Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Los fibroblastos cardiacos son células que componen alrededor del 70% del total de células del corazón. Estás células son responsables de la mantención de la matriz extracelular del corazón dando soporte mecánico a los cardiomiocitos. Cuando el corazón es dañado, se inicia un proceso de remodelamiento del tejido cardiaco que puede progresar a una insuficiencia cardiaca. Uno de los factores importantes del remodelamiento es la secreción de colágeno a cargo de los fibroblastos. En el proceso de secreción de proteínas, una vez sintetizadas éstas, deben ser plegadas al interior del retículo endoplásmico (ER). Cuando aumenta la demanda de proteínas que se deben plegar, el ER entra en un estrés que gatilla una respuesta que se llama Respuesta a Proteínas Mal Plegadas (UPR). Si esta respuesta no es capaz de devolver la homeostasis a la célula, se ejecuta un proceso de apoptosis. En este estudio se determinó que el fármaco Tapsigargina es capaz de disminuir la viabilidad de cultivos de fibroblastos cardiacos de manera concentración y tiempo –dependiente a una concentración de 10 nM, además induce proteínas que son parte de la vía UPR como BiP, eIF2α, PDI, ATF4 y CHOP ésta última está muy ligada a los procesos de muerte en las células. En la literatura se ha reportado que el ácido 4-fenilbutirico (4-PBA) se comporta como una chaperona química. Demostramos que al preincubar los cultivos con 4-PBA los efectos antes mostrados por Tapsigargina quedan anulados. También se estudió la implicancia de la UPR provocada por Tapsigargina sobre la secreción de colágeno soluble y también se vieron los efectos del 4-PBA sobre la secreción de colágeno soluble los cultivos, demostrándose la capacidad del 4-PBA de modular la secreción de colágeno.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Establece la relación entre las variables: estrés laboral con el desempeño docente en las instituciones educativas parroquiales, del nivel secundaria - UGEL N° 02 - Rímac - Lima, 2015. Es una investigación científica con enfoque cuantitativo de diseño correlacional. Para ello, se aplica el paquete computacional SPSS versión 21, en el cual se emplea la fórmula de Rho de Spearman con un margen de error al 5%. También, se establece la escala de frecuencias, las correlaciones y la confiablidad de los instrumentos de recolección de datos. En cuanto a los resultados de la prueba de la hipótesis general, se halla un coeficiente de correlación moderada de Rho = 0,505 y una significancia p = 0,000, se establece la existencia a regular estrés laboral, se produce regular desempeño docente en la población estudiada. Respecto a las dimensiones de funciones de trabajo, referente a la variable desempeño docente, se halla un coeficiente de correlación mínima de Rho = 0,126, entonces se determina que a regular ejercicio en las funciones de trabajo se produce un regular desempeño de los docentes. En cuanto a la dimensión condiciones de trabajo, se determina un coeficiente de correlación moderada de Rho = 0.469, con ello se establece que a regular condiciones de trabajo, se produce regular desempeño docente en la población estudiada. Asimismo, entre la dimensión condiciones de empleo, se halla un coeficiente de correlación moderada de Rho = 0,377. Esto se interpreta que a regular condiciones de empleo se produce un regular desempeño docente. Con relación a la dimensión clima institucional, se determina un coeficiente de correlación moderada de Rho = 0.487, se determina que la existencia regular del clima institucional, también produce un regular desempeño docente en la población estudiada. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la relación que existe entre la satisfacción y el desgate laboral de los médicos que laboran en los centros de salud (hospitales, clínicas, centros médicos, establecimientos MINSA, EsSalud, privados y FF.AA. – PNP) mediante correlación canónica. Menciona dos métodos estadísticos que son utilizados para la correlación entre la satisfacción laboral y el desgaste laboral, entre ellos encontramos: el análisis de componentes categóricos que nos ayudan a la construcción de los índices estandarizados y el análisis de correlación canónica para estudiar la relación existente entre las variables ya mencionadas. La técnica de análisis de componentes categóricos, más conocida como CATPCA, forma parte de la metodología del análisis multivariante permitiendo trabajar con información resumida. Recopila la información recogida en la encuesta nacional de satisfacción de usuarios del aseguramiento universal en salud, dentro de la cual se da la descripción de las variables seleccionadas para este estudio, esta variables aportaran con mayor información para correlacionar la satisfacción laboral y el desgaste laboral de los médicos encuestados y se presentara la información en forma visual de estos resultados. La información obtenida dará cuenta del proceso por el cual las variables originales son transformadas, asignándoles valores cuantitativos, y convirtiéndolas en índices estandarizados. Finalmente con estos índices se obtiene las correlaciones entre los dos grupos y dentro de cada uno. / Trabajo de suficiencia profesional

Determina si la actividad de la enzima alfa amilasa salival presenta variación frente al estrés ocasionado por la realización de una prueba académica por parte de los estudiantes de la Facultad de Odontología de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. El diseño de la investigación fue analítico, longitudinal y prospectivo. La muestra está compuesta por 30 estudiantes. Se realizan tomas de muestra salival 4 horas antes de la prueba académica y luego a 7 días después de la misma. La actividad de alfa amilasa salival se determinó mediante un ensayo de tipo cinético. Encuentra la existencia de un aumento en la actividad de alfa amilasa antes de la prueba académica y que existe una disminución en la actividad de la enzima después de la prueba, con significancia estadística (p=0) en la prueba T-student para muestras relacionadas. Concluye que existe una variación significativa de la actividad de alfa amilasa salival frente al estrés ocasionado por una prueba académica. / Tesis

Tesis entregada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctor en Bioquímica / La autofagia es un proceso fisiológico clave para la sobrevida celular durante la privación de nutrientes (estrés nutricional), diferenciación celular y desarrollo. La autofagia se define como un proceso dinámico y programado que procede con el secuestro de proteínas citoplasmáticas y organelos dentro de vacuolas de doble membrana, que se contactan y fusionan con los lisosomas para formar los autolisosomas. Diferentes vías transduccionales regulan la autofagia, siendo la vía de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3-K) una de las más importantes. La PI3-K clase III se requiere en los estadios tempranos de la generación del autofagosoma, mientras que la de clase I tiene un efecto inhibitorio dependiente de la proteína kinasa mTOR. En los últimos años, la autofagia también se ha definido como un proceso de muerte programada. El factor de crecimiento análogo a insulina tipo-1 (IGF-1), tiene diversas acciones sobre el corazón, destacando sus efectos prohipertrófico e inotrópico. Nuestro Laboratorio y otros grupos de investigación han demostrado que IGF-1 protege a los cardiomiocitos de la apoptosis inducida por distintas formas de estrés. Las acciones prohipertróficas y antiapoptóticas del IGF-1 son mediadas por un receptor de membrana que posee actividad tirosina kinasa intrínseca y una red transduccional compleja, integrada por las siguientes vías de señalización: a) PI3-K/PKB/mTOR, b) Raf/MEK/ERK y c) calcio. En la literatura existen evidencias contradictorias respecto a las acciones del IGF-1 sobre la autofagia y sus mecanismos en varios tipos celulares. Dado que prácticamente se desconoce si este factor de crecimiento regula la autofagia cardiaca, en esta tesis se postuló como hipótesis que “IGF-1 inhibe la autofagia cardiaca inducida por estrés nutricional”. Los objetivos específicos propuestos fueron:  Estudiar in vitro si la vía transduccional PKB/mTOR es activada por IGF-1 en cardiomiocitos expuestos a estrés nutricional.  Investigar in vitro el efecto del IGF-1 en el metabolismo y viabilidad del cardiomiocito expuesto a estrés nutricional.  Determinar in vitro si IGF-1 regula negativamente la autofagia inducida por estrés nutricional.  Estudiar in vivo el papel del IGF-1 en la autofagia inducida por estrés nutricional. Los modelos experimentales utilizados fueron cultivos primarios de cardiomiocitos de ratas neonatas expuestos a dos formas de estrés nutricional (privación de suero/glucosa o privación de suero/aminoácidos) y ratones transgénicos LID (“Liver IGF-1 deficiency”) y controles, ayunados por 48 h. Los ratones LID presentan una deficiencia selectiva en el gen de IGF-1 en el hígado que determina niveles plasmáticos de IGF-1 muy bajos en comparación a sus controles. Los resultados mostraron que el estrés nutricional por privación de suero/glucosa estimuló temprana y progresivamente la autofagia en cultivos primarios de cardiomiocitos determinada por el procesamiento de la proteína endógena LC3-I, efecto que no se observó en los cardiomiocitos expuestos al estrés nutricional por privación de suero/aminoácidos. El estrés nutricional por privación de suero/glucosa también incrementó la distribución punteada de LC3-GFP, disminuyó la fluorescencia de LC3-GFP en los cardiomiocitos transducidos con el adenovirus LC3-GFP pero no modificó los niveles de la proteína proautofágica beclin-1. La privación de suero/glucosa produjo una caída significativa en los niveles intracelulares de ATP y un aumento de la muerte celular, la cual que no tuvo las características bioquímicas de apoptosis. Sin embargo, el bloqueo de la inducción de autofagia con el inhibidor selectivo de PI3-K clase III 3-metiladenina incrementó la muerte de los cardiomiocitos expuestos a ambos tipos de estrés nutricional. Los dos tipos de estrés nutricionales disminuyeron tempranamente (1 h) los niveles basales de las formas fosforiladas de las proteínas PKB, p70-S6K y ERK, observándose sólo una recuperación paulatina de la fosforilación de ERK1 en los cardiomiocitos expuestos a privación de suero/glucosa. IGF-1 inhibió la autofagia, la muerte y recuperó los niveles intracelulares de ATP en los cardiomiocitos expuestos a estrés nutricional por privación de suero/glucosa. Este efecto fue selectivo ya que IGF-1 no recuperó los niveles intracelulares de ATP y la viabilidad de los cardiomiocitos privados de suero y aminoácidos. Por otra parte, IGF-1 estimuló las fosforilaciones de la PKB y p70-S6K en cardiomiocitos expuestos a estrés nutricional por privación de suero/glucosa, revelando que la vía transduccional mTOR está activa. Sin embargo, el efecto del IGF-1 sobre p70-S6K no se observó en los cardiomiocitos privados de suero y aminoácidos. En un modelo in vivo de estrés nutricional en el ratón, el ayuno por 48 h indujo autofagia en el corazón, siendo este efecto mayor en los ratones transgénicos LID en comparación a los controles silvestres. Además, estos ratones LID sometidos a estrés nutricional por 48 h presentaron mayor fosforilación de la proteína AMPK en el tejido cardiaco, efecto que podría estar asociado a una mayor inducción de autofagia. Finalmente, los resultados obtenidos con el desarrollo de esta tesis permiten concluir que IGF-1 es un regulador negativo de la autofagia del cardiomiocito inducida por privación de nutrientes / Autophagy is a key physiological process for cell survival during nutrient deprivation, cell differentiation and development. Autophagy is a dynamic and programmed process that involves the engulfment of cytoplasmic proteins and organelles within a double membrane vacuole, which are fused with lysosomes to form the autolysosomes. Autophagy is regulated by different signaling pathways being the most important the PI3-K pathway. PI3-K class III is required in the early steps of autophagosome formation, while PI3-K class I has an mTOR protein kinase-mediated inhibitory effect. In recent years autophagy has also been identified as a type II programmed cell death. Insulin-like growth factor type 1 (IGF-1) has different actions on the heart, being the most important its pro-hypertrophic and positive inotropic effects. Moreover, our laboratory and other research groups have shown that IGF-1 protects cardiac myocytes from apoptosis induced by different cell stresses. Pro-hypertrophic and antiapoptotic IGF-1 actions are mediated by a membrane receptor with intrinsic tyrosine kinase activity and a complex signaling network, integrated by a) PI3-K/PKB/mTOR, b) Raf/MEF/ERK and c) Ca2+. In the literature conflicting evidence exists about the IGF-1 effects on autophagy and the mechanisms involved. Moreover, no information is available whether this growth factor regulates cardiac autophagy. Therefore, this thesis proposed as hypothesis that "IGF-1 inhibits the nutritional stress-induced cardiac autophagy". The specific aims were:  To study in vitro whether PKB/mTOR transductional pathway is activated by IGF-1 in cardiac myocytes exposed to nutritional stress.  To investigate IGF-1 in vitro effects on metabolism and viability in cardiac myocytes exposed to nutritional stress.  To determine in vitro whether IGF-1 negatively regulates nutritional stress-induced autophagy.  To study in vivo the role of IGF-1 on nutritional stress-induced autophagy. The experimental models were primary cultures of neonatal rat cardiac myocytes exposed to two forms of nutritional stresses (serum/glucose or serum/aminoacid deprivation), and transgenic mice LID (Liver IGF-1 Deficiency) on control mice starved for 48 h. The LID mice have a selective liver deficiency in IGF-1 gene that results in a lower IGF-1 plasma level than in control mice. Our results showed that nutritional stress by serum/glucose deprivation stimulated an early and progressive autophagy in primary cultures of neonatal rat cardiac myocytes, as determined by the processing of endogenous protein LC3-I. This effect was not observed in cardiac myocytes exposed to nutritional stress by serum/aminoacid deprivation. Nutritional stress by serum/glucose deprivation increased GFP-LC3 dot pattern and decreased GFP-LC3 fluorescence in cardiac myocytes transduced with an adenovirus overexpressing GFP-LC3, but any change was observed in the levels of the pro-autophagic protein beclin-1. The serum/glucose deprivation induced a significant decrease in intracellular ATP levels and an increase in cell death, which lacks the apoptotic biochemical features. However, inhibition of the induction of autophagy by 3-MA increased cell death in cardiac myocytes exposed to both types of nutritional stresses. Both types of nutritional stresses produced an early decrease (1 h) in phosphorylated forms of PKB, p70-S6K and ERK. Only a gradual recovery of ERK1 phosphorylation in cardiac myocytes exposed to deprivation of serum/glucose was observed. IGF-1 inhibited both autophagy and cell death, and recovered intracellular ATP levels in cardiac myocytes exposed to nutritional stress by serum/glucose deprivation. This effect was selective to this stress because IGF-1 did not recover intracellular ATP levels and viability in serum/aminoacid deprived cardiac myocytes. Moreover, IGF-1 stimulated PKB and p70-S6K phosphorylation in cardiac myocytes exposed to nutritional stress by serum/glucose deprivation, suggesting that mTOR transductional pathway was active. However, IGF-1 effect on p70-S6K was not observed in serum/aminoacid deprived cardiac myocytes. In an in vivo nutritional stress model produced by 48 h fasting, cardiac autophagy was induced. This induction was higher in transgenic LID mice as compared to control mice. In addition, the levels of phosphorylation of AMPK increased in cardiac tissue from 48 h fasted LID mice, effect that could be associated with a larger autophagy induction. Finally, these results allow us to conclude that IGF-1 inhibits nutrient deprivation-induced cardiac autophagy

El objetivo del presente estudio consistió en validar la Escala de Percepción Global de Estrés en una muestra peruana de universitarios de un programa nacional de becas. El proceso de adaptación consideró la doble traducción a partir de la versión original, la comparación lingüística con la adaptación chilena y mexicana, así como la revisión por jueces. Asimismo, se aplicó una prueba piloto. Los participantes fueron 332 becarios universitarios. Los resultados del Análisis Factorial Confirmatorio confirmaron el modelo bifactorial de la EPGE-13. Asimismo, se obtuvieron evidencias de validez divergente y convergente utilizando el SPANAS. La confiabilidad estimada de los puntajes generados por el instrumento fueron α=.79 para el factor de eustrés y α= .77 para el factor de distrés. Los resultados demográficos indicaron mayor presencia de estrés percibido en mujeres que en hombres. No se observaron diferencias entre el estrés y el lugar de procedencia. / The present study aims to validate the Global Perceived Stress Scale on a Peruvian college students sample, involving young scholars of a state-funded program. The adaptation process involved a double translation from the original version, a linguistic comparison using the scales adapted in Chile and Mexico, and judgement criteria, as well as a pilot test. Participants were 332 college scholarship students. Results with the Confirmed Factorial Analysis confirmed the bifactorial model of the EPGE-13. Moreover, convergent and divergent validity was done with the SPANAS test. Likewise, the scale demonstrate adequate reliability (internal consistency, α = .79 for the factor of eustress and α = .77 for the factor of distress). Demographic results indicated that there was more perceived stress in women than in men. There were no significant differences in stress according to birthplace.

Grado de magíster en fisiopatología / Las enfermedades cardiovasculares corresponden a una de las mayores causas de muerte en el mundo, donde el infarto agudo del miocardio es responsable de la mayoría de ellas. Diferentes vías confluyen en el daño y muerte del tejido cardiaco durante el infarto. Sin embargo las principales corresponden al aumento descontrolado tanto de especies reactivas de oxígeno (EROS), como de iones calcio (Ca2+) citoplasmáticos. A pesar de esto se desconoce la totalidad de mecanismos implicados durante este tipo de patología. La policistina-1 (PC1) es una proteína transmembrana, producto del gen PKD1, clave en la función cardiaca en condiciones fisiológicas, lo cual podría estar relacionado al hecho de que regula los niveles proteicos de los canales de Ca2+ sensibles a voltaje tipo-L en la membrana de los cardiomiocitos. Además, se ha reportado que la PC1 regula las concentraciones de Ca2+ y de ROS citoplasmáticos y que su ausencia aumenta el daño posterior a la isquemia reperfusión renal. A pesar de lo anterior, se desconoce el papel de la PC1 en condiciones de isquemia-reperfusión (IR) cardiaca. En esta tesis se evaluó la hipótesis que la ausencia de la PC1 en los cardiomiocitos aumenta el estrés oxidativo y el daño producido por la IR cardiaca. Utilizamos un modelo ex vivo de IR en corazones de ratones controles (PC1F/F) y knockout para la PC1 en los cardiomiocitos (PC1 KO). Los resultados indican que los corazones de los ratones PC1 KO sometidos a IR, en comparación a los PC1F/F, presentan un mayor tamaño de infarto y cantidad de LDH, dando cuenta de una mayor muerte del miocardio posterior a una IR. Sin embargo, al comparar los parámetros hemodinámicos, no existieron diferencias entre ambos grupos. En cuanto a los EROS, los corazones PC1 KO sometidos a IR, presentaron niveles mayores de proteínas carboniladas y nitradas que los ratones PC1F/F. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que la PC1 es una proteína que evita un mayor daño durante la IR cardiaca, lo cual podría estar asociado con su capacidad para evitar un aumento del estrés oxidativo durante la IR. / Cardiovascular diseases are one of the most important causes of death world wide, and acute myocardial infarction is responsible for the most of them. Different mechanisms are involved in the injury and death of the myocardium during an infarct. However, the main mechanisms are the uncontrolled increase of reactive oxygen species (ROS) and citoplasmatic calcium (Ca2+). Nevertheless, many of the mechanisms implicated in this pathology are still unknown. Polycistin-1 (PC1) is a transmembrane protein product of the translation of PKD1 gene, which plays a key role in the cardiac function in physiological conditions; this could be related to the fact that PC1 regulates the voltage-dependent Ca2+ channels in the membrane of the cardiomyocites. It has been reported that PC1 regulates the concentrations of Ca2+ and ROS in the cytoplasm, and that the absence of PC1 increases the damage after renal ischemia-reperfusion. In spite of this, the role of PC1 under myocardial ischemia reperfusion (IR) is uncleared. The hypothesis that the absence of PC1 in the cardiomyocites increases the oxidative stress and the damage produced by myocardial IR was evaluated in this thesis. An ex vivo model of myocardial IR, in control mouse hearts (PC1F/F) and knockout for PC1 mouse hearts (PC1 KO) was used for this purpose. The results show that the PC1 KO hearts submitted to IR presented bigger infarct size and higher amount of LDH in comparison with PC1F/F, indicating more death of the myocardium after IR, although they did not show differences in hemodynamic parameters. In relation to the levels of ROS after IR, PC1 KO hearts showed higher levels of protein carbonilation and nitrotyrosination in comparison with PCF/F. The results of this investigation suggest that PC1 is a protein that prevents the damage during myocardial IR, and this could be associated to its role in preventing the increase of ROS during IR.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Identifica la presencia de acontecimientos vitales estresantes (AVE) en pacientes con enfermedades autoinmunes reumáticas sistémicas de reciente inicio diagnosticados en el Hospital nacional Dos de Mayo (HNDM) en el periodo enero 2017- 2018. Desarrolla un estudio cuantitativo, descriptivo, observacional, transversal. En la población estudio se incluyeron a pacientes con el diagnóstico de enfermedades autoinmunes reumáticas sistémicas de inicio reciente (menor a 1 año) atendidos en el Servicio de Reumatología del Hospital Nacional Dos de Mayo durante el periodo enero 2017- 2018. Utiliza una ficha de datos personales y el cuestionario de acontecimientos vitales estresantes de Holmes y Rahe. Se evaluó 23 pacientes, edad promedio 41± 16,9 años, 87% fueron mujeres. Todos los pacientes presentaron al menos un AVE, el 60% presento puntuaciones intermedia-alta de unidades de cambios vitales. Concluye que todos los pacientes con enfermedades autoinmunes reumáticas sistémicas presentaron algún AVE antes del inicio de su enfermedad. / Tesis

This is an ex post facto study with a retrospective and cross sectional design, consisting of a random sample of 1,143 participants (538 men and 605 women), age range 17-56 or more. The measures used involved the Escala de estrés y ansiedad delincuencial, and the Cuestionario de salud general. Results revealed that approximately three fourths of the simple considered that the criminal violence context affected their mental health. Differences between men and women were established. Women and urban residents exhibited a greater number of stress symptoms and criminal anxiety. Recommendations for future studies are suggested. / El presente es un estudio expos facto con un diseño retrospectivo y transeccional, que consideró una muestra probabilística de 1,143 personas (538 hombres y 605 mujeres) con un rango de edad entre 17 y 56 años o más. Los instrumentos de medida fueron la Escala de estrés y ansiedad delincuencial, y el Cuestionario de salud general. Los resultados revelaron que aproximadamente las tres cuartas partes de la muestra consideró que el contexto de violencia delincuencial afectó su salud mental. Existen diferencias entre hombres y mujeres. Las mujeres y los residentes urbanos presentaron mayor número de síntomas de estrés y ansiedad delincuencial. Se sugieren recomendaciones para estudios futuros.

In the present we expose the results of the study about burnout syndrome incidence in a sample of 233 educators (127 male and 106 female) with an age range among 20 and 65 years old, who work in public and private schools in Arequipa City. The Maslach Burnout Inventory for Educators was applied and the results show that 93,7% of male educators has a moderate level of burnout and 6,3% has a severe level, meantime 91,5% of female teachers has a moderate level and 7,5% has a severe level of burnout. Major percentage of male teachers has higher punctuations in exhaustion, cynicism and inefficacy; than female educators. Moreover, we found significant relations (p<,000) among type of educative administration and cynicism and inefficacy. As conclusion, male teachers are more severe affected by burnout syndrome than female teachers, who dedicate to teach students in basic education level / En la presente comunicación se exponen los resultados del estudio de la incidencia del síndrome de burnout en una muestra de 233 profesores (127 varones y 106 mujeres) con un rango de edad de 20 a 65 años que laboran en instituciones educativas públicas y privadas de la ciudad de Arequipa. Se aplicó el Inventario de Burnout de Maslach para profesores y se encontró que el 93,7% de los profesores tiene un nivel moderado de burnout y el 6,3% tienen un nivel severo, mientras que el 91,5% de las docentes tiene un nivel moderado y el 7,5% tiene un nivel severo de síndrome de burnout. Un mayor porcentaje de varones que de mujeres obtiene puntuaciones más elevadas en agotamiento emocional, despersonalización y baja realización personal. Además, se hallaron relaciones significativas (p<,000) entre el tipo de gestión educativa y la despersonalización y la baja realización personal. Se concluye que los varones se ven ligeramente más afectados por el síndrome de burnout en un nivel moderado, aunque estas diferencias no son significativas, y que las mujeres tienen un grado de estrés más severo.