte pour 2 à 10 % de tous les Lymphomes non-Hodgkiniens. Avec une survie médiane entre 3 et 5 ans après le diagnostic, le LCM est une pathologie agressive et malgré les récentes avancées thérapeutiques, peu d’informations sont disponibles concernant ses facteurs pronostiques. Certaines études ont analysé le rôle des caractéristiques clinicopathologiques et des nouvelles stratégies thérapeutiques, mais on connait peut le rôle des facteurs environnementaux et du mode de vie sur le pronostic des patients atteints de LCM. Entre 2008 et 2012, le groupe LYSA a mené en France deux essais cliniques prospectifs multicentriques : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) et Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). Après une comparaison de ces patients avec les patients de population générale, l’effet de facteurs socioéconomiques et des habitudes de vie sur la survie des patients a été étudié à l’aide d’un questionnaire qualitatif administré à tous les volontaires après le diagnostic. Nos résultats suggèrent qu’un faible niveau d’éducation, un indice de masse corporelle élevé et de la consommation d’alcool sont associés à un risque de décès plus élevé chez les patients atteints de LCM. Toutefois, l’étude de tels facteurs et de leur influence sur un sous-type de LNH aussi rare requiert des échantillons d’étude de taille plus importante. L’élargissement des critères d’inclusion des patients dans les essais cliniques permettrait de sélectionner davantage de patients mais aussi des patients mieux représentatifs de la population générale. Enfin, l’intégration systématique de ce type de questionnaire dans les protocoles d’essais cliniques serait aussi un atout majeur. / Mantle Cell Lymphoma (MCL) is a recently defined entity, typically characterised by the genetic translocation t(11 ;14)(q13 ;q32) and counting for 2 - 10% of all non-Hodgkin Lymphomas. With a median survival between 3 and 5 years after diagnosis, MCL is an agressive disease and despite the recent therapeutic advances little in know about its prognostic factors. Some studies had investigated clinicopathological features and new treatment strategies, but there is a lack of knowledge regarding the impact of lifestyle and environnemental factors on outcome of MCL patients. From 2008 to 2012, the LYSA Group conducted in France two prospective multi center clinical trials on MCL : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) and Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). After a comparison of these patients with population-based data, socioeconomic factors, lifestyle factors and their influence on survival had been investigated through a qualitative survey administrated to each volunteer after diagnosis. Our findings suggest that low educational attainment, low body body mass index and alcohol consumption are associated with a higher risk of death in MCL. However, to investigate lifestyle factors in this rare NHL subtype, larger studies should be carried out. Clinical trial inclusion criteria must be widen to select more patients and patients more representative of general population. Implementation of these epidemiological studies in clinical practice should be considered.

L'usage excessif et inapproprié des antibiotiques a été décrit dans le monde entier depuis 25ans, tant en ville qu'à l'hôpital. En plus des effets délétères sur les patients l'utilisation abusive des antibiotiques contribue à l'émergence de résistances bactériennes et à l'augmentation des dépenses hospitalières. Dans les années 1990 plusieurs organisations du monde de la santé ont publié des plans et des recommandations visant à contrôler les consommations en antibiotiques afin de limiter la pression de sélection sur les bactéries et d'en diminuer les coûts. Au CHU de Nancy une politique de bon usage des antibiotiques a été instaurée au milieu des années 1990 puis renforcée en 2006, avec une réorganisation complète du mode prescription et de la délivrance des antibiotiques dans tout l'établissement. Une équipe opérationnelle en infectiologie (EOI) composée d'un infectiologue et d'un pharmacien est intervenue dans une partie des services afin d'améliorer la qualité des prescriptions. Pour évaluer l'impact de l'intervention de l'EOI sur les consommations antibiotique et les coûts qui en découlent, une étude contrôlée en cluster avant/après a été réalisée .Nous avons comparé les consommations globale et par classes antibiotiques ainsi que les coûts « avant » et « après » dans 2 groupes (contrôle et intervention).Les résultats ont montré qu'après l'intervention de l'EIO les consommations globales avaient diminué de 34% dans le groupe intervention et de 3% dans le groupe contrôle ( P=0,003). Pour une même activité, la réduction du coût était 14 fois plus élevée dans le groupe intervention. Nous pouvons donc avancer que l'intervention d'une EOI constitue un moyen efficace pour réduire la consommation hospitalière en antibiotiques et les coûts qui en découlent. / Overuse and inappropriate use of antibiotics has been described worldwide for about 25 years, in both community and hospital settings. In addition to its deleterious effect on patients, antibiotic misuse can lead to the emergence of bacterial resistance and increased the cost of hospitalization. Indeed, during the 1990s several organizations published plans to control the costs of antibiotics and limit selective pressure on microorganisms through surveillance and interventions promoting rational use. An antimicrobial policy has been implemented at the University Hospitals of Nancy since the mid-1990s. This antibiotic policy was therefore reinforced the beginning of 2006, changes included complete reorganization of the methods of prescribing and delivering antibiotics in all wards of the University hospitals of Nancy. In addition, an Operational Multidisciplinary Antibiotic Team (OMAT) including an infectious disease physician and a clinical pharmacist was established in some wards. To evaluate the effectiveness of this OMAT, in reducing the hospital antimicrobial consumption and costs a cluster controlled "before-after" study was performed. We compared consumption of antibiotics overall and by therapeutic class and cost savings between "before" and "after" in both groups (control and intervention). The results of this study have shown that overall consumption of antibiotics decreased after implementation of the OMAT by 34% in the intervention group and by 3% in the control group (p = 0.003). For the same activity, the total cost savings were 14-fold higher in the intervention group. Establishment of an operational multidisciplinary team may be an effective way to reduce hospital antibiotic use and cost.

Le remplacement des couches supérieures des chaussées bitumineuses par des couches à module plus élevé est une technique courante pour augmenter leur durée de vie et intéressante pour les adapter à de nouveaux usages. Parmi les solutions de matériaux existantes, le béton de ciment (cas ponctuel de l’urbain) ou plus communément les enrobés bitumineux renforcés par grilles sont utilisés. Savoir dimensionner ces structures multicouches complexes et s’assurer d’un bon collage de leurs couches entre elles restent actuellement deux défis majeurs. L’objectif de cette thèse est de caractériser le collage des interfaces enrobés / grille en fibre de verre à partir d’échantillons prélevés sur site réel. Un essai de rupture en mode I, dit essai de fendage par coin (WST) est choisi. La géométrie des éprouvettes est adaptée pour tester la rupture d’interfaces de tels matériaux assemblés sur une surface suffisamment importante pour comporter au moins 3x3 mailles. La technique de corrélation d’images numériques est utilisée pour suivre le décollement et sa propagation. Les essais sont réalisés en statique à vitesse constante de déplacement à l’air ambiant ou sous eau à température contrôlée. L’étude du décollement d’interfaces très résistantes à l’initiation montre la cohérence, simplicité et validité des résultats d’essais WST par rapport à ceux obtenus précédemment en laboratoire (statique, fatigue) et accéléré in situ. Les nombreux tests et différentes analyses des essais WST appliqués aux matériaux du projet ANR SolDuGri permettent de différentier de façon prometteuse la caractérisation du collage des grilles testées. Ils montrent l’intérêt de disposer d’un tel essai de laboratoire. / Replacing the damaged bituminous pavement top-layers by ones with higher modulus is a common technique to extend their service life and an interesting solution to adapt roads to new uses. Among the various existing alternatives, the cement concrete (punctual case of the urban) or the most commonly one which is the reinforcement of bituminous pavement with glass fiber grid are used. Designing those complex multilayer structures and ensuring a good bonding between their layers are currently two major challenges. The objective of this thesis is to characterize the bond at the interface between asphalt layers and glass fiber grid using specimens extracted from actual field pavement. The fracture mode I test, named the Wedge Splitting Test (WST), is chosen. The geometry of the specimens is adapted in order to study the interfacial fracture behaviour of such materials assembled in a surface large enough to obtain a minimum of 3x3 meshes of the tested grids. Digital Image Correlation technique is used to monitor the debonding and its propagation. Tests are conducted under static condition with a constant imposed displacement rate at ambient air or underwater and controlled temperatures. The study of the debonding of interfaces with high resistance for the initiation shows the coherence, the simplicity and the validity of the WST results compared to those obtained previously in laboratory (static, fatigue) andin situ accelerated test. Applied to several materials of the ANR SolDuGri project, the numerous tests and various analyses of the WST allow differentiating with a promising way the bond characterization of the tested grids. They show the benefit of such a laboratory test.

Une grossesse extra-utérine est une grossesse implantée en dehors de la cavité utérine. Il existe quatre thérapeutiques pour leur prise en charge : l’expectative, le traitement médical par méthotrexate, le traitement chirurgical conservateur (salpingotomie) et le traitement chirurgical radical (salpingectomie). Le choix entre ces 4 traitements repose tout d’abord sur des critères de faisabilité (traitement médical et expectative sont par exemple exclus en cas de rupture tubaire). Ces critères de faisabilité peuvent être résumés par la notion d’activité de la GEU. Cette notion permet de différencier les grossesses extra-utérines peu actives pouvant bénéficier d’un traitement médical des grossesses extra-utérines actives requérant un traitement chirurgical.Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients et la principale question toujours en suspens concerne la fertilité après prise en charge d’une GEU. L’essai randomisé DEMETER a donc été conçu pour évaluer l’existence éventuelle d’une différence de fertilité de plus de 20% entre traitement médical et traitement chirurgical conservateur d’une part pour les GEU peu actives et entre traitement chirurgical conservateur et radical d’autre part pour les GEU actives.Il n’y a pas de différence significative de plus de 20% de fertilité deux ans après la prise en charge d’une grossesse extra-utérine que ce soit pour les grossesses peu actives entre traitement médical et traitement chirurgical conservateur ou pour les grossesses actives entre traitement chirurgical conservateur et radical. Par ailleurs, cet essai a aussi permis de conclure à la supériorité, en terme d’échec immédiat, du traitement chirurgical conservateur avec injection postopératoire de méthotrexate par rapport au traitement médical pour la prise en charge des GEU peu actives. La plus grande efficacité du traitement chirurgical conservateur est probablement majorée par l’injection postopératoire de méthotrexate. Le taux de conversion d’un traitement chirurgical conservateur vers un traitement chirurgical radical est important : 10% dans le groupe des GEU peu actives et 21% (significativement plus élevé) dans le groupe des GEU actives. Enfin, Le délai de guérison est plus court après traitement chirurgical conservateur qu’après traitement médical.Ces résultats couplés aux données de la littérature permettent d’élaborer des recommandations sur la prise en charge des grossesses extra-utérines. Notamment, pour les GEU peu actives avec un taux d’hCG inférieur à 5000UI/ml sans signe de rupture tubaire ou de défaillance hémodynamique, un traitement médical par méthotrexate doit être proposé sous réserve d’une bonne compliance de la patiente pour le suivi. Une prise en charge par chirurgie conservatrice reste une option valide. Dans ce cas, une injection postopératoire de méthotrexate sera réalisée systématiquement dans les 24 heures suivant l’intervention. Le traitement des GEU actives est chirurgical et la décision entre conservateur et radical a lieu en peropératoire. Enfin, une information aux patientes pourra être délivrée sur l’absence de différence de fertilité 2 ans après le traitement d’une GEU. / An ectopic pregnancy is a pregnancy implanted outside uterine cavity. There are four different treatments to manage tubal ectopic pregnancy: expectation, medical treatment (methotrexate), conservative surgery (salpingotomy) and radical surgery (salpingectomy). The choice between these different treatments is based on feasibility criteria (medical treatment and expectation are not feasible in case of tubal rupture). These feasibility criteria can be summarized by activity of ectopic pregnancy. This activity allowed differentiating less active ectopic pregnancies that can be supported by medical treatment and active ectopic pregnancies that required surgery.All of these treatments present advantages and disadvantages and the major unresolved issue concerns subsequent fertility after management of ectopic pregnancy. Randomized trial DEMETER has thus been designed to evaluate a difference of 20% between medical management and conservative surgery for less active ectopic pregnancy and between conservative and radical surgery for active ectopic pregnancy. Differences for two years subsequent fertility after management of ectopic pregnancy were not more than 20% between medical management and conservative surgery for less active ectopic pregnancy as between conservative and radical surgery for active ectopic pregnancy. This trial also allowed concluding to the superiority of conservative surgery with a systematic postoperative injection of methotrexate compared to medical treatment for management of less active ectopic pregnancy. This superiority might be enhanced by postoperative methotrexate injection. The conversion rate to radical surgery when a conservative surgery is decided is important: 10% for less active ectopic pregnancy and 21% (significantly higher) for active ectopic pregnancy. Recovery time is shorter after conservative surgery compared to medical management.Results of DEMETER trial and literature review allowed giving guidelines for management of ectopic pregnancy. Less active ectopic pregnancy with hCG rate less than 5.000UI/l without tubal rupture or hemodynamic failure can be managed in first intention by medical treatment (methotrexate) if the women is assiduous to a close check. However, conservative surgery for less active ectopic pregnancy is a good option. A systematic postoperative injection of methotrexate in the 24 first hours after surgery should be recommended. Active ectopic pregnancy has to be managed surgically and decision between conservative and radical surgery should be done in the operative room. Finally, women have to be informed about the absence of difference between treatments for subsequent fertility.

Le crissement de frein est une nuisance sonore récurrente dans l’automobile qui, bien qu’il n’existe pas de solution robuste lors de la conception, se traduit souvent par des pénalités économiques envers les équipementiers. La simulation numérique et les caractérisations expérimentales sont les deux voies classiques pour analyser les phénomènes crissants. La simulation permet une analyse fine des comportements vibratoires et l’évaluation de l’impact de modifications de conception, mais les modèles sont imparfaits et leur domaine de validité doit être établi. La mesure garantit que tous les paramètres sont pris en compte, mais elle est souvent spatialement pauvre et peu adaptée à la prédiction de modifications. Dans ce contexte, les objectifs de la thèse sont de faire un bilan des méthodes d’exploitation des essais, de fournir des outils permettant une interaction facilitée entre les équipes d’essai et de simulation et de mettre en œuvre les développements dans une application métier.Après un rappel sur les hypothèses et les méthodes pour l’identification modale, une analyse critique des résultats d’identification aboutit à la caractérisation des biais et à l’introduction de critères détaillés permettant d’évaluer la qualité du résultat. La corrélation calcul/essai permet de qualifier les modèles et des outils sont intégrés pour faciliter sa mise en œuvre. Plusieurs critères sont définis pour mettre en évidence les sources de mauvaise corrélation venant de la mesure d’une part et du modèle d’autre part. Les sources de mauvaise corrélation sont également identifiées avec l’algorithme d’expansion MDRE, dont les limitations sont comparées à celles des expansions statiques et dynamiques.Le recalage des modèles est ensuite traité par une procédure systématique imbriquant les étapes de recalage de la géométrie, des propriétés matériau et des contacts entre composants. Une paramétrisation du contact est proposée avec une réduction multi-modèle permettant des temps de calculs compatibles avec le temps industriel. Elle permet également des études de sensibilités avec l’introduction de la notion de modes de composant dans un assemblage.Une analyse détaillée d’une campagne de mesure sur un système de frein en conditions crissantes est enfin réalisée. Un parallèle entre les évolutions du cycle limite et le degré de couplage des modes complexes est proposé. Dans le domaine temps-fréquence, la variabilité, la répétabilité, la reproductibilité et la possibilité d’agréger des mesures séquentielles sont évaluées. Le résultat obtenu est finalement étendu sur le modèle éléments finis, ce qui permet des interprétations utiles. / Brake squeal is a nuisance commonly encountered in the car industry which often results in financial penalties towards brake manufacturers, even if no robust solution exists for the conception. Numerical simulation and experimental characterizations are the classical two-track approaches to analyze squeal phenomena. Numerical simulation allows a fine analysis of vibration behaviors and the evaluation of conception modification impacts, but models are not perfect and their validity domain must be defined. Measurement guarantees that every parameter is taken into account, but it is often spatially poor and not really suited for modification prediction. In this context, the thesis objectives are to make an overview of test operating methods, to provide tools allowing an easier interaction between both test and simulation teams and to enforce the developments in a business application.After a review of the hypotheses and methods for modal identification, a critical analysis of the identification results leads to the characterization of biases and the introduction of detailed criteria to evaluate the quality of the result. Calculation/test correlation allows to qualify the models and tools are integrated to facilitate its implementation. Several criteria are defined to highlight the sources of bad correlation coming from the measure on the one hand and the model on the other hand. Sources of poor correlation are also identified with the MDRE expansion algorithm, whose limitations are compared with those of static and dynamic expansions.Model updating is then processed by a systematic procedure imbricating the steps of updating of geometry, material properties and contacts between components. A contact parametrization is proposed with a multi-model reduction allowing calculation times compatible with industrial time. It also allows sensitivity studies with the introduction of the notion of component modes in an assembly.Finally, a detailed analysis of a measurement campaign on a braking system under squeal conditions is carried out. A parallel between the changes of the limit cycle and the degree of coupling of the complex modes is proposed. In the time-frequency domain, variability, repeatability, reproducibility and the ability to aggregate sequential measurements are evaluated. The result is finally extended on the finite element model, which allows useful interpretations.

Des écoulements matriciels et des flux préférentiels peuvent se produire concurremment dans le même sol. Ces deux régimes d’écoulements se manifestent par des empreintes de flux caractéristiques qu’on peut visualiser par des essais de traçage. Afin d’extraire l’information quantitative des essais de traçage un grand nombre de méthodes existe. On peut, entre autre, décrire les empreintes de traceur par ce qu’on appelle la fonction de couverture, c’est à dire le pourcentage de région teintée par un traceur coloré en fonction de la profondeur du sol. En utilisant la statistique des valeurs extrêmes cette fonction peut être réinterprétée comme une fonction exprimant la probabilité de trouver le traceur à une profondeur donnée. Ainsi, la fonction de probabilité à deux paramètres 1 – H, H étant la distribution de Pareto généralisée, peut être ajustée. Le paramètre de forme de cette fonction est utilisé comme indice de risque de propagation verticale des solutés. Nous avons effectué des essais de traçage au Bleu Brillant FCF sur trois sites différents : dans une forêt d’épicéa dans le sud-est de l’Allemagne, dans une forêt tropicale humide montagnarde en Équateur et sur un champ agricole au sud de la France. Nous avons examiné la capacité de l’indice de risque à rassembler l’information principale des essais de traçage et à caractériser les empreintes de flux dans des sols différents, sous conditions aux limites diverses. Nos résultats indiquent que l’indice de risque est, dans une certaine mesure insensible aux changements des conditions aux limites (comme l’intensité d’irrigation). Par contre, l’humidité initiale du sol semble influencer cet indice de façon importante. L’ajustement des paramètres de la fonction Pareto généralisée s’avère difficile si la fonction de couverture fluctue ou ne décroît pas de manière monotone. Ceci peut être dû à la tortuosité des chemins d’écoulement, à la variation des mécanismes de flux ou aux changements de propriétés physiques du sol (stratification). Ainsi, dans des sols stratifiés nous avons restreint l’analyse à la partie inférieure du profil de sol. En effet, étant donné que la théorie de l’indice de risque est basée sur les valeurs extrêmes de propagation verticale de solutés c’est la partie inférieure qui est la plus intéressante. Nous proposons de combiner les deux paramètres de la fonction Pareto généralisée et d’utiliser la distribution 1 – H complète afin d’estimer le risque de propagation verticale des solutés dans le sol. Bien que l’indice de risque montre une certaine invariance vis-à-vis du changement des conditions aux limites il n’est pas un paramètre intrinsèque de sol. Comme le régime d’écoulement dans un même sol peut être dominé soit par le flux matriciel soit par le flux préférentiel le risque de propagation verticale des solutés change. Ceci est une réalité physique et non un défaut dans la théorie de l’indice de risque. Les paramètres de la fonction de Pareto généralisée capturent le régime d’écoulement dominant représenté par les empreintes du traceur. En prenant en compte les conditions aux limites de l’essai de traçage comme l’intensité d’irrigation, le traceur utilisé, l’humidité initiale du sol ou la nature de la végétation (pérenne ou saisonnière, type d’enracinement) il est ainsi possible de comparer des sites différents ou des résultats obtenus sur le même site sous conditions aux limites différentes et d’estimer le risque de propagation verticale de solutés. L’analyse d’image d’empreintes de flux basée sur le risque de propagation verticale de solutés a révélé l’existence d’écoulements préférentiels sur le site allemand. Afin de comprendre les mécanismes de flux ainsi que les impacts éventuels des flux préférentiels sur la chimie du sol nous avons analysé la texture du sol, la densité racinaire, la densité du sol, la concentration des cations échangeables, le pH, et les teneurs en C et N total dans les chemins préférentiels et la matrice du sol. Les résultats de la modélisation indiquent que sur ce site les racines constituent les chemins préférentiels et créent les écoulements le long des macropores, surtout dans la partie supérieure du sol. Dans la partie inférieure la densité racinaire diminue et l’infiltration hétérogène à partir des chemins préférentiels dans la matrice provoque un écoulement non-uniforme. Nous n’avons constaté aucune différence significative de texture, mais des différences de densité du sol dans les chemins préférentiels par rapport à celle de la matrice. Ceci est probablement dû à la quantité de matière organique plus élevée dans les chemins préférentiels. Nous avons également trouvé des pH plus acides, plus de Ca, plus de Mg, et plus de C et de N dans les chemins préférentiels. Comparé à la matrice, des quantités plus importantes d’Al et de Fe (mais de petites quantités absolues) ont été trouvés dans la partie inférieure du sol où l’écoulement préférentiel le long des macropores créés par les racines diminue et le flux matriciel hétérogène domine. Ces propriétés chimiques distinctes peuvent s’expliquer par l’activité racinaire et la translocation de solutés et du carbone organique dissous (COD) le long des chemins préférentiels. Le temps de contact entre le COD et le sol étant réduit il est transporté plus bas dans le profil où il peut potentiellement créer des complexes organo-minéraux. Ainsi, l’écoulement préférentiel est un mécanisme qui peut promouvoir la séquestration de C en sous-sol et n’influence pas uniquement son environnent immédiat, mais aussi les horizons sous-jacents. Un des acquis majeurs de cette thèse est le nombre important d’images d’empreintes de flux issues des sols différents. Dans les études qui suivront les méthodes récentes de réduction de dimensionnalité peuvent être employées afin de trouver d’éventuelles structures de basse dimensionnalité dans ces images / Matrix flow and preferential flow can occur concurrently in the same soil. Both flow regimes produce typical flow patterns that can be visualised in dye tracer experiments. To extract quantitative information from dye tracer studies a vast variability of approaches exists. One of them is to describe dye patterns by the so called dye coverage function, i.e. the percentage of stained area per soil depth. Based on extreme value statistics the dye coverage function can be reinterpreted as a probability function to find the tracer in a certain depth. Therefore, the two-parametric probability distribution 1 – H, H being the generalised Pareto distribution, can be fitted to the dye coverage function. The form parameter of this distribution serves as a risk index for vertical solute propagation. We did tracer experiments with Brilliant Blue FCF at three different study sites: in a Norway spruce forest in southeast Germany, in a tropical mountain rainforest in southern Ecuador and on an agricultural field in southern France. We tested the ability of the risk index to summarise main information obtained in dye tracer studies and characterise flow patterns in different soils under varying boundary conditions. Our results suggest that the risk index is to some degree invariant to changing experimental conditions (such as irrigation rate). The initial soil moisture, however, seems to have a large influence on the risk index. It is difficult to adjust the parameters of the generalised Pareto distribution when the dye coverage function fluctuates or does not decrease monotonically. This might be due to tortuosity of paths, varying flow mechanism or changing soil physical properties (stratification). Thus, in stratified soil, we restricted the analysis to the lowest part of the profile. Since the theory of the risk index is based on extreme values of vertical solute propagation it is the lowest part of the profile that is the most interesting. We propose to combine the two parameters of the generalized Pareto distribution and to use the complete distribution 1 - H to estimate the risk of vertical solute propagation in soils. Despite a certain resistance to changes of experimental conditions, the risk index is not an intrinsic soil parameter. Since the flow regime in the same soil can be dominated either by preferential flow or by uniform matrix flow, the risk of vertical solute propagation will change. It is a physical reality and not a default in the risk index theory. The adjusted parameters of the generalised Pareto distribution will capture the dominant flow regime as reflected by tracer flow patterns. Bearing in mind the boundary conditions of the tracer experiment like irrigation rate, the tracer employed, soil initial moisture or type of vegetation (permanent or seasonal, deep rooted or shallow rooted) it is possible to compare different study sites or to consider the same site at different boundary conditions and to access the risk of vertical solute propagation. Pattern analysis based on the risk index for vertical solute propagation revealed the occurrence of preferential flow at the German study site. To gain insight in flow mechanisms and possible impacts of preferential flow on soil chemistry we analysed soil texture, fine root density, soil bulk density, exchangeable cations, pH and total C and N contents in preferential flow paths and soil matrix. Results from linear mixed-effects models suggested that at this study site roots constituted main preferential flow paths and induced macropore flow, especially in the topsoil. In the subsoil root density decreased and inhomogeneous infiltration from preferential flow paths into the soil matrix caused non-uniform flow. There were no textural differences between the flow domains, but smaller bulk densities in preferential flow paths. This is probably due to a higher soil organic matter content in preferential flow paths. We found smaller pH values, more Ca, more Mg, more C and more N in preferential flow paths. Compared to the adjacent soil matrix, more Al and more Fe (but small absolute amounts) were found in the subsoil where macropore flow along root channels decreases and heterogeneous matrix flow dominates. These distinct chemical properties can be explained by root activity and translocation of solutes and DOC (dissolved organic carbon) via preferential flow paths. During transport along preferential flow paths contact time between DOC and soil is reduced so that DOC is transported to greater depth where it potentially forms organo-mineral associations. If this holds true, preferential flow is a mechanism that promotes C sequestration in subsoil and does not only influence its immediate environment around paths, but also underlying subsoil horizons. A major outcome of this thesis is the large number of images of flow patterns from different soils. Further studies could employ recent dimensionality reduction techniques to investigate whether there is a low dimensional structure underlying these images / Matrixfluss und präferentieller Fluss können in ein und demselben Boden gleichzeitig auftreten. Beide Fließregime erzeugen charakteristische Fließmuster, die in Versuchen mit Farbtracern sichtbar gemacht werden können. Es existiert eine Reihe von Methoden, um Tracerversuche quantitativ auszuwerten. Eine davon ist die Beschreibung der Fließmuster durch die so genannte Deckungsgradfunktion, den Anteil der gefärbten Fläche pro Tiefe. Die Methoden der Extremwertstatistik erlauben eine Neuinterpretation der Deckungsgradfunktion als eine Wahrscheinlichkeitsfunktion, den Tracer in einer bestimmten Tiefe anzutreffen. Demzufolge kann die zweiparametrige Wahrscheinlichkeitsfunktion 1 – H (H: verallgemeinerte Paretoverteilung) an die Deckungsgradfunktion angepasst werden. Der Formparameter dieser Verteilung dient als Risikoindex für vertikale Ausbreitung von gelösten Substanzen. Tracerversuche mit Brilliant Blue FCF wurden an drei unterschiedlichen Standorten durchgeführt: in einem Fichtenwald in Südostdeutschland, einem Bergregenwald in Südostecuador und an einem landwirtschaftlichen Standort in Südfrankreich. Es wurde überprüft, ob die wichtigsten Ergebnisse aus Tracerversuchen auf unterschiedlichen Böden und bei verschiedenen Randbedingungen mithilfe des Risikoindex beschrieben werden können. Die Ergebnisse zeigen eine gewisse Unabhängigkeit des Risikoindex von experimentellen Randbedingungen (wie z. B. Beregnungsintensität). Dagegen scheint die Bodenfeuchte eine zentrale Rolle zu spielen. Schwierigkeiten bei der Anpassung der Parameter der verallgemeinerten Paretoverteilung ergeben sich, wenn die Deckungsfunktion fluktuiert oder nicht monoton fallend ist. Dies kann möglicherweise auf die Tortuosität von Fließpfaden, variierenden Fließmechanismen oder sich verändernden bodenphysikalischen Eigenschaften (Stratifikation) zurückgeführt werden. Daher wurde die Musteranalyse in stratifizierten Böden auf den Unterboden begrenzt. Da die dem Risikoindex zugrunde liegende Theorie auf den Extremwerten der vertikalen Ausbreitung von gelösten Stoffen basiert, gilt das Hauptinteresse dem untersten Teil des Bodenprofils. Wir schlagen vor, die beiden Parameter der verallgemeinerten Wahrscheinlichkeitsverteilung zu nutzen, um das Risiko der vertikalen Ausbreitung von gelösten Stoffen in Böden abzuschätzen. Obwohl der Risikoindex eine gewisse Toleranz gegenüber sich ändernden Randbedingungen zeigt, ist er kein intrinsischer Bodenparameter. Da das Fließgeschehen in ein und demselben Boden sowohl vom Matrix- als auch vom präferentiellen Fluss dominiert werden kann, ändert sich das Risiko der vertikalen Ausbreitung von gelösten Stoffen. Dies ist physikalische Realität und kein Fehler in der Theorie des Risikoindex. Die angepassten Parameter der verallgemeinerten Paretoverteilung erfassen das durch den Tracer sichtbar gemachte dominante Fließregime. Unter der Berücksichtigung der Randbedingungen des Tracerexperiments wie Beregnungsintensität, des verwendeten Tracers, Bodenfeuchte oder Art der Vegetation (einjährig, mehrjährig oder perennierend, tiefwurzelnd oder flachwurzelnd) ist es möglich, unterschiedliche Standorte zu vergleichen oder denselben Standort unter verschiedenen Randbedingungen zu betrachten und das Risiko der vertikalen Ausbreitung von gelösten Stoffen abzuschätzen. Extremwertstatistikgestützte Musteranalyse zeigte das Auftreten von präferentiellem Fluss auf dem Standort in Südostdeutschland. Um die Fließmechanismen und mögliche Auswirkungen des präferentiellen Flusses auf die Bodenchemie aufzudecken, wurden Textur, Feinwurzeldichte, Trockenraumdichte, austauschbare Kationen, pH, Gehalt an totalem C und N in präferentiellen Fließwegen und Bodenmatrix analysiert. Ergebnisse aus gemischten Modellen zeigen, dass auf diesem Standort präferentielle Fließwege durch Wurzeln gebildet werden, und zwar hauptsächlich im Oberboden. Im Unterboden nimmt die Durchwurzelung ab, und heterogene Infiltration aus den präferentiellen Fließpfaden in die Bodenmatrix führt zu ungleichmäßigem Matrixfluss. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Textur gefunden. Allerdings ist die Trockenraumdichte in den präferentiellen Fließwegen geringer als in der Bodenmatrix, wahrscheinlich bedingt durch den erhöhten Gehalt an organischer Materie. Weiterhin wurden in den präferentiellen Fließwegen niedrigere pH-Werte, höherer Gehalt an Ca, Mg, C und N gemessen. Im Vergleich zur umgebenden Bodenmatrix wurde im weniger durchwurzelten und von heterogenem Matrixfluss dominierten Unterboden höherer Gehalt an Al und Fe (allerdings kleine absolute Mengen) festgestellt. Diese klar unterschiedlichen chemischen Eigenschaften lassen sich durch Wurzelaktivitäten und den Transport von gelösten Substanzen (darunter auch DOC: gelöster organischer Kohlenstoff) durch präferentielle Fließwege erklären. Während des Transports ist die Kontaktzeit zwischen dem DOC und dem Boden verkürzt, so dass der Kohlenstoff in tiefere Bodenhorizonte transportiert wird, in denen er eventuell organo-mineralische Komplexe bilden kann. Dies würde bedeuten, dass präferentieller Fluss unter Umständen die Kohlenstoff-Sequestration im Unterboden begünstigen könnte, und nicht nur seine unmittelbare Umgebung, sondern auch die tiefer liegenden Bodenhorizonte beeinflusst. Ein wichtiges Ergebnis dieser Untersuchungen ist die große Anzahl an Bildern der Fließmuster in verschiedenen Böden. In nachfolgenden Arbeiten könnte mit den neuesten Methoden der Reduktion der Dimension untersucht werden, ob diesen Bildern eine niedrigdimensionale Struktur zugrunde liegt

Bien qu’elle participe à une redéfinition de la pratique historiographique à l’Âge classique, l’œuvre historique de Voltaire a été peu étudiée. On s’est peu interrogé sur l’art de l’historien, et on a souvent résumé la conception de l’histoire et de la politique qui s’y exprime au rôle majeur joué par les « grands hommes ». Notre étude met à l’épreuve une telle conception et fait valoir la complexité de la lecture voltairienne de l’histoire, tant dans les ouvrages circonscrits à un règne que dans son histoire universelle, l’Essai sur les mœurs. Face aux apories des systèmes politiques élaborés par ses contemporains, et que Voltaire dénonce, l’écriture de l’histoire est le lieu privilégié où se déploie une conception réfléchie du pouvoir et des enjeux du politique. S’il est indéniable que Voltaire n’en propose pas de théorisation systématique, sa compréhension des ressorts du déroulement historique et l’interprétation qu’il en donne reposent sur un ensemble de principes relativement cohérents, tant du point de vue de l’appréciation des fondements du pouvoir – si importants au regard des enjeux de légitimation portés par l’écriture de l’histoire –, que de ses réalisations. L’œuvre historique ne s’intéresse ainsi pas seulement à l’action de quelques souverains ; elle prend aussi en compte l’action collective des peuples, et porte attention aux mutations des rapports de pouvoir qui infléchissent les politiques contemporaines. L’œuvre est alors en prise avec une actualité politique et polémique qui confère à l’écriture de l’histoire une tonalité spécifique, et qui conduit à s’interroger sur la délimitation même de ce qu’est le corpus voltairien des œuvres historiques. / Although the historical work of Voltaire takes part in a redefinition of Enlightenment historiography, the art of the historian or his conception of history have been little studied so far. His political view in his historical work has often been reduced to his praise of ‘great men’ and of their action in history. Our study puts this interpretation to the test and highlights the complexity of Voltaire’s reading of history, either in his works dealing with a single reign, or in his universal history, the Essay on the Manners. In order to face the shortcomings of the contemporary political systems, Voltaire uses history writing as a way to express considered conceptions of power and political issues. Voltaire does not expound a systematic theory of political facts; nonetheless, his understanding of historical progress relies on a coherent set of principles. Our study examines his appreciation of power and politics, of theirs foundations – where issues of legitimizing, so important in history writing, are at stake –, and of their achievements. The historical work does not exclusively focus on the action of a few monarchs; it takes also into account the collective action of peoples, and turns its attention to transformations which affect the balance of power and contemporary policies. Then, the work is in touch with current affairs and burning issues, which gives to history writing specific characteristics, and in particular a polemical tone. But it leads also to question the limits of his historical work as well as its definition.

Les tumeurs mammaires sont connues pour présenter une grande hétérogénéité intratumorale qui contribue à l’échec thérapeutique et à la progression de la maladie. L’origine de dette hétérogénéité s’explique principalement par l’organisation hiérarchique des tissus tumoraux où plusieurs sous-populations de cellules souches de cancer du sein (bCSC) sont capables de s’auto-renouveler et de maintenir l’architecture oligoclonale de la tumeur. Dans la mesure où les bCSC stimulent la croissance tumorale, résistent aux thérapies conventionnelles et initient le développement des métastases, il est indispensable de développer des thérapies spécifiques ciblant ces cellules. L’élaboration d’une telle stratégie nécessite la compréhension des propriétés moléculaires intrinsèques des bCSC. Pour mieux comprendre leur biologie, nous avons isolé les bCSC de différentes xénogreffes dérivées de tumeurs de patientes et établit leurs profil d’expression génique. Nous avons identifié un programme transcriptionnel pouvant être impliqué dans la réduction du stress réplicatif (SR) des bCSC . Nous avons montré que comparé aux non-bCSC, les bCSC présentent une sur-activation de la recombinaison homologue qui leur permet de réduire leur niveau de SR. Nous avons ensuite montré en réalisant un essai clinique que l’inhibition de cette voie permet de les sensibiliser à des agents génotoxique. Ces travaux identifient le SR comme le talon d’Achille des bCSC et mettent en évidence la recombinaison homologue comme cible potentielle pour sensibiliser les BCSC aux thérapies conventionnelles. / Breast tumors are known to present a major intratumoral heterogeneity that contributes to therapy failure and disease progression. The origin of this cellular heterogeneity is mainly explained by a hierarchical organization of tumor tissues where several subpopulations of self-renewing breast cancer stem cells (bCSCs) sustain the long-term oligoclonal maintenance of the neoplasm. bCSCs drive tumor growth, resist to conventional therapies and initiate metastasis development. Thus, developing bCSC-targeting therapies is becoming a major challenge requiring the understanding of the unique molecular circuitry of bCSC as compared to non-bCSC. To better understand the biology of these cells, we isolated bCSCs from different patient–derived xenografts (PDXs), derived fom breast tumors, and established their gene expression profiles. We identified a bCSC core transcriptional program that may be implicated in the reduction of the replicative stress in CSC: overexpression of genes implicated in dNTP metabolism and homologous recombination (HR). Our results show that HR plays a major role in SR regulation of bCSC and that bCSC are more resistant to RS than non-bCSC, We realized a preclinical assay in PDX and showed that HR inhibition prevent bCSC expansion Cisplatin-induced, suggesting a sensitization of the bCSC to the chemotherapy. Our results identify replication stress as the Achilles’ heel of bCSC and highlights HR as potential targets for anti-bCSC therapy.

Dans une démarche pluridisciplinaire, qui emprunte aussi bien aux sciences humaines et sociales (archéologie, histoire des techniques, réexamen des textes anciens) qu’aux sciences chimiques (science des matériaux, métallurgie expérimentale, chimie analytique), cette recherche vise à reconstituer l’évolution des techniques de fonte à la cire perdue, depuis les plus anciens témoignages de son utilisation à Mehrgarh (Pakistan, 5e millénaire av. J.-C.) jusqu’aux premières grandes statues de bronze dans le monde égéen (fin du VIe, début du Ve s. av. J.-C.).L’étude des objets a parfois nécessité des développements analytiques spécifiques pour pallier à leur très forte altération, comme par exemple l’imagerie de photoluminescence synchrotron. Cela a notamment permis de reconstituer en détail la chaîne opératoire de fabrication de la rouelle de Mehrgarh, l’une des plus anciennes fontes à la cire perdue connue à ce jour. Sur la base de ces résultats, il est suggéré que la fonte à la cire perdue pourrait avoir été inventée pour donner la possibilité aux individus non métallurgistes de créer des objets importants en métal tels que ces amulettes, par le biais du façonnage d’un modèle en cire.Nous montrons que la cire perdue a ensuite été mise à profit pour donner naissance à une nouvelle forme de sculpture, la statuaire de métal. Au prix de parois très épaisses et d’assemblages mécaniques, nous mettons en évidence une première période de production de grandes statues en Mésopotamie pendant la deuxième moitié du 3e millénaire av. J.-C. Après un long hiatus, la grande statuaire métallique renaît de façon spectaculaire pendant la première moitié du 1er millénaire av. J. C., à la fois dans les mondes égyptien, sabéen et égéen. Nous identifions deux innovations importantes responsables de cette renaissance : le procédé indirect et l’assemblage soudé.Des essais de coulabilité effectués en faisant varier la composition de l’alliage et le matériau du moule sont présentés dans la dernière partie de notre travail. En moule de plâtre et avec un fort préchauffage, une coulabilité exceptionnelle a été obtenue pour le bronze à fort taux de plomb, donnant pour la première fois une idée des conditions de coulée nécessaires à l’obtention des parois très minces souvent observées sur les grandes statues antiques. / Following a multidisciplinary approach combining social sciences (archaeology, history of techniques, examination of ancient texts) and chemistry (materials science, experimental metallurgy, analytical chemistry), our research aims to reconstruct the evolution of lost-wax casting techniques, from the earliest evidence of its use in Mehrgarh (Pakistan, 5th millennium BC) to the first large bronze statues in the Aegean (end of the 6th, beginning of the 5th century BC).The archaeological artefacts under study have sometimes required specific analytical developments to overcome their very strong alteration, such as synchrotron photoluminescence imaging. This allowed reconstructing in detail the chaîne opératoire of the Mehrgarh wheel-shaped amulet, one of the oldest lost-wax castings known to date. Based on the results thus obtained, it has been suggested that lost-wax casting might have been invented to give non-metalworkers the opportunity to create important metal objects such as amulets by simply shaping a wax model.We show that lost-wax casting was afterwards used to create a new form of sculpture, namely metal statuary. At the cost of very thick metal walls and mechanical assemblies, this led to an early production step of large statues in Mesopotamia during the second half of the 3rd millennium BC. After a long hiatus, large metal statuary reappeared spectacularly during the first half of the 1st millennium BC, both in the Egyptian, the Sabean and the Aegean areas. We were able to identify two important innovations responsible for this renaissance: the indirect process and the flow fusion welding.Castability tests carried out by varying the composition of the alloy and the material of the mould are presented in the last part of our work. An exceptional castability was obtained for highly-leaded bronze in plaster mould and with a high preheating. For the first time some insights are thus drawn on the casting conditions necessary to obtain the very thin walls often observed on large metal statues during the Classical Antiquity.

[pt] No livro Memorias para Paul de Man, Jacques Derrida fala da memória, diferenciando-a da simples recordação, como um esforço de construção do passado que, partindo do presente, orienta-se a um futuro. Este trabalho toma essa ideia para problematizar a autobiografia filosófica de Vilém Flusser, que passa 20 anos a escrevendo sem jamais publicá-la. Recorrendo a artifícios de autofiguração, Flusser parece querer afirmar uma singularidade que se apóia no caráter produtivo da situação do exilado e ainda firmar-se enquanto uma subjetividade indissociável daquilo que escolheu como tarefa de vida: a filosofia. A estrutura da obra também permite uma série de reflexões: não obedece a nenhuma das formas tradicionais do gênero, não é retrospectiva, é escrita na forma de ensaios, contém textos sobre pessoas que lhe marcaram e outros que se aproximam do téorico. / [fr] Dans le livre Mémoires for Paul de Man, Derrida fait la distinction entre mémoires et souvenirs. D après lui et sans oublier jamais que les mémoires partent toujours du présent, elles font partie d un effort de construction du passé et sont orientées vers le futur. Ce travail-ci part de cette idée vers une réflexion sur l autobiographie philosophique de Vilém Flusser, qui passe 20 ans de sa vie en train de l écrire sans jamais la publier. En se servant de stratégies d autofiguration, Flusser s affirme dans sa singularité d exilé et de philosophe. La structure de l oeuvre permet aussi d arriver à quelques conclusions: elle n obéit pas aux formes traditionelles du genre, elle nest pas rétrospective, elle est écrite comme un essai et contient des textes qui s approchent de la téorie, ainsi que des textes sur d autres personnes.